Dopamin receptor

Dopaminreceptorer er en klasse af transmembrane metabotropiske G-protein-koblede cellulære receptorer , der spiller en vigtig rolle i funktionen af centralnervesystemet hos hvirveldyr . Den vigtigste endogene ligandagonist af disse receptorer er dopamin . Dopaminreceptorer er involveret i processerne for motivation , læring , finmotorisk koordination , modulering af neuroendokrine signaler. Denne klasse omfatter fem typer receptorer: D1 , D2 , D3 , D4 ogD5 [1] .

Ændret dopaminerg funktion er blevet bemærket i en række neurologiske og psykiatriske lidelser , og receptorerne selv er mål for en række forskellige lægemidler . Langt de fleste antipsykotika er dopaminreceptorantagonister, og psykostimulerende midler aktiverer dem ofte indirekte.

Klassifikation

Fem menneskelige gener er kendt for at kode for dopaminreceptorer. Ifølge strukturelle, biokemiske og farmakologiske karakteristika er de tilsvarende receptorer opdelt i D1-lignende ( D1 , D5 ) og D2-lignende ( D2 , D3 , D4 ). Disse to klasser af receptorer blev først isoleret i 1979 på grundlag af, at kun D1-lignende receptorer aktiverer adenylatcyclase [2] . D2-gruppereceptorerne derimod hæmmer det [3] . Der er mistanke om D6- og D7-receptorer, men deres eksistens er endnu ikke bevist.

En alternativ klassificering foreslået i 1983 [4] kategoriserer receptorer efter deres virkninger: aktivering af DA 1 gruppe receptorer forårsager muskelafslapning og vasodilatation; for disse receptorer er (R) -sulpirid en stærk antagonist , apomorphin er en svag agonist , og domperidon virker ikke på dem. Aktivering af DA2 - receptorer hæmmer virkningen af norepinephrin , apomorphin er deres stærke agonist, og stærke antagonister er (S)-sulpirid og domperidon. Dopaminreceptorerne i centralnervesystemet ser ud til at tilhøre denne klasse. [5]

D1-lignende receptorer

Som nævnt ovenfor indbefatter D1-lignende receptorer D1- og D5-receptorer. Et karakteristisk træk ved denne klasse af receptorer er, at de aktiverer G-proteiner af Gα s/olf-familien , som igen aktiverer adenylatcyclase [6] . D1-lignende receptorer findes kun på de postsynaptiske membraner af dopamin-responsive celler. Receptorgenerne i denne klasse indeholder ikke introner , så D1- og D5-receptorer findes i en enkelt splejsningsvariant [7] [8] .

D2-lignende receptorer

D2-lignende receptorer omfatter D2-, D3- og D4-receptorer. Disse receptorer binder til G-proteiner af Gα i/o -familien og hæmmer derfor adenylatcyclase [3] [1] . I modsætning til D1-lignende receptorer er D2- og D3-receptorer til stede ikke kun på de postsynaptiske membraner af dopaminfølsomme celler, men også på de præsynaptiske membraner af dopaminerge neuroner . D2-lignende receptorgener indeholder introner: 7 introner blev fundet i D2-receptorgenet, 5 introner i D3-receptorgenet og 3 introner i D4-genet (humane gener) [9] [10] [11] . D2- og D3-receptorer er kendt for at eksistere i flere former, hvilket er resultatet af alternativ splejsning af deres præ-mRNA'er [12] [13] [14] . Strukturelt adskiller D2-lignende receptorer sig ved, at deres C-terminale domæner er 7 gange kortere end dem for D1-lignende receptorer [15] .

Receptor lokalisering

Dopaminreceptorer er til stede både i centralnervesystemet og i perifere organer. Den relative andel af dopaminerge neuroner i hjernen er lille (mindre end 1/100.000 af alle neuroner) [15] . Disse neuroner danner flere store dopaminerge veje: nigrostriatal , mesolimbisk , mesocortical og tuberoinfundibulær [16] .

D1 dopaminreceptoren er den mest udbredte dopaminreceptor i hjernen og syntetiseres i større mængder end andre receptorer. Det findes i høje koncentrationer i de nigrostriatale, mesolimbiske og mesokortikale veje, nemlig frontallapperne , striatum , substantia nigra , nucleus accumbens , olfaktoriske tuberkel og amygdala . Det er også til stede i lavere koncentrationer i hippocampus , cerebellum , thalamus og hypothalamus regioner [17] [18] [19] [20] .

D2-receptoren er til stede i høje koncentrationer i striatum, olfaktorisk tuberkel, nucleus accumbens, substantia nigra, hypothalamus, ventrale tegmentale område og amygdala, dvs. omtrent i de samme områder af hjernen, hvor D1-receptoren findes [21] [ 22] [16] . Yderligere undersøgelser har imidlertid vist, at kun 5-15% af projektionsneuroner i dorsale striatum udtrykker begge receptorer samtidigt. De resterende neuroner kan opdeles i to grupper, alt efter hvilken af receptorerne de indeholder [1] .

D3-receptoren har en snævrere distributionsprofil end de ovenfor beskrevne receptorer. Den er til stede i dens højeste koncentration i nucleus accumbens, lugttuberkel og øerne Kaleh . Ved væsentligt lavere koncentrationer findes D3-receptoren i substantia nigra compactus, ventral tegmentum og cerebellum [23] [24] [25] .

Ekspressionsniveauet af D4-receptoren i hjernen er betydeligt lavere end D2-receptorens. Det er blevet bevist, at D4-receptoren er til stede i hjernebarken , hippocampus, striatum og amygdala [15] .

D5-receptoren syntetiseres i små mængder i forskellige dele af hjernen: i pyramidale neuroner i den præfrontale cortex , cingulate cortex, entorhinal cortex, substantia nigra, dentate gyrus , hippocampus og hypothalamus [1] .

Alle fem typer dopaminreceptorer findes også uden for hjernen. Der er således fundet D1-, D2- og D4-receptorer i nethinden , og D2-receptoren i hypofysen [26] [27] [28] . Dopaminreceptorer syntetiseres i varierende proportioner i cellerne i nyrerne , binyrerne , sympatiske ganglier , blodkar , hjerte og fordøjelseskanalen [1] .

Monoamin neurotransmitter receptorer
Serotonin receptorer	Underfamilie af 5-HT1-receptorer ( 5- HT1A 5 -HT1B 5 -HT1D 5 -HT1E 5- HT₁F ) Underfamilie af 5-HT2-receptorer ( 5-HT2 A 5 -HT2B 5 -HT2C ) 5-HT3 5-HT4 5-HT5 A 5-HT6 5-HT7
Adrenoreceptorer	Underfamilie af α1-adrenerge receptorer ( α1A α₁ B α₁ D ) Underfamilie af α₂-adrenerge receptorer ( α₂ A α₂ B α₂C ) _ Underfamilie af β-adrenerge receptorer ( β₁ β₂ β₃ )
dopamin receptorer	D1 D2 D3 D4 D5
Histaminreceptorer	H1 H2 H3 H4
Melatonin receptorer	MT1 MT₂
Spor aminreceptorer	TAAR₁ TAAR₂ TAAR₃ TAAR₅ TAAR₆ TAAR₈ TAAR₉

Noter