Indolalkaloider er en klasse af alkaloider , der i deres struktur indeholder kernen af indol eller dets derivater [1] . En af de mest talrige klasser af alkaloider (sammen med isoquinolin ). Der kendes mere end 4100 indolalkaloider [2] . En betydelig del af indolalkaloider indeholder også isoprenoide strukturelle elementer. Mange indolalkaloider har fysiologisk aktivitet, nogle af dem bruges i medicin. Den biogenetiske forløber for indolalkaloider er aminosyren tryptofan [1] .
Menneskeheden har været bekendt med virkningen af nogle indolalkaloider i lang tid. Aztekerne brugte i antikken hallucinogene svampe af slægten Psilocybe , der indeholdt alkaloiderne psilocybin og psilocin . Rauwolfia serpentine , indeholdende reserpin , så tidligt som 1000 f.Kr. e. bruges i Indien som medicin. Rødderne af iboga , der indeholder ibogain , blev brugt af befolkningen i Afrika som et centralstimulerende middel . Physostigma giftige blev brugt af folkene i Nigeria til at fastslå skyld : den tiltalte fik en tinktur af dens frø, hvorefter han, hvis hun kom ud med opkastning , var berettiget, ellers døde han af hjerte- og åndedrætslammelse . Det aktive stof i fysostigma er fysostigmin (ezerin) [3] .
Nederlaget for ergot- afgrøder af korn i oldtiden og i middelalderen førte gentagne gange til epidemier af ergotisme . Forbindelsen mellem ergot og ergotisme blev først etableret i 1717, og alkaloidet ergotamin , en af de vigtigste aktive ingredienser i ergot, blev isoleret i 1918 [4]
Det første isolerede indolalkaloid, stryknin , blev isoleret af Pelletier og Cavant i 1818 fra planter af slægten Strychnos ( lat. Strychnos ). Den korrekte strukturformel for stryknin blev først bestemt i 1947, selvom tilstedeværelsen af en indolkerne i stryknins struktur blev fastslået noget tidligere [5] [6] .
Indol selv blev først opnået af Bayer i 1866 i færd med at spalte indigo [7] .
Afhængigt af biosyntesevejene skelnes der mellem non-isoprenoid og isoprenoid indolalkaloider. Sidstnævnte omfatter terpenoide byggesten syntetiseret af levende organismer fra dimethylallylpyrophosphat ( DMAPP ) og/eller isopentenylpyrophosphat ( IPP ) [ 8 ] :
Der er også rent strukturelle klassifikationer baseret på tilstedeværelsen i kulstofskelettet af alkaloidmolekylet af grundstofferne carbazol , β-carboline osv. [9]
Derudover kendes omkring 200 dimere indolalkaloider (bisindolalkaloider), hvis molekyler indeholder to indolkerner [10] .
Antallet af kendte ikke-isoprenoid indolalkaloider er lille sammenlignet med det samlede antal kendte indolalkaloider [1] .
En af de enkleste og samtidig udbredte naturlige derivater af indol er de biogene aminer tryptamin og 5-hydroxytryptamin ( serotonin ) [11] . Selvom det ikke er almindeligt accepteret at tilskrive dem til alkaloider [12] , findes begge disse forbindelser i både plante- og dyreriget [ 13] . Tryptaminskelettet indgår i strukturen af langt de fleste indolalkaloider [14] .
N,N-dimethyltryptamin ( DMT ), psilocin og dets phosphorylerede derivat psilocybin hører også til de simpleste tryptaminderivater [13] .
Nogle simple indolalkaloider indeholder ikke tryptamin-strukturelementet, især gramin og glycosolin (sidstnævnte er et derivat af carbazol ) [15] .
Forekomsten af β-carbolinealkaloider er forbundet med den lette dannelse af β-carbolinekernen fra tryptamin under den intramolekylære Mannich-reaktion . Simple (ikke-isoprenoide) derivater af β-carboline omfatter for eksempel harmin , harmaline og harmane [16] , samt en lidt mere kompleks kantinonstruktur [17] .
Harmaline blev først isoleret af Göbel i 1841, harmine af Fritsche i 1847 [18]
Pyrroloindolalkaloider er en relativt lille gruppe tryptaminderivater dannet ved methylering af indolkernen i position 3 og efterfølgende nukleofilt angreb på carbonatomet i position 2 med lukning af ethylamingruppen til en ring. En typisk repræsentant for denne gruppe er physostigmin (eserin) [19] .
Physostigmin blev opdaget af Jobst og Hesse i 1864 [20]
Isoprenoid indol alkaloider omfatter både tryptophan eller tryptamin rester og isoprenoid strukturelle elementer afledt af dimethylallyl pyrophosphat ( dimethylallyl pyrophosphat ) og isopentenyl pyrophosphat ( isopentenyl pyrophosphat ) [1] .
Ergotalkaloider (ergoalkaloider, eng. Ergotalkaloider ) er en klasse af hemiterpenoidindolalkaloider relateret til lyserginsyre , som igen dannes under en flertrinsreaktion, der involverer tryptophan og dimethylallylpyrophosphat (DMAPP).
Mange ergotalkaloider er lyserginsyreamider , hvoraf den enkleste er ergine (lysergamid). Mere komplekse kan opdeles i to grupper [21] [22] :
Ergotinin, opdaget i 1875, og ergotoxin (1906) viste sig efterfølgende at være blandinger af flere alkaloider. I sin rene form blev de første ergotalkaloider, ergotamin og dets isomer ergotamin, isoleret af Stoll i 1918 [22]
De fleste monoterpenoidalkaloider inkluderer en C9- eller C10 - rest afledt af secologanin . Afhængigt af strukturen af denne rest er sådanne alkaloider opdelt i tre typer: Corynanthe -typen, Iboga -typen og Aspidosperma -typen (i henhold til navnene på typiske slægter eller plantearter, der indeholder sådanne alkaloider). Kulstofskeletterne af monoterpenoiddelen er præsenteret nedenfor ved hjælp af eksemplet med amalicin, cataranthin og tabersonin-alkaloider. Cirklen betegner carbonatomer, der er fraværende i alkaloidernes molekyler, herunder terpenoidresten C 9 (i modsætning til C 10 ) [14] .
Alkaloider af Corynanthe -typen omfatter secologaninskelettet i uændret form og alkaloider af Iboga- og Aspidosperma- typerne i en omarrangeret form [23] . Nogle repræsentanter for monoterpenoid indolalkaloider [5] [24] [25] :
| Type | Kulstofatomer i monoterpenoiddelen | |
|---|---|---|
| C9 _ | C 10 | |
| Corynanthe | Aimaline , aquamycin , stryknin , brucin | Aimalicin (raubasin), yohimbin , reserpin , sarpagin , wobasin , mitragynin |
| Iboga | Ibogaine , ibogamin | Katarantin , voakangin |
| Aspidosperma | Eburnamin | Tabersonin , vindolin , vincamin |
Der er også en lille gruppe af aristoteliske alkaloider (ca. 30 forbindelser, hvoraf den vigtigste er peduncularin), der indeholder en monoterpenoid del (C10) , som ikke stammer fra secologanin [26] .
Mere end 200 dimere indol (bisindol) alkaloider er kendt for at blive opnået i levende organismer ved dimerisering af monomere indol baser. Bisindolalkaloider dannes normalt under følgende reaktioner [27] :
Voakamine
Villalstonin
Toxiferin
Ud over bisindolalkaloider er der dimere alkaloider dannet i processen med dimerisering af en indolmonomer med en anden type alkaloid. Et eksempel er tubulosin, som består af indol og isoquinolin strukturelle elementer [28] .
Blandt planter rige på ikke-isoprenoide indolalkaloider kan man udskille harmala ( lat. Peganum harmala ), indeholdende harmane , harmine og harmaline , samt giftig physostigma ( lat. Physostigma venenosum ), indeholdende physostigmin [29] . Nogle medlemmer af Convolvulaceae-familien ( lat. Convolvulaceae ), især morgenglød ( lat. Ipomoea violacea ) og Rivea corymbosa , indeholder lysergsyrederivater [30] .
Der er fundet indolalkaloider i planter fra 39 familier [31] . På trods af betydelig strukturel diversitet er de fleste af de monoterpenoide indolalkaloider lokaliseret i tre tokimbladede familier : Kutrovye ( lat. Apocynaceae ) - 73 arter [31] , især slægterne Alstonia ( lat. Alstonia ), Aspidosperma ( lat. Aspidosperma ), Rauwolfia ( lat. Rauvolfia ) og Cataranthus ( lat. Catharanthus ); Rubiaceae ( lat. Rubiaceae ) - 72 arter [31] , især slægten Corinante ( lat. Corynanthe ), og Loganiaceae ( lat. Loganiaceae ) - 40 arter [31] , især slægten Strychnos ( lat. Strychnos ) [32] [33] . Ganske rig på indolalkaloider er bælgplantefamilien ( Fabaceae ), hvor 63 arter indeholder alkaloider af denne gruppe, men her er de for det meste simple i strukturen [31] .
Blandt de svampe, der indeholder indolalkaloider, kan man udpege slægten Psilocybe ( lat. Psilocybe ), hvis repræsentanter indeholder simple tryptaminderivater, samt slægten Ergot ( lat. Claviceps ), hvis repræsentanter er rige på lysergsyrederivater [29] .
Indolalkaloider spiller også en rolle i dyreorganismer . I huden på mange arter af tudser af slægten Bufo blev der fundet et tryptaminderivat, bufotenin , og i huden på Colorado-tudsen Bufo alvarius blev der fundet 5-MeO-DMT [34] . Serotonin , en vigtig neurotransmitter hos pattedyr, kan også klassificeres som et simpelt indolalkaloid. [35]
Harmala , der indeholder β-carboline alkaloider
" Morning Glow " ( lat. Ipomoea violacea ) indeholder lyserginsyrederivater
Alstonia macrophylla indeholder alkaloider som Corynanthe
Rauwolfia serpentine indeholder alkaloider som Corynanthe
Quaranthus rosea indeholder monoterpenoid indolalkaloider
Psilocybe cubensis indeholder psilocin og psilocybin
Ergot indeholder lyserginsyrederivater
Coloradotudse ( lat. Bufo alvarius ) udskiller bufotenin og 5-MeO-DMT
Den biogenetiske forløber for alle indolalkaloider er aminosyren tryptofan . For de fleste af disse er det første trin decarboxyleringen af tryptofan til dannelse af tryptamin . Dimethyltryptamin (DMT) dannes ud fra tryptamin via methylering med coenzymet S-adenosylmethionin (SAM). Psilocin dannes ud fra dimethyltryptamin via oxidation og phosphoryleres yderligere til psilocybin [13] .
I biosyntesen af serotonin er mellemproduktet ikke tryptamin, men 5-hydroxytryptophan , som igen decarboxyleres til 5-hydroxytryptamin (serotonin) [13] .
Biosyntesen af β-carboline- alkaloider sker gennem dannelsen af en Schiff-base fra tryptamin og en aldehyd (eller ketosyre ) og den efterfølgende intramolekylære Mannich-reaktion , hvor carbonatomet C 2 i indolkernen fungerer som en nukleofil . Derefter genoprettes aromaticiteten med tab af en proton ved carbonatomet C2 . Det resulterende tetrahydro-β-carboline-skelet oxideres derefter sekventielt til dihydro-β-carboline og β-carboline. Ved dannelsen af simple β-carboline alkaloider, såsom harmin og harmaline , spiller pyrodruesyre rollen som ketosyre . I syntesen af monoterpenoid -indolalkaloider er secologanin involveret som et aldehyd . Pyrroloindolalkaloider syntetiseres i levende organismer på lignende måde [36] .
Biosyntesen af ergotalkaloider begynder med alkyleringen af tryptophan med dimethylallylpyrophosphat ( Eng. Dimethylallylpyrophosphat ), mens carbonatomet C 4 i indolkernen spiller rollen som en nukleofil. Det resulterende 4-dimethylallyl-L-tryptophan undergår N-methylering. Yderligere stadier af biosyntese er hanoklavin-I og agroklavin. Sidstnævnte hydroxyleres til elimoclavin, som igen oxideres til paspalinsyre . I processen med allyl-omlejring omdannes paspalinsyre til lysergsyre [37] .
Biosyntesen af monoterpenoid-indolalkaloider begynder med Mannich-reaktionen, der involverer tryptamin og secologanin, hvilket resulterer i dannelsen af strictosidin , som omdannes yderligere til 4,21-dehydrogeisoschizin. Biosyntesen af de fleste alkaloider med en ikke-omlejret monoterpenoiddel (Corynanthe-typen) fortsætter endvidere gennem ringslutning til dannelse af catenamin og efterfølgende reduktion til aimalicin i nærvær af nikotinamidadenindinukleotidphosphat (NADPH). I biosyntesen af andre alkaloider omdannes 4,21-dehydrogeisoschizin først til preacuamycin, et alkaloid af Strychnos-undertypen af Corynanthe-typen, som igen producerer andre alkaloider af Strychnos-undertypen, samt alkaloider af Iboga- og Aspidosperma-typerne . Bisindolalkaloiderne vinblastin og vincristin produceres ved en reaktion, der involverer catharantin (Iboga type alkaloid) og vindolin (Aspidosperma type alkaloid) [24] [38] .
Mange indolalkaloider har en betydelig fysiologisk aktivitet. De fleste af de fysiologiske virkninger af indolalkaloider er forbundet med deres virkning på det centrale og perifere nervesystem. Derudover har bisindolalkaloiderne vinblastin og vincristin en antitumoreffekt [ 39] .
På grund af deres strukturelle lighed med serotonin er mange tryptaminer i stand til at interagere med serotonin (5-HT) receptorer [40] . Hovedeffekten af klassiske hallucinogener , såsom DMT , psilocin og psilocybin , skyldes således, at disse stoffer er 5 -HT2A -receptoragonister [ 41 ] . De hallucinogene virkninger af ibogain er også blevet forbundet med en lignende effekt [42] . Gramin er derimod en 5-HT2A-receptorantagonist [ 43 ] .
Lysergsyrederivater inkluderer strukturelle elementer af både tryptamin og phenylethylamin , som gør det muligt for dem at virke både på 5-HT-receptorer og på adrenoreceptorer (hovedsageligt af α-typen) og dopaminreceptorer (hovedsageligt af D2- typen ) [44] [45] . Så ergotamin er en delvis agonist af α-adrenerge receptorer og 5-HT 2 receptorer, på grund af hvilken det har en vasokonstriktiv effekt og stimulerer livmoderkontraktioner . Dihydroergotamin har en større selektivitet for α-adrenerge receptorer og mindre effekt på serotoninreceptorer. Ergometrine er en α-adrenerg og 5-HT 2 receptoragonist og en delvis D 2 receptoragonist [45] [46] . Sammenlignet med andre ergotalkaloider er ergometrin mere selektiv til livmoderstimulering [46] . LSD , et syntetisk derivat af lyserginsyre, er en 5-HT 2A og 5-HT 1A receptoragonist og i mindre grad D 2 receptorer og har en kraftig hallucinogen virkning [47] [48] .
Nogle monoterpenoid-indolalkaloider interagerer også med adrenerge receptorer. For eksempel er aimalicin (raubazin) en selektiv α 1 -adrenerg antagonist, på grund af hvilken den har en antihypertensiv effekt [49] [50] . Yohimbin er mere selektiv for α2 - adrenerge receptorer [50] . Ved at blokere præsynaptiske α2 - adrenerge receptorer øger yohimbin frigivelsen af noradrenalin , hvilket fører til en stigning i blodtrykket. Yohimbin blev brugt til at behandle erektil dysfunktion hos mænd før fremkomsten af bedre lægemidler [51] .
Nogle alkaloider påvirker omsætningen af monoaminer indirekte. Således er harmin og harmaline reversible selektive hæmmere af monoaminoxidase-A [52] . Reserpin udtømmer monoaminlagre i præsynaptiske neuroner, hvilket reducerer deres koncentration i synapsen , hvilket resulterer i dets antihypertensive og antipsykotiske virkninger [49] .
Nogle indolalkaloider interagerer også med andre typer receptorer. Mitragynin er således en μ-opioidreceptoragonist [25] . Harmala - alkaloider er antagonister til GABAA - receptorer [53] , mens ibogain er antagonistisk over for NMDA-receptorer [54] .
Physostigmin er en reversibel hæmmer af acetylcholinesterase [55] .
Anvendelsen af indolalkaloider og deres syntetiske analoger er forbundet med deres fysiologiske aktivitet.
Planter og svampe, der indeholder indolalkaloider, har en lang historie med anvendelse i folkemedicinen . Rauwolfia serpentina , hvis aktive ingrediens er reserpin , er blevet brugt i Indien i over 3000 år som et middel mod slangebid og til behandling af sindssyge [56] . I middelalderens Europa blev potions indeholdende ergothorn brugt til medicinske aborter [57] .
Senere begyndte rene præparater af indolalkaloider også at blive brugt i medicin. Det allerede nævnte reserpin var det andet (efter chlorpromazin ) accepterede antipsykotikum til brug , men dets anvendelse til dette formål var begrænset af et lavt terapeutisk indeks og alvorlige bivirkninger. I øjeblikket bruges reserpin ikke som et antipsykotikum [58] , men bruges nogle gange som et antihypertensivt middel, oftere i kombination med andre aktive stoffer [59] .
Andre lægemidler, der påvirker det kardiovaskulære system, omfatter aymalin , som er et klasse I antiarytmisk lægemiddel [60] og aymalicin (raubasin), der anvendes i Europa som et antihypertensivt middel [49] . Physostigmin, en acetylkolinesterasehæmmer , bruges til at reducere øjentrykket ved glaukom , og dets syntetiske analoger bruges til Alzheimers sygdom ( rivastigmin ) og myasthenia gravis ( neostigmin , pyridostigmin , distigmin ) [61] .
Ergotalkaloiderne ergometrin (ergobazin, ergonovin) og ergotamin , såvel som deres syntetiske derivater såsom methylergometrin , bruges til livmoderblødning [62] . Bisindolalkaloiderne vinblastin og vincristin bruges som antitumormidler [63] .
Dyreforsøg har vist, at ibogain kan være effektivt til behandling af heroin- , kokain- og alkoholafhængighed , såvel som til at lindre symptomer på opioidabstinenser . Denne virkning er hovedsageligt forbundet med ibogains antagonisme i forhold til NMDA-receptorer . Den medicinske brug af ibogain er i høj grad hæmmet af dets juridiske status (det er forbudt i mange lande som et kraftigt hallucinogen med farlige overdosiseffekter), men der er "underjordiske" netværk i Europa og USA, der leverer medicinske tjenester til stofmisbrugere [ 64] [65] .
Naturlige kilder til nogle indolalkaloider er blevet brugt som hallucinogener siden oldtiden . Disse omfatter især hallucinogene svampe af Psilocybe- slægten , som blev brugt af aztekerne [66] . Et andet længe brugt hallucinogen er ayahuasca , en sydamerikansk psykotrop te lavet af planterne Psychotria viridis og Banisteriopsis caapi . Den første af dem er rig på dimethyltryptamin (DMT), som er et hallucinogen, og den anden indeholder en stor mængde β-carboline alkaloider ( harmin , harmaline , tetrahydroharmin), monoaminoxidasehæmmere . Hovedvirkningen af β-carbolinerne i ayahuasca menes at være at forhindre DMT i at blive metaboliseret i fordøjelseskanalen og leveren , hvilket tillader det at krydse blod-hjerne-barrieren . Den direkte effekt af β-carbolines på centralnervesystemet er minimal [67] . Giften fra tudsen Bufo Alvarius indeholdende 5-MeO-DMT er også blevet brugt til at teste hallucinationer [68] .
Af de semisyntetiske tryptaminer er lysergsyrediethylamid ( LSD ) meget brugt, et kraftigt hallucinogen, der er effektivt i orale doser på 30-40 μg [69] .
| Hovedtyper af alkaloider | |
|---|---|
| pyrrolidin | Gigrin |
| Tropan | |
| Piperidin | |
| Quinolizidin | |
| pyridin | |
| isoquinolin | |
| Quinolin | |
| Indol | |
| Purin | |
| Phenylethylamin | |
| Terpener | |
| Andet | |