TNFSF13B

TNFSF13B eller B-celleaktiverende faktor ( engelsk  tumor necrosis factor (ligand) superfamiliemedlem 13B; B-celleaktiverende faktor ) er et ekstracellulært protein , et pro-inflammatorisk cytokin fra tumor necrosis factor ( TNF ) familien. Humant genprodukt TNFSF13B [1] [2] .

Struktur og funktioner

Cytokinet TNFSF13B tilhører tumornekrosefaktorfamilien . Det er en ligand af TNFRSF13B /TACI-, TNFRSF17 /BCMA- og TNFRSF13C /BAFF-R- receptorer . Det udtrykkes på B-lymfocytceller og fungerer som en stærk B-celleaktivator. Spiller en vigtig rolle i deres spredning og differentiering [3] .

Membranglykoproteinet TNFSF13B / BAFF består af 285 aminosyrer og er glycosyleret ved asparagin - 124 -resten [2] . Udtrykt på flere celletyper, herunder monocytter , dendritiske celler og knoglemarvsstromaceller . Membranformen kan undergå delvis spaltning, hvilket danner en opløselig form af proteinet. Ligevægtskoncentrationen af ​​BAFF afhænger af B-celler og niveauet af BAFF - bindende receptorer [4] . BAFF  er en naturlig ligand for tre typer receptorer: BAFF-R (BR3), TACI og BCMA , som har forskellige affiniteter til liganden. Receptorerne udtrykkes på modne B-celler, og niveauet af hver receptor afhænger af graden af ​​modenhed af B-cellen. Derudover findes TACI på T-lymfocytter , mens BCMA findes på plasmaceller . BAFF-R er involveret i den positive regulering af B-celleudvikling [5] . TACI er den svageste receptor, da den har en høj affinitet for det BAFF-lignende protein TNFSF13 (APRIL); BCMA er en medium affinitetsreceptor og er i stand til at interagere i varierende grad med både BAFF og APRIL. BAFF-R- og BCMA-medieret signaltransduktion stimulerer B-celler til at proliferere og virker mod apoptose . Alle disse ligander fungerer som homotrimerer , der interagerer med homotrimere receptorer [6] , selvom det er kendt, at BAFF kan fungere både som en homo- og heterotrimer, og også kan danne et 60-mer kompleks afhængigt af den primære sekvens [7] .

Interaktioner

TNFSF13B interagerer med TNFRSF13B [8] [9] , TNFSF13 [10] , TNFRSF13C [11] [12] og TNFRSF17 [13] [14] .

Interaktion mellem BAFF og BAFF-R aktiverer klassiske og ikke-kanoniske NF-KB-signalveje . denne interaktion udløser signalveje, der er kritiske for B-celledannelse og vedligeholdelse og dermed vigtige for B-celleoverlevelse [4] .

Klinisk betydning

BAFF som et immunstimulerende middel er nødvendigt for at opretholde normal immunitet. Utilstrækkelige proteinniveauer fører til nedsat B-celleaktivering og dannelse af normale niveauer af immunglobuliner, hvilket forårsager immundefekt.

På den anden side forårsager forhøjede niveauer af BAFF unormalt høje niveauer af antistofproduktion, hvilket fører til autoimmune sygdomme som systemisk lupus erythematosus og reumatoid arthritis [15] . Øget BAFF-ekspression korrelerer også med øget humoral immunitet over for malariainfektion [16] .

Belimumab (Benlysta) er et monoklonalt antistof udviklet af Human Genome Sciences og GlaxoSmithKline , med videnskabelige bidrag fra Cambridge Antibody Technology , som specifikt genkender og hæmmer BAFFs biologiske aktivitet. Godkendt til behandling af systemisk lupus erythematosus [17] .

BAFF er fundet i nyretransplantationsbiopsier ved akut transplantatafstødning og korrelerer med C4d [18] . Forhøjede niveauer af BAFF kan initiere B- og T-celle alloreaktiv immunitet (rettet mod donorens MHC -molekyler ), hvilket kan stimulere transplantatafstødning. Et højt niveau af opløseligt BAFF fører til en høj risiko for dannelse af donorspecifikke antistoffer hos patienter efter transplantation. Disse antistoffer binder med høj affinitet til det vaskulære endotel i det transplanterede organ og aktiverer komplement, hvilket fører til neutrofil infiltration, blødning, fibrinaflejring og blodpladeaggregation [19] . Således kan BAFF-R-interaktioner tjene som et terapeutisk mål ved transplantation.

Blisibimod er et BAFF-hæmmer fusionsprotein udviklet af Anthera Pharmaceuticals primært til behandling af systemisk lupus erythematosus [20] .

Se også

• tumor nekrose faktor

Noter

1. ↑ Shu HB, Hu WH, Johnson H (maj 1999). "TALL-1 er et nyt medlem af TNF-familien, der er nedreguleret af mitogener." Journal of Leukocyte Biology . 65 (5): 680-3. DOI : 10.1002/jlb.65.5.680 . PMID  10331498 .
2. ↑ 1 2 Schneider P, MacKay F, Steiner V, Hofmann K, Bodmer JL, Holler N, Ambrose C, Lawton P, Bixler S, Acha-Orbea H, Valmori D, Romero P, Werner-Favre C, Zubler RH, Browning JL, Tschopp J (juni 1999). "BAFF, en ny ligand af tumornekrosefaktorfamilien, stimulerer B-cellevækst" . Journal of Experimental Medicine . 189 (11): 1747-56. DOI : 10.1084/jem.189.11.1747 . PMC2193079  . _ PMID  10359578 .
3. ↑ Entrez-gen: tumornekrosefaktor (ligand) superfamilie . (ubestemt)
4. ↑ 1 2 Kreuzaler M, Rauch M, Salzer U, Birmelin J, Rizzi M, Grimbacher B, Plebani A, Lougaris V, Quinti I, Thon V, Litzman J, Schlesier M, Warnatz K, Thiel J, Rolink AG, Eibel H (januar 2012). "Opløselige BAFF-niveauer korrelerer omvendt med perifere B-celletal og ekspressionen af ​​BAFF-receptorer." Journal of Immunology . 188 (1): 497-503. DOI : 10.4049/jimmunol.1102321 . PMID22124120  . _
5. ↑ Thibault-Espitia A, Foucher Y, Danger R, Migone T, Pallier A, Castagnet S, G-Gueguen C, Devys A, C-Gautier A, Giral M, Souillou JP, Brouard S (oktober 2012). "BAFF- og BAFF-R-niveauer er forbundet med risiko for langvarig nyretransplantatdysfunktion og udvikling af donorspecifikke antistoffer". American Journal of Transplantation . 12 (10): 2754-62. DOI : 10.1111/j.1600-6143.2012.04194.x . PMID22883025  . _ S2CID  29060390 .
6. ↑ Oren DA, Li Y, Volovik Y, Morris TS, Dharia C, Das K, Galperina O, Gentz ​​R, Arnold E (april 2002). "Strukturelt grundlag for BLyS-receptorgenkendelse". Naturens strukturelle biologi . 9 (4): 288-92. doi : 10.1038/ nsb769 . PMID 11862220 . S2CID 24498929 .  
7. ↑ Daridon C, Youinou P, Pers JO (februar 2008). "BAFF, APRIL, TWE-PRIL: hvem er hvem?". Autoimmunitet anmeldelser . 7 (4): 267-71. DOI : 10.1016/j.autrev.2007.05.002 . PMID  18295728 .
8. ↑ Yan M, Marsters SA, Grewal IS, Wang H, Ashkenazi A, Dixit VM (juli 2000). "Identifikation af en receptor for BLyS viser en afgørende rolle i humoral immunitet." Naturimmunologi . 1 (1): 37-41. DOI : 10.1038/76889 . PMID  10881172 . S2CID  22957179 .
9. ↑ Xia XZ, Treanor J, Senaldi G, Khare SD, Boone T, Kelley M, Theill LE, Colombero A, Solovyev I, Lee F, McCabe S, Elliott R, Miner K, Hawkins N, Guo J, Stolina M, Yu G, Wang J, Delaney J, Meng SY, Boyle WJ, Hsu H (juli 2000). "TACI er en TRAF-interagerende receptor for TALL-1, et familiemedlem af tumornekrosefaktor involveret i B-celleregulering" . Journal of Experimental Medicine . 192 (1): 137-43. DOI : 10.1084/jem.192.1.137 . PMC  1887716 . PMID  10880535 .
10. ↑ Roschke V, Sosnovtseva S, Ward CD, Hong JS, Smith R, Albert V, Stohl W, Baker KP, Ullrich S, Nardelli B, Hilbert DM, Migone TS (oktober 2002). "BLyS og APRIL danner biologisk aktive heterotrimerer, der udtrykkes i patienter med systemiske immunbaserede gigtsygdomme". Journal of Immunology . 169 (8): 4314-21. DOI : 10.4049/jimmunol.169.8.4314 . PMID  12370363 .
11. ↑ Thompson JS, Bixler SA, Qian F, Vora K, Scott ML, Cachero TG, Hession C, Schneider P, Sizing ID, Mullen C, Strauch K, Zafari M, Benjamin CD, Tschopp J, Browning JL, Ambrose C (september 2001). "BAFF-R, en nyligt identificeret TNF-receptor, der specifikt interagerer med BAFF." videnskab . 293 (5537): 2108-11. Bibcode : 2001Sci...293.2108T . DOI : 10.1126/science.1061965 . PMID  11509692 . S2CID  42673198 .
12. ↑ Yan M, Brady JR, Chan B, Lee WP, Hsu B, Harless S, Cancro M, Grewal IS, Dixit VM (oktober 2001). "Identifikation af en ny receptor for B-lymfocytstimulator, der er muteret i en musestamme med alvorlig B-celle-mangel". Nuværende biologi . 11 (19): 1547-52. DOI : 10.1016/S0960-9822(01)00481-X . PMID  11591325 . S2CID  13925100 .
13. ↑ Liu Y, Hong X, Kappler J, Jiang L, Zhang R, Xu L, Pan CH, Martin WE, Murphy RC, Shu HB, Dai S, Zhang G (maj 2003). "Ligand-receptorbinding afsløret af TNF-familiemedlemmet TALL-1". natur . 423 (6935): 49-56. Bibcode : 2003Natur.423...49L . DOI : 10.1038/nature01543 . PMID  12721620 . S2CID  4373708 .
14. ↑ Shu HB, Johnson H (august 2000). "B-cellemodningsprotein er en receptor for tumornekrosefaktorfamiliemedlemmet TALL-1" . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 97 (16): 9156-61. Bibcode : 2000PNAS...97.9156S . DOI : 10.1073/pnas.160213497 . PMC  16838 . PMID  10908663 .
15. ↑ Steri M, Orrù V, Idda ML, Pitzalis M, Pala M, Zara I, et al. (april 2017). "Overekspression af cytokin BAFF og autoimmunitetsrisiko" . New England Journal of Medicine . 376 (17): 1615-1626. doi : 10.1056/ nejmoa1610528 . PMC 5605835 . PMID28445677 . _  
16. ↑ Korn T, Oukka M (april 2017). "En forvirrende sammenhæng mellem malariaresistens og risikoen for multipel sklerose" . New England Journal of Medicine . 376 (17): 1680-1681. doi : 10.1056/ nejme1700720 . PMC 6342012 . PMID28445672 . _  
17. ↑ Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE, Hall S, Levy RA, Jimenez RE, Li EK, Thomas M, Kim HY, León MG, Tanasescu C, Nasonov E, Lan JL, Pineda L, Zhong ZJ, Freimuth W, Petri MA (februar 2011). "Effektivitet og sikkerhed af belimumab hos patienter med aktiv systemisk lupus erythematosus: et randomiseret, placebokontrolleret fase 3-forsøg". Lancet . 377 (9767): 721-31. DOI : 10.1016/S0140-6736(10)61354-2 . PMID  21296403 . S2CID  28952240 .
18. ↑ Banham G, Prezzi D, Harford S, Taylor CJ, Hamer R, Higgins R, Bradley JA, Clatworthy MR (august 2013). "Forhøjet prætransplantationsopløseligt BAFF er forbundet med en øget risiko for akut antistofmedieret afstødning" . Transplantation . 96 (4): 413-20. DOI : 10.1097/TP.0b013e318298dd65 . PMC  4170143 . PMID23842189  . _
19. ↑ Wasowska BA (juli 2010). "Mekanismer involveret i antistof- og komplementmedieret allotransplantatafstødning" . Immunologisk forskning . 47 (1-3): 25-44. DOI : 10.1007/s12026-009-8136-3 . PMC2892186  . _ PMID20135240  . _
20. ↑ ClinicalTrials.gov. PEARL-SC-forsøg: En undersøgelse af effektivitet, sikkerhed og tolerabilitet af A 623-administration hos forsøgspersoner med systemisk lupus erythematosus. . United States National Institute of Health. Hentet 15. juli 2011. Arkiveret fra originalen 8. august 2011. (ubestemt)

Litteratur

• Nardelli B, Moore PA, Li Y, Hilbert DM (juli 2002). "B-lymfocytstimulator (BLyS): en terapeutisk trikotomi til behandling af B-lymfocytsygdomme". Leukæmi og lymfom . 43 (7): 1367-73. DOI : 10.1080/10428190290033297 . PMID  12389615 . S2CID  2521553 .
• BLyS og B celle autoimmunitet // B Cell Biology in Autoimmunity. - 2003. - Bd. 6. - S. 21–37. — ISBN 978-3-8055-7454-9 . - doi : 10.1159/000066854 .
• Stohl W (2005). "En terapeutisk rolle for BLyS-antagonister". Lupus . 13 (5): 317-22. DOI : 10.1191/0961203304lu1019oa . PMID  15230285 . S2CID  40631500 .
• Quartuccio L, Fabris M, Ferraccioli G (2004). "[B-lymfocytstimulator (BLyS) og monocytter: mulig rolle i autoimmune sygdomme med en særlig reference til reumatoid arthritis]". Reumatismo . 56 (3): 143-6. DOI : 10.4081/reumatismo.2004.143 . PMID  15470519 .
• Sutherland AP, Mackay F, Mackay CR (december 2006). "Targeting BAFF: immunmodulation for autoimmune sygdomme og lymfomer". Farmakologi & Terapeutik . 112 (3): 774-86. DOI : 10.1016/j.pharmthera.2006.06.002 . PMID  16863659 .
• Bossen C, Schneider P (oktober 2006). "BAFF, APRIL og deres receptorer: struktur, funktion og signalering" (PDF) . Seminarer i immunologi . 18 (5): 263-75. DOI : 10.1016/j.smim.2006.04.006 . PMID  16914324 .
• Brink R (oktober 2006). "Regulering af B-celle selvtolerance af BAFF". Seminarer i immunologi . 18 (5): 276-83. DOI : 10.1016/j.smim.2006.04.003 . PMID  16916609 .
• Tangye SG, Bryant VL, Cuss AK, Good KL (oktober 2006). "BAFF, APRIL og humane B-cellelidelser". Seminarer i immunologi . 18 (5): 305-17. DOI : 10.1016/j.smim.2006.04.004 . PMID  16916610 .
• Treml LS, Crowley JE, Cancro MP (oktober 2006). "BLyS-receptorsignaturer løser homøostatisk uafhængige rum blandt naive og antigen-erfarne B-celler". Seminarer i immunologi . 18 (5): 297-304. DOI : 10.1016/j.smim.2006.07.001 . PMID  16919470 .
• Woodland RT, Schmidt MR, Thompson CB (oktober 2006). "BLyS og B celle homeostase". Seminarer i immunologi . 18 (5): 318-26. DOI : 10.1016/j.smim.2006.06.001 . PMID  16931037 .
• Kalled S.L. (oktober 2006). "Indvirkning af BAFF/BR3-aksen på B-celleoverlevelse, vedligeholdelse af germinal center og antistofproduktion." Seminarer i immunologi . 18 (5): 290-6. DOI : 10.1016/j.smim.2006.06.002 . PMID  16931038 .
• Mackay F, Leung H (oktober 2006). "BAFF/APRIL-systemets rolle på T-cellefunktionen". Seminarer i immunologi . 18 (5): 284-9. DOI : 10.1016/j.smim.2006.04.005 . PMID  16931039 .
• Bosello S, Pers JO, Rochas C, Devauchelle V, De Santis M, Daridon C, Saraux A, Ferraccioli GF, Youinou P (2007). "BAFF og reumatiske autoimmune lidelser: implikationer for sygdomshåndtering og terapi." International Journal of Immunopathology and Pharmacology . 20 (1): 1-8. DOI : 10.1177/039463200702000101 . PMID  17346422 . S2CID  46295467 .
• Mukhopadhyay A, Ni J, Zhai Y, Yu GL, Aggarwal BB (juni 1999). "Identifikation og karakterisering af et nyt cytokin, TAK, en TNF-homolog, der aktiverer apoptose, nuklear faktor-kappaB og c-Jun NH2-terminal kinase." Journal of Biological Chemistry . 274 (23): 15978-81. DOI : 10.1074/jbc.274.23.15978 . PMID  10347144 .
• Moore PA, Belvedere O, Orr A, Pieri K, LaFleur DW, Feng P, Soppet D, Charters M, Gentz ​​R, Parmelee D, Li Y, Galperina O, Giri J, Roschke V, Nardelli B, Carrell J, Sosnovtseva S, Greenfield W, Ruben SM, Olsen HS, Fikes J, Hilbert DM (juli 1999). "BLyS: medlem af tumornekrosefaktorfamilien og B-lymfocytstimulator". videnskab . 285 (5425): 260-3. DOI : 10.1126/science.285.5425.260 . PMID  10398604 .
• Tribouley C, Wallroth M, Chan V, Paliard X, Fang E, Lamson G, Pot D, Escobedo J, Williams LT (december 1999). "Karakterisering af et nyt medlem af TNF-familien udtrykt på antigenpræsenterende celler" . Biologisk kemi . 380 (12): 1443-7. DOI : 10.1515/BC.1999.186 . PMID  10661873 . S2CID  26187605 .
• Gross JA, Johnston J, Mudri S, Enselman R, Dillon SR, Madden K, Xu W, Parrish-Novak J, Foster D, Lofton-Day C, Moore M, Littau A, Grossman A, Haugen H, Foley K, Blumberg H, Harrison K, Kindsvogel W, Clegg CH (april 2000). "TACI og BCMA er receptorer for en TNF-homolog impliceret i B-celle autoimmun sygdom." natur . 404 (6781): 995-9. Bibcode : 2000Natur.404..995G . DOI : 10.1038/35010115 . PMID  10801128 . S2CID  4323357 .
• Shu HB, Johnson H (august 2000). "B-cellemodningsprotein er en receptor for tumornekrosefaktorfamiliemedlemmet TALL-1" . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 97 (16): 9156-61. Bibcode : 2000PNAS...97.9156S . DOI : 10.1073/pnas.160213497 . PMC  16838 . PMID  10908663 .