CCR2

CCR2 ( CC chemokine receptor type 2 , eng.  CC chemokine receptor type 2 ) er en pattedyrs β - kemokin receptor af klassen af ​​integrerede membranproteiner . CCR2 er overvejende ansvarlig for specifik monocytkemotaksi under indflydelse af MCP-1 (CCL2) . Receptoren er repræsenteret af en dimer af CCR2-molekyler koblet til et heterotrimert G-protein . CCR2 er involveret i penetration af monocytter i betændelse [1] . Receptorproteinet har to isoformer: hCCR2A — 374 aminosyrer, hCCR2B — 360. [2] [3] Atommassen af ​​hCCR2A-molekylet [4]  er 41914 Da.

Receptorerne udtrykkes konstitutionelt på monocytter / makrofager , herunder deres hæmatopoietiske prækursorer, Mono Mac 1, 6, THP-1, 2 monocytlinjer, MALT B-celler og perifert blod. [5] [6] [7] Perifere T-celler udtrykker receptoren efter aktivering og IL-2-stimulering. [8] Ved inflammatoriske tilstande - neutrofiler, eosinofiler, NK-celler, umodne dendritiske celler, mastceller, cardiorhabdomyocytter, osteoklaster, mikrogliaceller. [9] [10] [11] [12] [13] [14] Syntese af CCR2 mRNA observeres under betændelsestilstande i endoteliocytter [15] , en række andre celler i leveren, lungerne, hjertet, thymus, nyrerne , milt og knoglemarv.

Der er 2000 til 13000 dimeriserede CCR2'er pr. monocyt. [16] [17] [18] To determinanter (104, 105) af den første ekstracellulære løkke har en særlig rolle i dannelsen af ​​affinitet. Position 100 er kritisk for ligand-induceret G-proteinaktivering, men påvirker ikke affinitet. [19] En væsentlig rolle i signaltransduktion til intracellulære mediatorer er tildelt DRY-motivet af G-proteinet.

Ud over CCL2 kan CCR2 aktiveres af CCL8 (MCP-2-kemokin) og CCL16 (LEC/Monotactin-1-kemokin). Affiniteten for ligander er: MCP-1 - 0,5 nM, MCP-2 - 3,0 nM. [tyve]

Genetik

CCR2 - genet er placeret på den korte arm af kromosom 3 .
Adskillige genetiske varianter af CCR2-genet er blevet identificeret. CCR2-64I- mutationen er en substitution af valin til isoleucin i position 64 i det første transmembrane domæne af receptoren. Det er HIV-beskyttende, da det reducerer chancen for, at HIV trænger ind i cellen og forsinker udviklingen af ​​AIDS [21] . Imidlertid er mekanismerne for beskyttelse mod HIV ikke helt klare, da CCR2-receptoren meget sjældent bruges af virussen som co-receptor , ændrer denne mutation ikke antallet af CCR2-receptorer og påvirker ikke signalering fra CCR2-specifikke ligander [22] . Fordelingen af ​​CCR2-64I-mutationen i forskellige etniske grupper viser visse forskelle. Med en ret høj frekvens findes CCR2-64I i befolkningerne i Centralasien  - blandt kasakhere (46,9%) og kirgisere (37,5%) [23] . Russere , ukrainere , tatarer , udmurtere demonstrerer den gennemsnitlige hyppighed af denne mutation (fra 10 til 20%) [23] .

Nogle genetiske varianter af CCR2-genet ser ud til at være forbundet med udviklingen af ​​sarkoidose [24] .

Noter

1. ↑ "Entrez-gen: CCR2-kemokin (CC-motiv) receptor 2"
2. ↑ Molekylær kloning og funktionel ekspression af to monocyt-kemoattraktant protein 1-receptorer afslører alternativ splejsning af de carboxylterminale haler. Charo IF, Myers SJ, Herman A, Franci C, Connolly AJ, Coughlin SR. Proc Natl Acad Sci US A. 1994 Mar 29;91(7):2752-6.
3. ↑ cDNA-kloning og funktionel ekspression af en human monocyt kemoattraktant protein 1-receptor. Yamagami S, Tokuda Y, Ishii K, Tanaka H, ​​Endo N. Biochem Biophys Res Commun. 1994 29. juli;202(2):1156-62. doi:10.1006/bbrc.1994.2049 .
4. ↑ human type A-receptor
5. ↑ Det aminoterminale domæne af CCR2-kemokinreceptoren fungerer som coreceptor for HIV-1-infektion. Frade JM, Llorente M, Mellado M, Alcamí J, Gutiérrez-Ramos JC, Zaballos A, Real G, Martínez-A C. J Clin Invest. 1. august 1997; 100(3):497-502. doi:10.1172/JCI119558 .
6. ↑ Tab af CCR2-ekspression og funktionel respons på monocyt kemotaktisk protein (MCP-1) under differentieringen af ​​humane monocytter: rolle af udskilt MCP-1 i reguleringen af ​​det kemotaktiske respons. Fantuzzi L, Borghi P, Ciolli V, Pavlakis G, Belardelli F, Gessani S. Blood. 1. august 1999; 94(3):875-83. PMID 10419877
7. ↑ Kemokinreceptorresponser på T-celler opnås gennem regulering af både receptorekspression og signalering. Rabin RL, Park MK, Liao F, Swofford R, Stephany D, Farber JM. J Immunol. 1. april 1999; 162(7):3840-50. PMID 10201901
8. ↑ Interleukin-2-responsiv regulerer CC-kemokinreceptorekspression og kemotaktiskhed i T-lymfocytter. Loetscher P, Seitz M, Baggiolini M, Moser B. J Exp Med. 1. august 1996; 184(2):569-77. PMID 8760810
9. ↑ Kronisk inflammation opregulerer kemokinreceptorer og inducerer neutrofil migration til monocyt kemoattraktant protein-1. Johnston B, Burns AR, Suematsu M, Issekutz TB, Woodman RC, Kubes P.J Clin Invest. 1999 maj;103(9):1269-76. doi:10.1172/JCI5208 .
10. ↑ Kemokiner: funktion, regulering og ændring af inflammatoriske reaktioner. Lukacs NW, Hogaboam C, Campbell E, Kunkel SL. Chem Immunol. 1999;72:102-20. PMID 10550933
11. ↑ IL-2-reguleret ekspression af den monocytkemotaktiske protein-1-receptor (CCR2) i humane NK-celler: karakterisering af et overvejende 3,4-kilobase-transkript indeholdende CCR2B- og CCR2A-sekvenser. Polentarutti N, Allavena P, Bianchi G, Giardina G, Basile A, Sozzani S, Mantovani A, Introna M.J Immunol. 15. marts 1997; 158(6):2689-94. PMID 9058802
12. ↑ MCP-1 og CCR2 i HIV-infektion: regulering af agonist- og receptorekspression. Sozzani S, Introna M, Bernasconi S, Polentarutti N, Cinque P, Poli G, Sica A, Mantovani A. J. Leukoc Biol. 1997 jul;62(1):30-3. PMID 9225989
13. ↑ Hurtigt og koordineret skifte i kemokinreceptorekspression under modning af dendritiske celler. Sallusto F, Schaerli P, Loetscher P, Schaniel C, Lenig D, Mackay CR, Qin S, Lanzavecchia A. Eur J Immunol. 1998 sep;28(9):2760-9. doi:10.1002/(SICI)1521-4141(199809)28:09 .<2760::AID-IMMU2760>3.0.CO;2-N
14. ↑ Monocyt kemoattraktant protein-1 medierer kakerlakallergen-induceret bronchial hyperreaktivitet i normale, men ikke CCR2-/- mus: rollen som mastceller. Campbell EM, Charo IF, Kunkel SL, Strieter RM, Boring L, Gosling J, Lukacs NW. J Immunol. 15. august 1999; 163(4):2160-7. PMID 10438957
15. ↑ Ekspression af CCR2 af endotelceller: implikationer for MCP-1-medieret sårskadereparation og in vivo inflammatorisk aktivering af endotel. Weber KS, Nelson PJ, Gröne HJ, Weber C. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999 sep;19(9):2085-93. PMID 10479649
16. ↑ Identifikation af højaffinitetsreceptorer for humant monocyt kemoattraktant protein-1 på humane monocytter. Yoshimura T, Leonard EJ. J Immunol. 1. juli 1990; 145(1):292-7. PMID 2162890
17. ↑ Karakterisering af monocytkemotaktiske protein-1-binding til humane monocytter. Valente AJ, Rozek MM, Schwartz CJ, Graves DT. Biochem Biophys Res Commun. 1991 apr 15;176(1):309-14. doi:10.1016/0006-291X(91)90925-W .
18. ↑ Undersøgelser af binding og internalisering af human rekombinant monocyt kemotaktisk og aktiverende faktor (MCAF) af monocytiske celler. Wang JM, Hishinuma A, Oppenheim JJ, Matsushima K. Cytokine. maj 1993; 5(3):264-75. doi:10.1016/1043-4666(93)90014-V .
19. ↑ Rolle af den første ekstracellulære loop i den funktionelle aktivering af CCR2. Den første ekstracellulære loop indeholder distinkte domæner, der er nødvendige for både agonistbinding og transmembran signalering. Han KH, Green SR, Tangirala RK, Tanaka S, Quehenberger O. J. Biol Chem. 5. november 1999; 274(45):32055-62. doi:10.1074/jbc.274.45.32055 .
20. ↑ Monocyt kemotaktisk protein-2 (MCP-2) bruger CCR1 og CCR2B som dets funktionelle receptorer. Gong X, Gong W, Kuhns DB, Ben-Baruch A, Howard OM, Wang JM. J Biol Chem. 2. maj 1997;272(18):11682-5. doi: 10.1074/jbc.272.18.11682 .
21. ↑ Patogenese af HIV-1-infektion Arkiveret den 23. november 2011.
22. ↑ Sozzani S, Introna M, Bernasconi S, et al. MCP-1 og CCR2 i HIV-infektion: regulering af agonist- og receptorekspression  (engelsk)  // J. Leukoc. Biol.. - 1997. - Vol. 62 , nr. 1 . - S. 30-33 .
23. ↑ 1 2 Kofiadi I. A. Genetisk resistens over for HIV-infektion og udviklingen af ​​AIDS i befolkningen i Rusland og nabolandene  : Abstrakt. - Moskva, 2008. Arkiveret den 23. november 2011. (Russisk)
24. ↑ Paolo Spagnolo, Elisabetta A. Renzoni, Athol U. Wells, Hiroe Sato, Jan C. Grutters, Piersante Sestini, Atiyeh Abdallah, Enzo Gramiccioni, Henk JT Ruven, Roland M. du Bois og Kenneth I. Welsh. CC Chemokine Receptor 2   og sarkoidose  = http://ajrccm.atsjournals.org/cgi/content/abstract/168/10/1162?ijkey=e9e9c97d38996f6f8a55f63f60391789c0da2=ecfkeyritical_cd/cfcf6&cb/c0da0cf - 2003. - Bd. 168 . - S. 1162-1166 . Arkiveret fra originalen den 9. november 2005.

Links

• CHEMOKINE, CC MOTIF, RECEPTOR 2; CCR2
• Kemokiner og kemokinreceptorer: rolle i patogenesen af ​​HIV-infektion