Fas-receptor
Fas-receptor
|
---|
|
|
Symboler
| Fas (TNF receptor superfamiliemedlem 6) FASFASLG receptor TNF receptor superfamiliemedlem 6APO-1 celleoverflade antigenapoptose antigen 1CD95 antigentumor nekrose faktor receptor superfamiliemedlem 6 |
---|
Eksterne ID'er |
GeneCards:
|
---|
|
Mere information
|
Slags |
Human |
Mus |
---|
Entrez |
|
|
---|
Ensemble |
|
|
---|
UniProt |
|
|
---|
RefSeq (mRNA) |
| |
---|
RefSeq (protein) |
| |
---|
Locus (UCSC) |
n/a
| n/a
|
---|
PubMed- søgning |
| n/a |
---|
Rediger (menneske) |
|
Fas-receptoren ( Fas-receptor , forkortelse FasR ) , også kendt som apoptotisk antigen 1 ( APO-1 eller APT ), cluster of differentiation 95 ( CD95 ) eller medlem af tumornekrosefaktor 6-receptor-superfamilien (TNFRSF6) er et protein der hos mennesker er kodet af FAS-genet [1] [2] . Fas blev først identificeret under anvendelse af monoklonale antistoffer opnået ved at immunisere mus med FS-7-cellelinjen. Navnet Fas kommer således fra det FS - 7 associerede overfladeantigen [3] .
Fas-receptoren er en såkaldt dødsreceptor placeret på overfladen af celler, hvis aktivering fører til programmeret celledød ( apoptose ). FasR-aktivering er begyndelsen på en af to veje for apoptose - receptor-medieret (den er ekstern), den anden vej er mitokondriel (intern) [4] . Genet, der koder for FasR, er placeret på kromosom 10 hos mennesker og på kromosom 19 hos mus. Lignende sekvenser, der er evolutionært beslægtede (ortologer), findes i de fleste pattedyr .
Gene
FAS -receptorgenet er placeret på den lange arm af kromosom 10 (10q23.31) hos mennesker og på kromosom 19 hos mus. Genet er placeret på (+) sense-strengen (den såkaldte Watson-streng) og er 25.255 baser langt, organiseret i ni exoner , der koder for proteinet.
Protein
Tidligere rapporter har identificeret op til otte splejsningsvarianter , der oversættes til syv proteinisoformer. Den apoptose-inducerende Fas-receptor kaldes isoform 1 og er et type 1 transmembranprotein. Mange af de andre isoformer er sjældne haplotyper , der almindeligvis er forbundet med sygdomstilstande. To isoformer, den apoptose-inducerende membranbundne form og den opløselige form, er imidlertid normale produkter, hvis syntese reguleres af det cytotoksiske RNA-bindende protein TIA1 gennem alternativ splejsning [5] .
Det modne Fas-protein indeholder 319 aminosyrer, har en forudsagt molekylvægt på 48 kDa og er opdelt i 3 domæner: et ekstracellulært domæne, et transmembrant domæne og et cytoplasmatisk domæne. Det ekstracellulære domæne indeholder 157 aminosyrer og er rigt på cysteinrester. De transmembrane og cytoplasmatiske domæner indeholder henholdsvis 17 og 145 aminosyrer. Exoner 1 til 5 koder for den ekstracellulære region. Exon 6 koder for den transmembrane region. Exoner 7-9 koder for den intracellulære region.
Funktioner
Fas danner et dødsinitierende signalkompleks (DISC) ved ligandbinding. Trimer Fas-liganden (FasL), knyttet til en membran på overfladen af en nabocelle, forårsager Fas-oligomerisering. Der er nyere undersøgelser, der tyder på, at trimerisering af Fas ikke kan bekræftes. Andre modeller foreslår oligomerisering af op til 5-7 Fas-molekyler i DISC [6] . Denne hændelse efterlignes også af Fas-agonist-antistofbinding, selvom nogle beviser tyder på, at antistof-induceret apoptotisk signalering er upålidelig, når man studerer Fas-signalering. Til dette formål er flere geniale metoder til trimerisering af antistoffer blevet brugt i in vitro undersøgelser .
Ved efterfølgende dødsdomæne (DD) aggregering internaliseres receptorkomplekset af en cellulær endosomal mekanisme. Dette gør det muligt for det adaptive FADD-molekyle at associere Fas-dødsdomænet med sit eget dødsdomæne [7] .
FADD indeholder også et dødseffektordomæne (DED) nær dets aminosyreterminal [8] , som letter bindingen af det FADD-lignende interleukin-1 beta-konverterende enzym (FLICE), mere almindeligt omtalt som caspase 8, til DED. FLICE kan derefter selvaktivere via proteolytisk spaltning til p10- og p18-underenheder, hvoraf to danner det aktive heterotetramer-enzym. Aktiv caspase 8 frigives derefter fra DISC til cytosolen, hvor den spalter andre effektorcaspaser, hvilket i sidste ende fører til DNA-nedbrydning, membranblødning og andre tegn på apoptose.
For nylig har Fas også vist sig at fremme tumorvækst, da det under tumorprogression ofte nedreguleres, eller celler bliver resistente over for apoptose. Kræftceller i almindelighed, uanset deres følsomhed over for Fas-apoptose, afhænger af konstitutiv Fas-aktivitet. Dette stimuleres af tumorcelle-producerede Fas-ligander, der kræves for optimal vækst [9] .
Selvom Fas har vist sig at stimulere tumorvækst i de førnævnte musemodeller, viste analyse af Human Cancer Genomics Database, at FAS ikke er signifikant forstærket fokalt i et datasæt af 3131 tumorer (FAS er ikke et onkogen ), men er signifikant fokalt slettet i alle datasæt fra disse 3131 tumorer [10] , hvilket tyder på, at FAS fungerer som en tumorundertrykker hos mennesker.
I dyrkede celler inducerer FasL forskellige typer kræftcelleapoptose via Fas-receptoren. I modeller af AOM-DSS-induceret coloncarcinom og MCA-induceret murint sarkom har Fas vist sig at fungere som en tumorundertrykker [11] . Derudover medierer Fas-receptoren også tumorspecifik cytotoksicitet af T-lymfocytter (CTL) [12] .
Rolle i apoptose
Nogle artikler tyder på, at den ydre Fas-vej er tilstrækkelig til at inducere fuldstændig apoptose, der forekommer i visse celletyper gennem samling af DISC og efterfølgende aktivering af caspase 8. 2 og Bcl-xL) beskytter mod Fas-medieret apoptose. Repræsentative type 1-celler inkluderer H9, CH1, SKW6.4 og SW480, som alle er lymfocytlinjer , bortset fra den sidste, som er en colonadenocarcinomcellelinje . I Fas-signalkaskaden er der dog tegn på krydstale mellem den ydre og indre vej.
I de fleste celletyper katalyserer caspase 8 spaltningen af det proapoptotiske BH3-only Bid-protein til dets trunkerede form, tBid. Kun BH-3-medlemmer af Bcl-2-familien interagerer udelukkende med anti-apoptotiske familiemedlemmer (Bcl-2, Bcl-xL), hvilket tillader Bak og Bax at translokere til den ydre mitokondrielle membran og dermed trænge ind i den og lette frigivelsen af pro-apoptotiske proteiner såsom cytochrom C og Smac/DIABLO, en antagonist af inhibitorer af apoptoseproteiner (IAP'er).
Interaktion
Fas-receptoren interagerer med følgende proteiner:
Noter
- ↑ Lichter P., Walczak H., Weitz S., Behrmann I., Krammer PH Det humane APO-1 (APT)-antigen kortlægges til 10q23, en region, der er syntenisk med musekromosom 19 // Genomics : journal . - 1992. - September ( bind 14 , nr. 1 ). - S. 179-180 . - doi : 10.1016/S0888-7543(05)80302-7 . — PMID 1385299 .
- ↑ Inazawa J., Itoh N., Abe T., Nagata S. Tildeling af det humane Fas-antigen-gen (Fas ) til 10q24.1 // Genomics : journal. - 1992. - November ( bind 14 , nr. 3 ). - s. 821-822 . - doi : 10.1016/S0888-7543(05)80200-9 . — PMID 1385309 .
- ↑ Nagata S. Tidligt arbejde med CD95's funktion, et interview med Shige Nagata // Cell Death & Differentiation : journal . - 2004. - Juli ( bind 11 Suppl 1 , nr. Suppl 1 ). - P.S23-7 . - doi : 10.1038/sj.cdd.4401453 . — PMID 15143352 .
- ↑ Wajant H. Fas-signalvejen: mere end et paradigme // Videnskab . - 2002. - Bd. 296 , nr. 5573 . - S. 1635-1636 . - doi : 10.1126/science.1071553 . — PMID 12040174 .
- ↑ Izquierdo JM, Majós N., Bonnal S., Martínez C., Castelo R., Guigó R., Bilbao D., Valcárcel J. Regulering af Fas alternativ splejsning ved antagonistiske virkninger af TIA-1 og PTB på exondefinition // Mol. celle : journal. - 2005. - August ( bind 19 , nr. 4 ). - S. 475-484 . - doi : 10.1016/j.molcel.2005.06.015 . — PMID 16109372 .
- ↑ Wang et al. Fas-FADD-dødsdomænets komplekse struktur afslører grundlaget for DISC-samling og sygdomsmutationer (engelsk) // Nat Struct Mol Biol : journal. - 2010. - Bd. 17 , nr. 11 . - S. 1324-1329 . - doi : 10.1038/nsmb.1920 . — PMID 20935634 .
- ↑ Huang B. et al. NMR-struktur og mutagenese af Fas (APO-1/CD95) dødsdomæne (engelsk) // Nature: journal. - 1996. - Bd. 384 , nr. 6610 . - s. 638-641 . - doi : 10.1038/384638a0 . — PMID 8967952 .
- ↑ Eberstadt M. et al. NMR-struktur og mutagenese af FADD (Mort1) dødseffektordomæne (engelsk) // Nature: journal. - 1998. - Bd. 392 , nr. 6679 . - S. 941-945 . - doi : 10.1038/31972 . — PMID 9582077 .
- ↑ Chen L., Park SM, Tumanov AV, Hau A., Sawada K., Feig C., Turner JR, Fu YX, Romero IL, Lengyel E., Peter ME CD95 fremmer tumorvækst // Nature . - 2010. - Maj ( vol. 465 , nr. 7297 ). - S. 492-496 . - doi : 10.1038/nature09075 . — PMID 20505730 .
- ↑ Tumorscape (downlink) . Det brede Institut. Hentet 5. juli 2012. Arkiveret fra originalen 14. april 2012. (ubestemt)
- ↑ Liu F., Bardhan K., Yang D., Thangaraju M., Ganapathy V., Liles G., Lee J., Liu K. NF -κB regulerer direkte Fas-transkription for at modulere Fas-medieret apoptose og tumorundertrykkelse // J Biol Chem : tidsskrift. - 2012. - Juni ( bd. 287 , nr. 30 ). - P. 25530-25540 . - doi : 10.1074/jbc.M112.356279 . — PMID 22669972 .
- ↑ Yang D., Torres CM, Bardhan K., Zimmerman M., McGaha TL, Liu K. Decitabine og vorinostat samarbejder om at sensibilisere coloncarcinomceller over for Fas-ligand-induceret apoptose in vitro og tumorundertrykkelse in vivo // J. Immunol. : journal. - 2012. - Maj ( bd. 188 , nr. 9 ). - P. 4441-4449 . - doi : 10.4049/jimmunol.1103035 . — PMID 22461695 .
- ↑ 1 2 3 Gajate C., Mollinedo F. Cytoskelet-medieret dødsreceptor og ligandkoncentration i lipidflåder danner apoptosefremmende klynger i cancerkemoterapi (engelsk) // J. Biol. Chem. : journal. - 2005. - Marts ( bind 280 , nr. 12 ). - S. 11641-11647 . - doi : 10.1074/jbc.M411781200 . — PMID 15659383 .
- ↑ 1 2 3 MacFarlane M., Ahmad M., Srinivasula SM, Fernandes-Alnemri T., Cohen GM, Alnemri ES Identifikation og molekylær kloning af to nye receptorer for den cytotoksiske ligand TRAIL // J. Biol. Chem. : journal. - 1997. - Oktober ( bind 272 , nr. 41 ). - P. 25417-25420 . doi : 10.1074 / jbc.272.41.25417 . — PMID 9325248 .
- ↑ 1 2 Shu HB, Halpin DR, Goeddel DV Casper er en FADD- og caspaserelateret inducer af apoptose // Immunitet: journal. - Cell Press , 1997. - Juni ( vol. 6 , nr. 6 ). - s. 751-763 . - doi : 10.1016/S1074-7613(00)80450-1 . — PMID 9208847 .
- ↑ Vincenz C., Dixit VM Fas-associeret dødsdomæneprotein interleukin-1beta-konverterende enzym 2 (FLICE2), en ICE / Ced-3 homolog, er proksimalt involveret i CD95- og p55-medieret dødssignalering // J Biol. Chem. : journal. - 1997. - Marts ( bind 272 , nr. 10 ). - P. 6578-6583 . doi : 10.1074 / jbc.272.10.6578 . — PMID 9045686 .
- ↑ Pan G., O'Rourke K., Chinnaiyan AM, Gentz R., Ebner R., Ni J., Dixit VM Receptoren for den cytotoksiske ligand TRAIL // Science . - 1997. - April ( bd. 276 , nr. 5309 ). - S. 111-113 . - doi : 10.1126/science.276.5309.111 . — PMID 9082980 .
- ↑ Huang B., Eberstadt M., Olejniczak ET, Meadows RP, Fesik SW NMR-struktur og mutagenese af Fas (APO-1/CD95) dødsdomæne // Natur: journal. - 1996. - Bd. 384 , nr. 6610 . - s. 638-641 . - doi : 10.1038/384638a0 . — PMID 8967952 .
- ↑ Chinnaiyan AM, O'Rourke K., Tewari M., Dixit VM FADD, et nyt protein, der indeholder dødsdomæne, interagerer med Fas' dødsdomæne og initierer apoptose // Cell : journal. - Cell Press , 1995. - Maj ( vol. 81 , nr. 4 ). - S. 505-512 . - doi : 10.1016/0092-8674(95)90071-3 . — PMID 7538907 .
- ↑ Thomas LR, Stillman DJ, Thorburn A. Regulering af Fas-associerede dødsdomæneinteraktioner af dødseffektordomænet identificeret af en modificeret omvendt to-hybrid screening // J. Biol. Chem. : journal. - 2002. - September ( bind 277 , nr. 37 ). - P. 34343-34348 . - doi : 10.1074/jbc.M204169200 . — PMID 12107169 .
- ↑ Micheau O., Tschopp J. Induktion af TNF-receptor I-medieret apoptose via to sekventielle signalkomplekser // Celle : journal. - Cell Press , 2003. - Juli ( vol. 114 , nr. 2 ). - S. 181-190 . - doi : 10.1016/S0092-8674(03)00521-X . — PMID 12887920 .
- ↑ Starling GC, Bajorath J., Emswiler J., Ledbetter JA, Aruffo A., Kiener PA Identifikation af aminosyrerester, der er vigtige for ligandbinding til Fas // J. Exp. Med. : journal. — Rockefeller University Press, 1997. - April ( bd. 185 , nr. 8 ). - S. 1487-1492 . - doi : 10.1084/jem.185.8.1487 . — PMID 9126929 .
- ↑ Schneider P., Bodmer JL, Holler N., Mattmann C., Scuderi P., Terskikh A., Peitsch MC, Tschopp J. Characterization of Fas (Apo-1, CD95)-Fas ligand interaction // J Biol. Chem. : journal. - 1997. - Juli ( bind 272 , nr. 30 ). - P. 18827-18833 . doi : 10.1074 / jbc.272.30.18827 . — PMID 9228058 . Arkiveret fra originalen den 22. september 2017.
- ↑ Jung YS, Kim KS, Kim KD, Lim JS, Kim JW, Kim E. Apoptosis-linked gen 2 binder til dødsdomænet af Fas og dissocierer fra Fas under Fas-medieret apoptose i Jurkat- celler Biochem// Biofys. Res. commun. : journal. - 2001. - Oktober ( bind 288 , nr. 2 ). - S. 420-426 . - doi : 10.1006/bbrc.2001.5769 . — PMID 11606059 .
- ↑ Okura T., Gong L., Kamitani T., Wada T., Okura I., Wei CF, Chang HM, Yeh ET Beskyttelse mod Fas/APO-1- og tumornekrosefaktormedieret celledød af et nyt protein, sentrin (engelsk) // J. Immunol. : journal. - 1996. - November ( bind 157 , nr. 10 ). - P. 4277-4281 . — PMID 8906799 .
- ↑ Ryu SW, Chae SK, Kim E. Interaktion mellem Daxx, et Fas-bindende protein, med sentrin og Ubc9 // Biochem . Biofys. Res. commun. : journal. - 2000. - December ( bind 279 , nr. 1 ). - S. 6-10 . - doi : 10.1006/bbrc.2000.3882 . — PMID 11112409 .
Eksterne links