HAVCR2

HAVCR2 eller TIM-3 ( engelsk  Hepatitis A virus cellulær receptor 2 eller engelsk  T-celle immunoglobulin og mucin domæne 3 ) er et membranprotein , et produkt af HAVCR2 genet .

Proteinet blev første gang beskrevet i 2002 på overfladen af ​​interferon-gamma-producerende CD4+ Th1- og CD8+ Tc1- celler [1] [2] . Senere blev HAVCR2- ekspression også fundet på Th17-celler [3] , regulatoriske T-celler [4] såvel som på dendritiske celler , naturlige dræberceller og monocytter . [5]

Funktioner

HAVCR2 er et immunkontrolpunkt sammen med andre hæmmende PD-1- og LAG3-receptorer og medierer udtømningen af ​​CD8+ T-lymfocytter [6] . Receptoren på overfladen af ​​CD4+ Th1-celler regulerer også makrofagaktivering og forværrer eksperimentel autoimmun encephalomyelitis hos mus [1] .

Hovedliganden af ​​HAVCR2 er galectin-9 [7] . Interaktion med det fører til frigivelse af calcium til det intracellulære miljø og forårsager apoptose [8] . Som et resultat fører dette til undertrykkelse af Th1- og Th17-celle-immunresponset og inducerer immuntolerance. Andre HAVCR2-ligander er phosphatidylserin [9] , HMGB1 [10] og CEACAM1 [11] .

Struktur

Proteinet består af 301 aminosyrer, molekylvægten er 33,4 kDa. HAVCR2 tilhører TIM-familien af ​​celleoverfladereceptorproteiner. Proteiner af TIM-familien er celleoverflade-glycoproteiner med et IgV- immunoglobulin -lignende domæne og et glycosyleret mucin - domæne placeret nær membranen [12] såvel som et transmembrant domæne og et kort C-terminalt cytoplasmatisk fragment. Det indeholder 5 konserverede tyrosinrester , der er ansvarlige for interaktion med T-cellereceptorkomplekset [13] [14] og negativt regulerer dets funktion [15] .

Noter

1. ↑ 1 2 Monney L., Sabatos CA, Gaglia JL, Ryu A., Waldner H., Chernova T., Manning S., Greenfield EA, Coyle AJ, Sobel RA, Freeman GJ, Kuchroo VK Th1-specifikt celleoverfladeprotein Tim -3 regulerer makrofagaktivering og sværhedsgraden af ​​en autoimmun sygdom  (engelsk)  // Nature : journal. - 2002. - Januar ( bind 415 , nr. 6871 ). - S. 536-541 . - doi : 10.1038/415536a . — PMID 11823861 .
2. ↑ Entrez-gen: HAVCR2 hepatitis A-virus cellulær receptor 2 . (ubestemt)
3. ↑ Hastings WD, Anderson DE, Kassam N., Koguchi K., Greenfield EA, Kent SC, Zheng XX, Strom TB, Hafler DA, Kuchroo VK TIM-3 udtrykkes på aktiverede humane CD4+ T-celler og regulerer Th1 og Th17 cytokiner  ( Engelsk)  // European Journal of Immunology : journal. - 2009. - September ( bind 39 , nr. 9 ). - P. 2492-2501 . - doi : 10.1002/eji.200939274 . — PMID 19676072 .
4. ↑ Gao X., Zhu Y., Li G., Huang H., Zhang G., Wang F., Sun J., Yang Q., Zhang X., Lu B. TIM-3-ekspression karakteriserer regulatoriske T-celler i tumor væv og er forbundet med lungekræftprogression  // PLOS One  : journal  . - 2012. - Bd. 7 , nr. 2 . — P.e30676 . - doi : 10.1371/journal.pone.0030676 . — PMID 22363469 .
5. ↑ Gleason MK, Lenvik TR, McCullar V., Felices M., O'Brien MS, Cooley SA, Verneris MR, Cichocki F., Holman CJ, Panoskaltsis-Mortari A., Niki T., Hirashima M., Blazar BR, Miller JS Tim-3 er en inducerbar human naturlig dræbercellereceptor, der øger interferon gamma-produktion som reaktion på galectin-  9 //  Blod : journal. — American Society of Hematology, 2012. - Marts ( bd. 119 , nr. 13 ). - P. 3064-3072 . - doi : 10.1182/blood-2011-06-360321 . — PMID 22323453 .
6. ↑ Blackburn SD, Shin H., Haining WN, Zou T., Workman CJ, Polley A., Betts MR, Freeman GJ, Vignali DA, Wherry EJ Samregulering af CD8+ T-celleudmattelse af flere hæmmende receptorer under kronisk virusinfektion  )  // Nature Immunology  : tidsskrift. - 2009. - Januar ( bind 10 , nr. 1 ). - S. 29-37 . doi : 10.1038 / ni.1679 . — PMID 19043418 .
7. ↑ Wada J., Kanwar YS Identifikation og karakterisering af galectin-9, en ny beta-galactosid-bindende pattedyrlektin  // The  Journal of Biological Chemistry  : tidsskrift. - 1997. - Februar ( bind 272 , nr. 9 ). - P. 6078-6086 . doi : 10.1074 / jbc.272.9.6078 . — PMID 9038233 .
8. ↑ Zhu C., Anderson AC, Schubart A., Xiong H., Imitola J., Khoury SJ, Zheng XX, Strom TB, Kuchroo VK Tim-3-liganden galectin-9 regulerer negativt T-hjælper type 1-  immunitet  // Nature Immunology  : journal. - 2005. - December ( bind 6 , nr. 12 ). - S. 1245-1252 . doi : 10.1038 / ni1271 . — PMID 16286920 .
9. ↑ DeKruyff RH, Bu X., Ballesteros A., Santiago C., Chim YL, Lee HH, Karisola P., Pichavant M., Kaplan GG, Umetsu DT, Freeman GJ, Casasnovas JM T-celle/transmembran, Ig og mucin -3 allelvarianter genkender differentielt phosphatidylserin og medierer fagocytose af apoptotiske celler  //  Journal of Immunology : journal. - 2010. - Februar ( bind 184 , nr. 4 ). - S. 1918-1930 . - doi : 10.4049/jimmunol.0903059 . — PMID 20083673 .
10. ↑ Chiba S., Baghdadi M., Akiba H., Yoshiyama H., Kinoshita I., Dosaka-Akita H., Fujioka Y., Ohba Y., Gorman JV, Colgan JD, Hirashima M., Uede T., Takaoka A., Yagita H., Jinushi M. Tumorinfiltrerende DC'er undertrykker nukleinsyremedierede medfødte immunresponser gennem interaktioner mellem receptoren TIM-3 og alarmen i HMGB1  // Nature Immunology  : journal  . - 2012. - September ( bind 13 , nr. 9 ). - s. 832-842 . doi : 10.1038 / ni.2376 . — PMID 22842346 .
11. ↑ Huang YH, Zhu C., Kondo Y., Anderson AC, Gandhi A., Russell A., Dougan SK, Petersen BS, Melum E., Pertel T., Clayton KL, Raab M., Chen Q., Beauchemin N. ., Yazaki PJ, Pyzik M., Ostrowski MA, Glickman JN, Rudd CE, Ploegh HL, Franke A., Petsko GA, Kuchroo VK, Blumberg RS CEACAM1 regulerer TIM-3-medieret tolerance og udmattelse  //  Nature : journal. - 2015. - Januar ( bind 517 , nr. 7534 ). - S. 386-390 . - doi : 10.1038/nature13848 . — PMID 25363763 .
12. ↑ Cao E., Zang X., Ramagopal UA, Mukhopadhaya A., Fedorov A., Fedorov E., Zencheck WD, Lary JW, Cole JL, Deng H., Xiao H., Dilorenzo TP, Allison JP, Nathenson SG, Almo SC T-celle immunoglobulin mucin-3 krystalstruktur afslører en galectin-9-uafhængig ligand-bindende overflade   // Immunitet . - Cell Press , 2007. - Marts ( vol. 26 , nr. 3 ). - s. 311-321 . - doi : 10.1016/j.immuni.2007.01.016 . — PMID 17363302 .
13. ↑ Lee J., Su EW, Zhu C., Hainline S., Phuah J., Moroco JA, Smithgall TE, Kuchroo VK, Kane LP Phosphotyrosin-afhængig kobling af Tim-3 til T-celle receptor  signalveje  // Molekylær og Cellulær biologi : journal. - 2011. - Oktober ( bind 31 , nr. 19 ). - P. 3963-3974 . - doi : 10.1128/MCB.05297-11 . — PMID 21807895 .
14. ↑ van de Weyer PS, Muehlfeit M., Klose C., Bonventre JV, Walz G., Kuehn EW Et højt konserveret tyrosin af Tim-3 fosforyleres ved stimulering af dets ligand galectin-9  //  Biochemical and Biophysical Research Communications : journal. - 2006. - December ( bd. 351 , nr. 2 ). - s. 571-576 . - doi : 10.1016/j.bbrc.2006.10.079 . — PMID 17069754 .
15. ↑ Tomkowicz B., Walsh E., Cotty A., Verona R., Sabins N., Kaplan F., Santulli-Marotto S., Chin CN, Mooney J., Lingham RB, Naso M., McCabe T. TIM- 3 Undertrykker anti-CD3/CD28-induceret TCR-aktivering og IL-2-ekspression gennem NFAT-signalvejen  // PLOS One  : journal  . - 2015. - Bd. 10 , nej. 10 . — P.e0140694 . - doi : 10.1371/journal.pone.0140694 . — PMID 26492563 .