Koffein

Koffein
Generel
Systematisk navn	1,3,7-trimethyl-1H-purin-2,6(3H,7H)-dion
Traditionelle navne	1,3,7-trimethylxanthin , guaranin , koffein, matein, methyltheobromin, thein
Chem. formel	C8H10N4O2 _ _ _ _ _ _ _
Rotte. formel	C8H10N4O2 _ _ _ _ _ _ _
Fysiske egenskaber
Stat	farveløst eller hvidt krystallinsk fast stof, lugtfri
Molar masse	194,19 g/ mol
Massefylde	1,23 g/cm³
Termiske egenskaber
Temperatur
•  smeltning	234°C
• sublimering	180°C
Kemiske egenskaber
Syredissociationskonstant	fjorten
Struktur
Dipol moment	3,64  D
Klassifikation
Reg. CAS nummer	58-08-2
PubChem	2519
Reg. EINECS nummer	200-362-1
SMIL	C[n]1cnc2N(C)C(=O)N(C)C(=O)c12
InChI	InChI=1S/C8H10N4O2/c1-10-4-9-6-5(10)7(13)12(3)8(14)11(6)2/h4H,1-3H3RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N
RTECS	EV6475000
CHEBI	27732
ChemSpider	2424
Sikkerhed
Begræns koncentrationen	0,5 mg/m³ (ifølge GOST 12.1.005-76)
LD 50	120-149,442 mg/kg (mus, oral)
Toksicitet	høj
ECB ikoner
Data er baseret på standardbetingelser (25 °C, 100 kPa), medmindre andet er angivet.
Mediefiler på Wikimedia Commons

Koffein (også matein [1] , thein [1] , guaranin [1] [2] ) er en purin alkaloid , farveløse eller hvide bitre krystaller. Det er et psykoaktivt stof , der findes i kaffe , te , mate , energidrikke og mange læskedrikke . Det er også inkluderet i farmaceutiske præparater [3] .

Koffein findes i planter: kaffe [4] [5] , teblade [3] [5] , kakaobønner [3] , paraguayanske kristtornblade ( mate ) [ 3] [6] , guarana [7] [8][ afklar ] , cola [9] og nogle andre. Det syntetiseres af planter for at beskytte mod insekter, der spiser blade, stængler og korn, samt for at opmuntre bestøvere [3] .

Hos dyr og mennesker stimulerer koffein centralnervesystemet , øger hjerteaktiviteten, accelererer pulsen , forårsager udvidelse af blodkar (hovedsageligt kar af skeletmuskler, hjerne (indsnævrer lumen i hjernearterierne), hjerte, nyrer), øger vandladning , reducerer blodpladeaggregation (i nogle tilfælde bemærkes dog de modsatte virkninger). Dette skyldes, at koffein blokerer enzymet phosphodiesterase , som nedbryder cAMP , hvilket får det til at akkumulere i celler. cAMP er en sekundær mediator , hvorigennem virkningerne af forskellige fysiologisk aktive stoffer, primært adrenalin , udføres . Således fører ophobningen af ​​cAMP til adrenalinlignende effekter.

I medicin bruges koffein som en del af et middel mod hovedpine , migræne , som stimulerende for åndedræt og hjerteaktivitet ved forkølelse , for at øge mental og fysisk ydeevne, for at eliminere døsighed [10] .

Opdagelseshistorie

Koffein blev opdaget i 1819 og navngivet af den tyske kemiker Ferdinand Runge [11] .

Koffein blev først isoleret i sin rene form af Pierre Pelletier og Joseph Cavantoux i 1828. I 1832 blev dens sammensætning etableret af F. Wehler og H. G. Pfaff med J. Liebig .

I 1827 isolerede M. Oudry et  nyt alkaloid fra teblade og kaldte det theine. I 1838 beviste Jobst og G. J. Mulder identiteten af ​​thein og koffein.

Den kemiske struktur af koffeinmolekylet blev belyst mod slutningen af ​​det 19. århundrede af G. E. Fisher , som også var den første til kunstigt at syntetisere koffein. I 1902 modtog han blandt andet Nobelprisen i kemi for dette arbejde [12] .

Kemisk struktur og egenskaber

Det kemiske navn for koffein er 1,3,7- trimethylxanthin . I et alkalisk miljø (ved pH > 9) bliver det til caffeidin C 7 H 12 N 4 O. I struktur og farmakologiske egenskaber er koffein tæt på theobromin og theophyllin ; alle tre alkaloider tilhører gruppen methylxanthiner . Koffein har en bedre effekt på centralnervesystemet , og theophyllin og theobromin  - som hjertestimulerende midler og milde diuretika .

Koffein giver ligesom andre purinalkaloider en positiv murexid- reaktion; når den opvarmes med Nesslers reagens , danner koffein et rødbrunt bundfald i modsætning til theobromin , som giver en lysebrun farve under sådanne forhold.

Fysiske egenskaber

Hvide nåleformede krystaller af bitter smag , lugtfri . Lad os godt opløse i chloroform , vi vil dårligt opløses i koldt vand (1:60), det er nemt - i varmt (1:2), vil vi næppe opløses i ethanol (1:50). Løsninger er neutrale; steriliseret ved +100 °C i 30 min. T pl. 234°C.

Farmakologi

I mikrodoser har koffein en stimulerende effekt på nervesystemet . Ved længere tids brug kan det forårsage en svag afhængighed  - teisme . I store doser forårsager det udmattelse, og i doser på 150-200 mg pr. kg kropsvægt (80-100 kopper kaffe i en begrænset periode, afhængig af kroppens individuelle, fysiologiske egenskaber, 1-2 timer) ) - død [13][ angiv ] . Under påvirkning af koffein accelererer hjerteaktiviteten, blodtrykket stiger, humøret forbedres i omkring 40 minutter på grund af frigivelsen af ​​dopamin , men efter 3-6 timer forsvinder effekten af ​​koffein: træthed, sløvhed og nedsat arbejdsevne.

De fysiologiske træk ved koffeins virkning på centralnervesystemet blev undersøgt af I. P. Pavlov og hans kolleger, som viste, at koffein forstærker og regulerer excitationsprocesser i hjernebarken ; i passende doser forstærker det positive konditionerede reflekser såsom: hukommelse, koncentration, reaktionshastighed og øger motorisk aktivitet. Den stimulerende effekt fører til en stigning i mental og fysisk præstation, et fald i træthed og døsighed. Store doser kan dog føre til udtømning af nerveceller. Effekten af ​​koffein (såvel som andre psykostimulerende midler) på højere nerveaktivitet afhænger i høj grad af typen af ​​nervesystem. Derfor bør doseringen af ​​koffein foretages under hensyntagen til de individuelle karakteristika ved nervøs aktivitet. Koffein svækker virkningen af ​​sovepiller og opiater og øger effekten af ​​psykostimulerende midler, øger rygmarvens refleksexcitabilitet , exciterer åndedræts- og vasomotoriske centre. Hjerteaktivitet under påvirkning af koffein stiger, myokardiesammentrækninger bliver mere intense og bliver hyppigere. I kollaptoid- og choktilstande stiger arterielt tryk under påvirkning af koffein, med normalt arterielt tryk observeres ingen signifikante ændringer, da blodkarrene i skelettet samtidig med excitationen af ​​det vasomotoriske center og hjertet under påvirkning af koffein muskler og andre områder af kroppen udvider sig (kar i hjernen, hjertet, nyrerne ), men karrene i maveorganerne (undtagen nyrerne) indsnævres. Diurese under påvirkning af koffein stiger noget, hovedsageligt på grund af et fald i reabsorptionen af ​​elektrolytter i nyretubuli.

Koffein sænker blodpladeaggregation .

Under påvirkning af koffein stimuleres mavens sekretoriske aktivitet .

Ifølge moderne data, i koffeins virkningsmekanisme, spiller dets hæmmende virkning på enzymet phosphodiesterase en væsentlig rolle , hvilket fører til intracellulær akkumulering af cyklisk adenosinmonofosfat (cAMP). Cyklisk AMP betragtes som et mediatorstof (sekundær mediator), ved hjælp af hvilket de fysiologiske virkninger af forskellige biogene medicinske stoffer udføres. Under påvirkning af cyklisk AMP forbedres processerne af glycogenolyse , lipolyse , metaboliske processer stimuleres i forskellige organer og væv, herunder muskelvæv og centralnervesystemet. Det menes, at stimulering af mavesekretion med koffein også er forbundet med en stigning i indholdet af cyklisk AMP i maveslimhinden (se også Theophyllin , Cimetidin ).

I den neurokemiske mekanisme for den stimulerende virkning af koffein spilles en vigtig rolle af dets evne til at binde sig til specifikke " purin " eller adenosinreceptorer i hjernen, for hvilken den endogene agonist er purinnukleosid - adenosin  . Den strukturelle lighed mellem koffein- og adenosinmolekylet bidrager til dette. Da adenosin betragtes som en faktor, der reducerer excitationsprocesserne i hjernen, fører det til en stimulerende effekt at erstatte det med koffein. Ved længere tids brug af koffein er dannelsen af ​​nye adenosinreceptorer i hjerneceller mulig, og koffeins virkning aftager gradvist. Men med et pludseligt ophør med koffeinbrug optager adenosin alle tilgængelige receptorer, hvilket kan føre til øget hæmning med symptomer på træthed, døsighed , depression osv.

Ansøgning

På grund af koffeins stimulerende egenskaber og den fysiske afhængighed af det, indtager mange mennesker koffeinholdige fødevarer (drikke) for at puste nyt liv i dem. Kaffe drikkes oftest om morgenen for hurtigt at genoprette kraften efter søvn. Te (sort, grøn) drikkes på ethvert tidspunkt af dagen, normalt efter måltider. Fordi te ofte drikkes for smagens skyld eller for at slukke tørsten, produceres der koffeinfri te, som ikke har de (til tider uønskede) egenskaber til at stimulere centralnervesystemet og øge blodtrykket. Der produceres også koffeinfri kaffe .

I medicin bruges koffein (og koffein-natriumbenzoat) til infektionssygdomme og andre sygdomme ledsaget af depression af centralnervesystemets og det kardiovaskulære systems funktioner, i tilfælde af forgiftning med lægemidler og andre giftstoffer, der deprimerer centralnervesystemet, med spasmer af cerebrale kar (med migræne osv.), For at forbedre mental og fysisk ydeevne, for at eliminere døsighed. Koffein bruges også til enuresis hos børn.

Koffein bruges også som vanddrivende middel .

Koffein er den aktive ingrediens i de fleste "energidrikke" (de fleste af disse drikke indeholder 250-350 mg/l, men nogle energidrikke, især dem, der er lavet til atleter, kan indeholde ti gange mere koffein) [14] .

Koffein er en komponent i "energityggegummi" (de fleste af dem indeholder 50-75 mg, men nogle STAY ALERT® energityggegummier, især dem, der er fremstillet til den amerikanske hær [15] , indeholder op til 100 mg koffein).

Koffeinindholdet i kaffe  er 380-650 mg/l, i instant kaffe  - 310-480 mg/l, i espressokaffe - 1700-2250 mg/l. Drikken "Cola" indeholder omkring 150 mg/l koffein [16] [17] . Indholdet af koffein i te varierer i et ret bredt område - op til 5-6 gange i et tørt blad - afhængig af tebuskens sort og alder, opsamlingstid, gæringsvarighed og andre faktorer [18] . I brygget te afhænger koffeinindholdet i høj grad af brygningsmetoden (varighed, vandtemperatur) og kan også variere flere gange [18] [19] . I de fleste tilfælde er koffeinindholdet i brygget te i området 180-420 mg/l [20] [21] . Koffeinfri produkter indeholder stadig koffein, men i en reduceret mængde. Så for eksempel indeholder sort koffeinfri te normalt fra 8 til 42 mg koffein pr. 1 liter drikkevare [20] . Koffeinfri proces fjerner typisk 94% til 98% af koffeinen fra kaffe [22] .

Farmakoterapeutiske egenskaber

Den psykostimulerende virkning af koffein er baseret på dets evne til at undertrykke aktiviteten af ​​centrale adenosinreceptorer (A1 og A2) i hjernebarken og subkortikale formationer af centralnervesystemet. Det er nu blevet vist, at adenosin (et mellemprodukt af ATP-metabolisme) spiller rollen som en neurotransmitter i CNS, som agonistisk påvirker adenosinreceptorer placeret på neuronernes cytoplasmatiske membraner. Excitation af type I adenosinreceptorer (A1) med adenosin forårsager et fald i dannelsen af ​​cAMP i hjerneceller, hvilket i sidste ende fører til hæmning af deres funktionelle aktivitet.

Blokering af A1-adenosin-receptorer bidrager til ophør af den hæmmende virkning af adenosin, som er klinisk manifesteret ved en stigning i mental og fysisk ydeevne.

Koffein blokerer dog ikke selektivt kun A1-adenosin-receptorer i hjernen, og blokerer også A2-adenosin-receptorer. Det er blevet bevist, at aktivering af A2-adenosinreceptorer (mest sandsynligt, præsynaptiske heteroreceptorer) i CNS er ledsaget af undertrykkelse af den funktionelle aktivitet af D2-dopaminreceptorer . Blokering af A2-adenosin-receptorer af koffein hjælper med at genoprette den funktionelle aktivitet af D2-dopaminreceptorer , hvilket også bidrager til lægemidlets psykostimulerende virkning.

Indikationer

• fald i mental og fysisk ydeevne;
• døsighed ;
• depression af centralnervesystemet , vaskulære og respiratoriske systemer (mild forgiftning med opioidanalgetika og hypnotika );
• enuresis hos børn;
• hovedpine af vaskulær oprindelse.

Bivirkninger

Fra siden af ​​centralnervesystemet: agitation, angst, tremor (skælven med fingre og tæer), angst, hovedpine , svimmelhed , kramper , øgede reflekser , øget muskeltonus , takypnø , søvnløshed ; med pludselig aflysning - øgede processer af hæmning af centralnervesystemet (træthed og døsighed).

Fra mave-tarmkanalen : kvalme, opkastning, forværring af mavesår .

Fra siden af ​​det kardiovaskulære system: øget hjertefrekvens, takykardi , arytmi , forhøjet blodtryk .

Overdosis

Symptomer - mavesmerter , agitation , angst, mental og motorisk agitation, forvirring, delirium (dissociativ), dehydrering, takykardi, arytmi, hypertermi, hyppig vandladning, hovedpine, øget taktil eller smertefølsomhed, tremor eller muskeltrækninger; kvalme og opkastning, nogle gange med blod; ringen for ørerne, epileptiske anfald (med akut overdosis - tonisk-kloniske kramper ).

Koffein i doser på mere end 300 mg om dagen (inklusive på baggrund af kaffemisbrug - mere end 4 kopper naturlig kaffe 150 ml hver) kan forårsage angst, hovedpine, tremor, forvirring, ekstrasystoli .

Kontraindikationer

Koffein er, ligesom andre CNS-stimulerende midler, kontraindiceret ved hyperexcitabilitet, søvnløshed , svær hypertension og åreforkalkning , ved organiske sygdomme i det kardiovaskulære system , i høj alder og ved glaukom . Koffeinindtag accelererer væksten af ​​cyster hos patienter med polycystisk sygdom .

Psykiske lidelser forårsaget af koffeinbrug

Det er blevet foreslået, at koffein i høje doser eller kronisk misbrug kan inducere psykose hos raske individer eller forværre allerede eksisterende psykose hos skizofrene patienter [23] [24] [25] .

Koffein, theobromin , theophyllin i høje doser ved kronisk brug kan føre til udtømning af nervesystemet , hvilket kan blive grundlaget for efterfølgende psykose [26] .

Den mest almindeligt beskrevne forekomst af delirium ved overdosis af koffein [27] . Der er en tilstrømning af levende visuelle hallucinationer, nogle gange auditive, en person mister orienteringen i verden omkring ham. Efter at have fjernet koffein fra kroppen, er hukommelsen om fortiden normalt delvist eller fuldstændig bevaret. Nogle patienter mister evnen til at bedømme afstande korrekt, og genstande ser ud til at være tættere på, end de i virkeligheden er [28] . Somatiske lidelser forbundet med delirium: mydriasis, hyperæmi , ataksi , takykardi, svær tørst, tør hud og slimhinder, cyanose i huden, nogle gange forhøjet blodtryk og feber [29] . Neurologiske og somatiske symptomer i dette tilfælde ligner dem ved atropinforgiftning [ 27] .

I mere alvorlige tilfælde kan der være en dybere forvirring af bevidstheden, ledsaget af meningsløs motorisk ophidselse [28] . I disse tilfælde er efterfølgende fuldstændig amnesi hyppig [28] , og det kliniske billede er tættere på skumring af bevidsthed [30] .

Der er et tilfælde, hvor en ældre kvinde, som brugte 300 gram kaffe dagligt (ca. 30 g ren koffein) i to år , oplevede psykose med desorientering i det omgivende rum, episodiske visuelle hallucinationer, eufori, agitation, som endte med døden [ 31] [32] .

Der er også tilfælde af udvikling af hallucinose [33] . Langvarige psykoser med visuelle og auditive hallucinationer med langvarigt misbrug af te er beskrevet af V. P. Polyakov og Wark [33] [34] .

Affektiv psykose hos langvarige koffeinmisbrugere er ret sjælden, men et tilfælde af en tilstand, der ligner hypomani , er blevet beskrevet [33] .

Psykose med nedsat bevidsthed ved koffeinforgiftning varer normalt ikke mere end et par dage [32] .

Psykiske og adfærdsmæssige forstyrrelser forårsaget af koffeinbrug er kodet i International Classification of Diseases 10th revision (ICD-10) kode F 15 . Ved langvarig misbrug eller overdosis kan koffein forårsage psykose , svækkede bevidsthedssyndromer og deliriske tilstande [27] .

Henter

Tidligere blev koffein udvundet af affaldsprodukterne fra te- og kaffebønner. I øjeblikket syntetiseres det syntetisk [5] . I industrien syntetiseres koffein fra urinsyre og xanthin .

Den traditionelle syntese fra urinsyre består af 2 trin:

1. Virkningen af ​​formamid på urinsyre, hvilket resulterer i dannelsen af ​​xanthin.
2. På 2. trin gennemgår xanthin methylering med dimethylsulfat , afhængigt af forholdene er det muligt at opnå koffein og theobromin .

Koffein produceres i et let alkalisk medium ved pH 8,0-9,0. Hvis methylering forekommer i nærvær af KOH og methanol ved 60-70 ° C, dannes theobromin .

Produktionen af ​​koffein når et gennemsnit på 65-70 % [11] .

Den mest udbredte af de semisyntetiske metoder var metoden udviklet af O. Yu. Magidson og E. S. Golovchinskaya [35] , hvor urinsyre tjener som udgangsprodukt . Metoden reduceres til opvarmning af urinsyre med eddikesyreanhydrid i nærværelse af en katalysator (dimethylanilin, pyridin ) for at danne 8-methylxanthin. Reaktionen fortsætter gennem den mellemliggende åbning af imidazolringen i purinsystemet, decarboxylering og eliminering af eddikesyre i henhold til skemaet:

Det resulterende 8-methylxanthin methyleres, og afhængigt af reaktionsbetingelserne kan 1,3,7,8-tetramethylxanthin eller 3,7,8-trimethylxanthin opnås.

Når 8-methylxanthin methyleres med et overskud af dimethylsulfat i et svagt alkalisk medium, opnås 1,3,7,8-tetramethylxanthin, og ved methylering med benzen (toluen) sulfonsyre methylester (220-230 ° C i tilstedeværelse af CaO), 3,7,8-trimethylxanthin (8-methyltheobromin) [35] :

Substitutionsrækkefølgen i purinkernen afhænger af "surheden" af de tilsvarende hydrogenatomer. Hydrogenatomerne i position 3,7 har lignende surhedsgrad, mens hydrogenatomet i position 1 har en lavere surhedsgrad. I overensstemmelse hermed er substitutionsrækkefølgen ved methyleringen af ​​xanthin 3,7 og 1. For at opnå koffein og theobromin fra henholdsvis 8-methylkoffein og 8-methyltheobromin er det nødvendigt at fjerne methylgruppen fra position 8. Til dette formål , udsættes de resulterende tre- og -tetramethylderivater af xanthin for chlorering .

Retningen af ​​chloreringsprocessen afhænger hovedsageligt af reaktionens temperaturregime. Ved temperaturer under 8-10 °C erstatter chlor hydrogen med en methylgruppe ved C 8 , og ved en temperatur på ~80 ° C er ikke kun CH 3 -gruppen i position 8 chloreret, men et hydrogenatom i methylgruppen ved C 7 erstattes samtidigt med klor . Ved efterfølgende hydrolyse af de tilsvarende chlorderivater opnås koffein og theobromin. Skematisk kan alle disse processer repræsenteres som følger [35] :

Der er også en syntese fra cyanoeddikesyre og dialkylurinstof udviklet af Moritz Traube . Denne metode er den mest økonomiske [11] .

Se også

• koffetamin
• stofmisbrug

Noter

1. ↑ 1 2 3 Bennett Alan Weinberg, Bonnie K. Bealer. Koffeinens verden : Videnskaben og kulturen for verdens mest populære stof  . - Routledge , 2004. - S. 235. - ISBN 978-1-135-95817-6 .
2. ↑ Koffein . PubChem offentlig kemisk database. Hentet 26. juli 2011. Arkiveret fra originalen 23. august 2011. (ubestemt)
3. ↑ 1 2 3 4 5 Davydov, 2021 .
4. ↑ Goncharova T. A. Arabisk kaffe // Encyclopedia of medicinske planter: (urtebehandling): I 2 bind - M . : Ed. House of SMVs, 1997. - T. 1. A-R. — ISBN 5757801123 .
5. ↑ 1 2 3 Blinova, K. F. Botanisk og farmakognostisk ordbog  : [ arch. 20. april 2014 ] : ref. godtgørelse / K. F. Blinova, N. A. Borisova, G. B. Gortinsky ... [ etc. ] . - M .  : Højere. skole, 1990. - S. 199, 255. - 272 s. : syg. - 165.000 eksemplarer.  - LBC  28,5 . - ISBN 5-06-000085-0 .
6. ↑ Yerba mate  // Tropisk plantedatabase: [ eng. ] .
7. ↑ Guarana (downlink) . Dr. Dukes fytokemiske og etnobotaniske databaser (18. september 2007). Dato for adgang: 18. september 2007. Arkiveret fra originalen 19. november 2004. (ubestemt) 
8. ↑ Duke, JA Håndbog om fytokemiske bestanddele af GRAS-urter og andre økonomiske planter: [ eng. ] . — Boca Raton, FL. : CRC Press, 1992.
9. ↑ Stewart Robert Hinsley: Eintrag bei der Malvaceae-Website, 2010.
10. ↑ Mashkovsky M.D. Medicines. - 15. udg. - M . : New Wave, 2005. - S. 121. - 1200 s. — ISBN 5-7864-0203-7 .
11. ↑ 1 2 3 Belikov, 2007 .
12. ↑ Theel, Hj. Nobelprisen i kemi 1902: [ eng. ] . - Nobelstiftelsen, 1902.
13. ↑ Peters, Josef M. Faktorer, der påvirker koffeintoksicitet: En gennemgang af litteraturen  //  Journal of Clinical Pharmacology og Journal of New Drugs: tidsskrift. - 1967. - Nej. 7 . - S. 131-141 . Arkiveret fra originalen den 12. januar 2012. Arkiveret kopi (ikke tilgængeligt link) . Hentet 2. december 2011. Arkiveret fra originalen 12. januar 2012. (ubestemt) 
14. ↑ [1] , http://www.caffeineinformer.com
15. ↑ Gary H. Kamimori & *. Absorptionshastigheden og den relative biotilgængelighed af koffein administreret i tyggegummi versus kapsler til normale raske frivillige // International Journal of Pharmaceutics. - 2002. - S. 159-167 . — ISSN 03785173 .
16. ↑ Sodavand Coca-Cola . The Coca-Cola Company. Hentet: 21. september 2019. (Russisk)
17. ↑ Koffeinindhold i drikkevarer, fødevarer og medicin  . www.erowid.org. Hentet: 8. januar 2012.
18. ↑ 12 Melican , Nigel. KAFFEIN OG TE: Myte og virkelighed  (engelsk) . CHA DAO, et tidsskrift for te og tekultur. Dato for adgang: 8. januar 2012. Arkiveret fra originalen 3. februar 2012.
19. ↑ Goodwin, Lindsey. Faktorer, der påvirker koffeinniveauer i  te . about.com . Dato for adgang: 8. januar 2012. Arkiveret fra originalen 3. februar 2012.
20. ↑ 1 2 Goodwin, Lindsey. Hvor meget koffein er der i kaffe, te, cola og andre drikkevarer?  (engelsk) . about.com . Dato for adgang: 8. januar 2012. Arkiveret fra originalen 3. februar 2012.
21. ↑ Offentlig organisation "EKSPERT". Tekoffein: misforståelser og virkelighed . tea4you.com. Hentet: 8. januar 2012. (Russisk)
22. ↑ Hvordan fjernes koffein for at fremstille koffeinfri kaffe?  (engelsk) . Scientific American (21. oktober 1999). Dato for adgang: 19. september 2017.
23. ↑ Hedges DW, Woon FL, Hoopes SP Koffein-induceret psykose. (engelsk)  // CNS Spectrums: journal. - 2009. - Bd. 14 , nr. 3 . - S. 127-129 . — PMID 19407709 .
24. ↑ Joseph M. Cerimele, Adam P. Stern, Didier Jutras-Aswad. Psykose efter overdreven indtagelse af energidrikke hos en patient med skizofreni.  (engelsk)  // The American Journal of Psychiatry  : tidsskrift. - 2010. - Bd. 167 , nr. 3 . — S. 353 . - doi : 10.1176/appi.ajp.2009.09101456 . — PMID 20194494 .
25. ↑ Broderick P. , Benjamin AB Koffein og psykiatriske symptomer: en gennemgang.  (engelsk)  // Journal of Oklahoma State Medical Association. - 2004. - Bd. 97, nr. 12 . - S. 538-542. — PMID 15732884 .
26. ↑ M. Solinas, S. Ferré, Z. You, M. Karcz-Kubicha, P. Popoli, S. Goldberg. Koffein inducerer frigivelse af dopamin og glutamat i Shell of the Nucleus Accumbens  //  Journal of Neuroscience : journal. - 2002. - Bd. 14 , nr. 3 . - S. 127-129 . Arkiveret fra originalen den 12. maj 2013.
27. ↑ 1 2 3 Stolyarov, 1964 , s. 140.
28. ↑ 1 2 3 Stolyarov, 1964 , s. 141.
29. ↑ Stolyarov, 1964 , s. 140-141.
30. ↑ Stolyarov, 1964 , s. 142.
31. ↑ Wagner W. - Der Nervenarzt, 1939, Bd, 12, S. 296
32. ↑ 1 2 Stolyarov, 1964 , s. 143.
33. ↑ 1 2 3 Stolyarov, 1964 , s. 144.
34. ↑ Polyakov V.P. - Neuropat. i psykiater., 1951, v. 20, s. 77.
35. ↑ 1 2 3 Melentyeva, 1976 .

Litteratur

• Melentieva, G. A. Farmaceutisk kemi. - 2. udg., revideret. og yderligere . - M .  : Medicin, 1976. - T. 2.
• Belikov, V. G. Farmaceutisk kemi: på 2 timer: lærebog. godtgørelse. - 4. udg., revideret. og yderligere . - M.  : MEDpress-inform, 2007. - 624 s. - ISBN 5-98322-206-6 .
• Kharkevich, D. A. Farmakologi  : lærebog .. - 9. udgave, revideret, rettet. og yderligere - M.  : GEOTAR-Medicine, 2006. - S.  256 . — 736 s. — ISBN 5-9704-0264-8 .
• Stolyarov, GV Medicinske psykoser og psykotomimetiske midler / Ed. V. M. Banshchikov. — M  .: Medicin , 1964.
• Davydov, D. Er det rigtigt, at koffein er godt for helbredet?  : [ bue. 8. december 2021 ] // Tinkoff magazine. - 2021. - 3. december.

Links

• Brecher, E. P. II. Koffein  : [ arch. 25. juli 1997 ] // The Consumers Union Report on lovlige og ulovlige stoffer: [ eng. ]  / Editors of Consumer Reports Magazine. - 1972.

Ordbøger og encyklopædier	Flot dansk Fantastisk norsk Stor russer Brockhaus og Efron jorden rundt Lille Brockhaus og Efron kroatisk Britannica (online) Treccani
I bibliografiske kataloger BNF : 12080052b GND : 4010359-6 J9U : 987007293675905171 LCCN : sh85018686 NDL : 00564463 NKC : ph318951