Fascaplysin

Fascaplysin ( fascaplysinchlorid ) er en naturlig organisk forbindelse , bisindolalkaloid , forfaderen til fascaplysinalkaloider , først isoleret i 1988 fra en svamp af slægten Fascaplysinopsis i John Clardys laboratorium . Fascaplysin blev oprindeligt kaldt chloridanionsaltet, men navnet bruges nu til at henvise til både kationen og saltet. Fascaplysinchlorid danner røde krystaller, der nedbrydes ved temperaturer over 232 °C [1] .

Det har en bred biologisk aktivitet, herunder anti - angiogenese , antitumor og antimikrobiel aktivitet, er en specifik hæmmer af cyclin-afhængig kinase CDK-4 og en DNA - interkalator [3] .

Tryptofan anses for at være en biokemisk forløber [4] .

At være i naturen

Den forekommer naturligt i svampe af slægten Fascaplysinopsis , Hyrtios , Thorectandra og sækdyr af slægten Didemnum [3] .

Biosyntese

Fascaplysin formodes at blive syntetiseret i naturen fra to molekyler af tryptofan [5] [4] .

Fuld syntese

Mere end 10 komplette synteser af fascaplysin er kendt [3] . Den første blev udført i 1990 i syv etaper fra indol med et samlet udbytte på 65 % [6] . Nøglemellemproduktet, diindol, blev opnået i tre trin og derefter ringsluttet og oxideret til fascaplysin [3] .

Fysiske og kemiske egenskaber

Fascaplysin danner røde krystaller med en nedbrydningstemperatur på 232-235 °C [1] . Det indgår i elektrofile substitutionsreaktioner med halogener og koncentreret svovlsyre i den niende position. Det danner ikke nitreringsprodukter, når det interagerer med en blanding af koncentreret salpetersyre og svovlsyre, og danner heller ikke Friedel-Crafts alkylerings- og acyleringsprodukter under klassiske forhold [7] . Det har sure egenskaber, når det interagerer med baser, mister det en proton, der danner en uladet struktur [8] :

Når det behandles med baser i methanol eller vandig ammoniak, danner det en struktur svarende til alkaloidet reticulatin [8] :

Når det behandles med natriummethylat i methanol, danner det en blanding af produkter, der indeholder tre methoxylgrupper [8] :

Ved behandling med hydroxylaminhydrochlorid i pyridin og derefter med saltsyre i methanol dannes en oxim [8] :

Ved behandling med Grignard-reagenser og alkyllithium-reagenser dannes tertiære alkoholer [8] :

Ved interaktion med klor i eddikesyre ved 70 °C dannes 9-chlorofascaplysin [7] :

Ved interaktion med NBS i eddikesyre ved 65 °C dannes 9-bromofascaplysin [7] :

Ved sulfonering med koncentreret svovlsyre dannes en zwitterion af 9-sulfofascaplysin [7] :

Biologisk aktivitet

Fascaplysin er en selektiv hæmmer af cyclin-afhængig CDK-4 -kinase og blokerer også væksten af ​​cancerceller i G0/G1-phala af cellecyklussen . Samtidig er aktiviteten mod andre kinaser meget værre [3] .

Fascaplysin udviser anti-angiogenese- aktivitet gennem blokering af vaskulære endotelvækstfaktorer (VEGF) , direkte cellecyklusstandsning og apoptose på humane navlevene-endotelceller (HUVEC) . Derudover hæmmer det væksten af ​​S180 -celler , muligvis gennem anti-angiogenese, apoptose eller cellecyklusstandsning [3] .

Fascaplysin udviser anticanceraktivitet mod kolorektale cancercellelinjer HCT-116 , Colo-205 og HCC-2998 , melanomcellelinjer MALME -3M , Mel-5 og M-14 , glioblastom SF-295 og U251 , ovariecancer OVCAR-3 . cancer RXF-393 . Der blev ikke observeret aktivitet mod brystcancercellelinjerne HS-578T og BT-549 [3] .

Fascaplysin udviser interkalerende aktivitet i DNA , der kan sammenlignes med andre typiske interkalatorer. Det antages, at bindingen sker på grund af to hydrogenbindinger med Val-96 [3] .

Viser antimikrobiel aktivitet mod Staphylococcus aureus , Escherichia coli , Candida albicans , Saccharomyces cerevisae [3] .

Naturlige analoger af fascaplysin

Mere end ti forskellige forbindelser findes i naturen, som er klassificeret som fascaplysin-alkaloider [3] .

Noter

1. ↑ 1 2 3 4 Roll et al., 1988 .
2. ↑ 1 2 Fascaplysinchloridhydrat  . _ Dato for adgang: 9. april 2019.
3. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Bharate et al., 2012 .
4. ↑ 12 Segraves et al., 2004 .
5. ↑ Jimenez et al., 1991 .
6. ↑ Pelcman, Gribble, 1990 .
7. ↑ 1 2 3 4 Fretz et al., 2000 .
8. ↑ 1 2 3 4 5 Fretz et al., 2001 .

Kilder

• Roll DM, Ireland CM, Lu HSM, Clardy J. Fascaplysin, et usædvanligt antimikrobielt pigment fra den marine svamp Fascaplysinopsis sp  //  The Journal of Organic Chemistry. - 1988. - Bd. 53 , udg. 14 . - s. 3276-3278 . - ISSN 1520-6904 0022-3263, 1520-6904 . - doi : 10.1021/jo00249a025 .
• Bharate SB, Manda S., Mupparapu N., Battini N., Vishwakarma RA Kemi og biologi af Fascaplysin, en potent marin-afledt CDK-4-hæmmer  //  Mini-anmeldelser i medicinsk kemi. - 2012. - Bd. 12 , udg. 7 . - S. 650-664 . — ISSN 13895575 . doi : 10.2174 / 138955712800626719 .
• Pelcman B., Gribble GW Total syntese af det marine svampepigment fascaplysin  //  Tetrahedron Letters. - 1990. - Bd. 31 , udg. 17 . - S. 2381-2384 . - doi : 10.1016/S0040-4039(00)97367-2 .
• Fretz H., Ucci-Stoll K., Hug P., Schoepfer J., Lang M. Undersøgelser om reaktiviteten af ​​Fascaplysin, del I, aromatiske elektrofile substitutioner forekommer ved position 9  //  Helvetica Chimica Acta. - 2000. - Vol. 83 , udg. 11 . - S. 3064-3068 . - doi : 10.1002/1522-2675(20001108)83:11<3064::AID-HLCA3064>3.0.CO;2-P .
• Fretz H., Ucci-Stoll K., Hug P., Schoepfer J., Lang M. Undersøgelser om reaktiviteten af ​​Fascaplysin, del II, generelle stabilitetsovervejelser og produkter dannet med nukleofiler  //  Helvetica Chimica Acta. - 2001. - Bd. 84 , udg. 4 . - s. 867-873 . - doi : 10.1002/1522-2675(20010418)84:4<867::AID-HLCA867>3.0.CO;2-A .
• Jimenez C., Quinoa E., Adamczeski M., Hunter LM, Crews P. Nye svampe-afledte aminosyrer. 12. Tryptophan-afledte pigmenter og medfølgende sesterterpener fra Fascaplysinopsis reticulata  //  The Journal of Organic Chemistry. - 1991. - Bd. 56 , udg. 10 . - P. 3403-3410 . - ISSN 1520-6904 0022-3263, 1520-6904 . doi : 10.1021 / jo00010a041 .
• Segraves NL, Robinson SJ, Garcia D., Said SA, Fu X. Sammenligning af Fascaplysin og relaterede alkaloider: En undersøgelse af strukturer, cytotoksiciteter og kilder  //  Journal of Natural Products. - 2004. - Bd. 67 , udg. 5 . - s. 783-792 . - ISSN 1520-6025 0163-3864, 1520-6025 . - doi : 10.1021/np049935+ .