LAG3

Den aktuelle version af siden er endnu ikke blevet gennemgået af erfarne bidragydere og kan afvige væsentligt fra den version , der blev gennemgået den 12. maj 2022; verifikation kræver 1 redigering .

LAG3
Identifikatorer
Symboler	LAG3 , CD223, lymfocytaktiverende 3
Eksterne ID'er	OMIM: 153337 MGI: 106588 HomoloGene: 1719 GeneCards: 3902
Gen-ontologi Funktioner • GO:0003823, GO:0051635 antigenbinding • transmembran signalreceptoraktivitet • MHC klasse II proteinbinding celle komponent • membran • yderside af cellemembranen • del af membranen • cellemembran biologisk proces • negativ regulering af T-celleaktivering • celleoverfladereceptorsignaleringsvej • positiv regulering af naturlig dræbercellemedieret cytotoksicitet • antigenbearbejdning og præsentation af eksogent peptidantigen via MHC klasse II Kilder: Amigo / QuickGO
RNA-ekspressionsprofil
Mere information
ortologer
Slags	Human	Mus
Entrez	3902	16768
Ensemble	ENSG00000089692	ENSMUSG00000030124
UniProt	P18627	Q61790
RefSeq (mRNA)	NM_002286	NM_008479
RefSeq (protein)	NP_002277	NP_032505
Locus (UCSC)	Chr 12: 6,77 – 6,78 Mb	Chr 6: 124,88 – 124,89 Mb
PubMed- søgning	[en]	[2]
Rediger (menneske)		Rediger (mus)

LAG3 ( lymfocytaktiveringsgen 3; CD223 )  er et membranprotein fra immunoglobulinsuperfamilien , et produkt af det humaneLAG3 - gen [1] . LAG3-proteinet blev opdaget i 1990 [2] [3] . Det har adskillige biologiske virkninger på funktionerne af T-lymfocytter . LAG3  er en immun checkpoint-receptor og er derfor målet for mange midler, der udvikles af farmaceutiske virksomheder som potentielle lægemidler mod cancer og autoimmune sygdomme. I form af en frit opløselig form er det i sig selv et lægemiddel mod kræft [4] .

Gene

LAG3 - genet indeholder 8 exoner . Nukleotidsekvensen, organiseringen af ​​exoner og introner og kromosomal lokalisering indikerer dens nærhed til CD4 -genet [1] . Hos mennesker er LAG3 -genet placeret nær CD4 på det 12. kromosom (12p13) og er 20 % identisk med sidstnævnte [5]

Protein

LAG3 -proteinet tilhører den store immunglobulin (Ig) superfamilie. Består af 503 aminosyrer , indeholder 4 ekstracellulære immunoglobulinlignende domæner, betegnet fra D1 til D4. Ved beskrivelse af proteinet i 1990 blev ca. 70 % homologi med muse-LAG3-proteinet [2] . Det humane protein er også 78 % homologt med svineproteinet [6] .

Vævsudtryk

LAG3 udtrykkes på aktiverede T-celler [7] , naturlige dræberceller [2] , B-lymfocytter [8] og plasmacytoide dendritiske celler [9] .

Funktioner

Hovedliganden for LAG3 -receptoren er det store histokompatibilitetskompleks klasse II -protein MHC-II , for hvilket receptoren har en højere affinitet end CD4 [10] . Proteinet regulerer negativt celleproliferation, aktivering og T-celle-homeostase på en måde svarende til den for CTLA-4 og PD-1 [11] [12] . Spiller en rolle i den undertrykkende aktivitet af regulatoriske T-celler [13] .

En anden receptorligand uafhængig af MHC-II-systemet er det hepatiske protein FGL1 [14] .

LAG3 er involveret i at opretholde CD8 + -T-celler i en tolerogen tilstand [ 5] og virker sammen med PD-1 for at hjælpe med at etablere CD8-tab under kronisk viral infektion [15] .

LAG3 spiller også en rolle i modningen og aktiveringen af ​​dendritiske celler [16] .

I terapi

Der er tre LAG3 -receptor-relaterede tilgange, der anvendes i klinisk farmaci :

• Den frie form af proteinet (IMP321) [17] bruges som et lægemiddel, der aktiverer dendritiske celler [18] .

• Antistoffer mod LAG3 bruges til at fjerne hæmningen ("bremser") af anticancer-immunresponset [4] . Disse antistoffer omfatter relatlimab, et anti- LAG3 monoklonalt antistof i kliniske forsøg [19] . En række lignende antistoffer er under præklinisk udvikling [20] . LAG-3 kan være et mere effektivt kontrolpunkt end CTLA-4 eller PD-1 , da antistoffer mod de to sidstnævnte proteiner kun kan aktivere T-hjælpere , men ikke påvirker regulatoriske T-celler , mens anti-LAG-3-antagonist-antistoffer begge kan aktivere T-hjælperceller (ved at blokere det hæmmende signal på aktiverede LAG-3 + celler) og hæmmer den inducerede antigenspecifikke undertrykkende aktivitet af regulatoriske T-celler [21] . Derudover kan kombinatorisk terapi omfatte antistoffer mod LAG3 med antistoffer mod CTLA-4 eller PD-1 [4] [19] .

• Antistofagonister mod LAG3 kan bruges til at blokere immunresponset. Midler, der anvender denne tilgang omfatter GSK2831781, som er i kliniske forsøg til behandling af den autoimmune sygdom psoriasis [22] .

Noter

1. ↑ 1 2 Entrez-gen: LAG3-lymfocytaktiveringsgen 3 . (ubestemt)
2. ↑ 1 2 3 Triebel F, Jitsukawa S, Baixeras E, Roman-Roman S, Genevee C, Viegas-Pequignot E, Hercend T (maj 1990). "LAG-3, et nyt lymfocytaktiveringsgen tæt relateret til CD4" . Journal of Experimental Medicine . 171 (5): 1393-405. DOI : 10.1084/jem.171.5.1393 . PMC2187904  . _ PMID  1692078 .
3. ↑ Mason D, André P, Bensussan A, Buckley C, Civin C, Clark E, de Haas M, Goyert S, Hadam M, Hart D, Horejsí V, Meuer S, Morrissey J, Schwartz-Albiez R, Shaw S, Simmons D, Uguccioni M, van der Schoot E, Vivier E, Zola H (november 2001). CD antigener 2001. Journal of Leukocyte Biology . 70 (5): 685-90. PMID  11698486 .
4. ↑ 1 2 3 Syn, Nicholas L; Teng, Michele WL; Mok, Tony S.K.; Soo, Ross A (december 2017). "De-novo og erhvervet resistens over for immun checkpoint-målretning." The Lancet Oncology ]. 18 (12): e731-e741. DOI : 10.1016/s1470-2045(17)30607-1 . PMID29208439 . _ 
5. ↑ 1 2 Grosso JF, Kelleher CC, Harris TJ, Maris CH, Hipkiss EL, De Marzo A, Anders R, Netto G, Getnet D, Bruno TC, Goldberg MV, Pardoll DM, Drake CG (Nov 2007). "LAG-3 regulerer CD8 + T-celleakkumuleringer og effektorfunktion i murine selv- og tumortolerancesystemer" . Journal of Clinical Investigation . 117 (11): 3383-92. DOI : 10.1172/JCI31184 . PMC2000807  . _ PMID  17932562 .
6. ↑ Kim SS, Kim SH, Kang HS, Chung HY, Choi I, Cheon YP, Lee KH, Lee DM, Park J, Lee SY, Chun T (januar 2010). "Molekylær kloning og ekspressionsanalyse af griselymfocytaktiveringsgen-3 (LAG-3; CD223)". Veterinær immunologi og immunopatologi . 133 (1): 72-9. DOI : 10.1016/j.vetimm.2009.07.001 . PMID  19631993 .
7. ↑ Huard B, Gaulard P, Faure F, Hercend T, Triebel F (1. januar 1994). "Cellulær ekspression og vævsfordeling af det humane LAG-3-kodede protein, en MHC klasse II ligand" . Immunogenetik . 39 (3):213-7. doi : 10.1007/ bf00241263 . PMID 7506235 . S2CID 35247091 .  
8. ↑ Kisielow M, Kisielow J, Capoferri-Sollami G, Karjalainen K (jul 2005). "Ekspression af lymfocytaktiveringsgen 3 (LAG-3) på B-celler induceres af T-celler". European Journal of Immunology . 35 (7): 2081-8. DOI : 10.1002/eji.200526090 . PMID  15971272 . S2CID  12332458 .
9. ↑ Workman CJ, Wang Y, El Kasmi KC, Pardoll DM, Murray PJ, Drake CG, Vignali DA (feb 2009). "LAG-3 regulerer plasmacytoid dendritisk celle homeostase" . Journal of Immunology . 182 (4): 1885-91. DOI : 10.4049/jimmunol.0800185 . PMC2675170  . _ PMID  19201841 .
10. ↑ Huard B, Prigent P, Tournier M, Bruniquel D, Triebel F (sep 1995). "CD4/større histokompatibilitetskompleks klasse II interaktion analyseret med CD4- og lymfocytaktiveringsgen-3 (LAG-3)-Ig-fusionsproteiner". European Journal of Immunology . 25 (9): 2718-21. DOI : 10.1002/eji.1830250949 . PMID  7589152 . S2CID  25894632 .
11. ↑ Workman CJ, Vignali D.A. (april 2003). "Det CD4-relaterede molekyle, LAG-3 (CD223), regulerer udvidelsen af ​​aktiverede T-celler." European Journal of Immunology . 33 (4): 970-9. DOI : 10.1002/eji.200323382 . PMID  12672063 . S2CID  46053425 .
12. ↑ Workman CJ, Cauley LS, Kim IJ, Blackman MA, Woodland DL, Vignali DA (maj 2004). "Lymphocytaktiveringsgen-3 (CD223) regulerer størrelsen af ​​den ekspanderende T-cellepopulation efter antigenaktivering in vivo." Journal of Immunology . 172 (9): 5450-5. DOI : 10.4049/jimmunol.172.9.5450 . PMID  15100286 .
13. ↑ Huang CT, Workman CJ, Flies D, Pan X, Marson AL, Zhou G, Hipkiss EL, Ravi S, Kowalski J, Levitsky HI, Powell JD, Pardoll DM, Drake CG, Vignali DA (okt 2004). "Rolle af LAG-3 i regulatoriske T-celler". Immunitet . 21 (4): 503-13. DOI : 10.1016/j.immuni.2004.08.010 . PMID  15485628 .
14. ↑ Wang J, Sanmamed MF, Datar I, Su TT, Ji L, Sun J, Chen L, Chen Y, Zhu G, Yin W, Zheng L, Zhou T, Badri T, Yao S, Zhu S, Boto A, Sznol M, Melero I, Vignali DA, Schalper K, Chen L (Jan 2019). "Fibrinogen-lignende protein 1 er en væsentlig immunhæmmende ligand af LAG-3" . celle . 176 (1-2): 334-47. DOI : 10.1016/j.cell.2018.11.010 . PMC  6365968 . PMID  30580966 .
15. ↑ Blackburn SD, Shin H, Haining WN, Zou T, Workman CJ, Polley A, Betts MR, Freeman GJ, Vignali DA, Wherry EJ (januar 2009). "Samregulering af CD8 + T-celleudmattelse af flere hæmmende receptorer under kronisk viral infektion" . Naturimmunologi . 10 (1):29-37. DOI : 10.1038/ni.1679 . PMC2605166  . _ PMID  19043418 .
16. ↑ Andreae S, Piras F, Burdin N, Triebel F (april 2002). "Modning og aktivering af dendritiske celler induceret af lymfocytaktiveringsgen-3 (CD223)". Journal of Immunology . 168 (8): 3874-80. DOI : 10.4049/jimmunol.168.8.3874 . PMID  11937541 .
17. ↑ Onkologisk rørledning ved Immutep | Immunterapi behandling . www.immutep.com . Hentet 9. december 2019. Arkiveret fra originalen 9. december 2019. (ubestemt)
18. ↑ Avice M; Sarfati M; Triebel F; Delespsesse G; Demeure C.E. (1. marts 1999). "Lymphocyt aktiveringsgen-3, en MHC klasse II ligand udtrykt på aktiverede T-celler, stimulerer TNF-alfa og IL-12 produktion af monocytter og dendritiske celler . " J. Immunol . 162 (5): 2748-53. PMID  10072520 .
19. ↑ 1 2 Klinisk forsøgsnummer NCT03704077 for "An Investigational Immuno-therapy Study of Relatlimab Plus Nivolumab sammenlignet med forskellige standardbehandlingsterapier hos tidligere behandlede deltagere med recidiverende, avanceret eller metastatisk gastrisk cancer eller gastroøsofageal junction Adenocarcinomarial" ved C.
20. ↑ Tesaros immuno-onkologiske platform . Tesaros hjemmeside . Hentet 4. marts 2021. Arkiveret fra originalen 7. november 2016. (ubestemt)
21. ↑ Teknologiplatforme (utilgængeligt link) . Immutep LAG-3. Hentet 1. juli 2015. Arkiveret fra originalen 1. juli 2015. (ubestemt) 
22. ↑ En første i menneskelig undersøgelse til evaluering af sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik og farmakodynamik af en intravenøs (IV) dosis af GSK2831781 hos raske forsøgspersoner og patienter med plaque-psoriasis . Hentet 4. marts 2021. Arkiveret fra originalen 10. april 2021. (ubestemt)

Litteratur

• Triebel F (dec. 2003). "LAG-3: en regulator af T-celle- og DC-responser og dets anvendelse i terapeutisk vaccination." Tendenser i immunologi . 24 (12): 619-22. DOI : 10.1016/j.it.2003.10.001 . PMID  14644131 .
• Baixeras E, Huard B, Miossec C, Jitsukawa S, Martin M, Hercend T, Auffray C, Triebel F, Piatier-Tonneau D (aug 1992). "Karakterisering af lymfocytaktiveringsgenet 3-kodet protein. En ny ligand for humant leukocytantigen klasse II antigener” . Journal of Experimental Medicine . 176 (2): 327-37. DOI : 10.1084/jem.176.2.327 . PMC2119326  . _ PMID  1380059 .
• Triebel F, Jitsukawa S, Baixeras E, Roman-Roman S, Genevee C, Viegas-Pequignot E, Hercend T (maj 1990). "LAG-3, et nyt lymfocytaktiveringsgen tæt relateret til CD4" . Journal of Experimental Medicine . 171 (5): 1393-405. DOI : 10.1084/jem.171.5.1393 . PMC2187904  . _ PMID  1692078 .
• Blum MD, Wong GT, Higgins KM, Sunshine MJ, Lacy E (maj 1993). "Rekonstitution af den underklassespecifikke ekspression af CD4 i thymocytter og perifere T-celler fra transgene mus: identifikation af en human CD4-forstærker" . Journal of Experimental Medicine . 177 (5): 1343-58. DOI : 10.1084/jem.177.5.1343 . PMC  2191022 . PMID  8097522 .
• Huard B, Mastrangeli R, Prigent P, Bruniquel D, Donini S, El-Tayar N, Maigret B, Dréano M, Triebel F (maj 1997). "Karakterisering af det store histokompatibilitetskompleks klasse II-bindingssted på LAG-3-protein" . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 94 (11): 5744-9. Bibcode : 1997PNAS...94.5744H . DOI : 10.1073/pnas.94.11.5744 . PMC  20850 . PMID  9159144 .
• Bruniquel D, Borie N, Triebel F (1998). "Genomisk organisation af det menneskelige LAG-3/CD4-locus". Immunogenetik . 47 (1): 96-8. DOI : 10.1007/s002510050332 . PMID  9382927 . S2CID  11259106 .
• Bruniquel D, Borie N, Hannier S, Triebel F (jul 1998). "Regulering af ekspression af det humane lymfocytaktiveringsgen-3 (LAG-3) molekyle, en ligand til MHC klasse II". Immunogenetik . 48 (2): 116-24. DOI : 10.1007/s002510050411 . PMID  9634475 . S2CID  24657573 .
• Hannier S, Tournier M, Bismuth G, Triebel F (okt 1998). "CD3/TCR-kompleks-associeret lymfocytaktiveringsgen-3-molekyler hæmmer CD3/TCR-signalering". Journal of Immunology . 161 (8): 4058-65. PMID  9780176 .
• Hannier S, Triebel F (nov. 1999). "MHC klasse II-ligand-lymfocytaktiveringsgen-3 er co-distribueret med CD8- og CD3-TCR-molekyler efter deres engagement med mAb eller peptid-MHC klasse I-komplekser." International Immunologi . 11 (11): 1745-52. DOI : 10.1093/intimm/11.11.1745 . PMID  10545478 .
• Iouzalen N, Andreae S, Hannier S, Triebel F (okt 2001). "LAP, et lymfocytaktiveringsgen-3 (LAG-3)-associeret protein, der binder til et gentaget EP-motiv i den intracellulære region af LAG-3, kan deltage i nedreguleringen af ​​CD3/TCR-aktiveringsvejen". European Journal of Immunology . 31 (10): 2885-91. DOI : 10.1002/1521-4141(2001010)31:10<2885::AID-IMMU2885>3.0.CO;2-2 . PMID  11592063 .
• Andreae S, Piras F, Burdin N, Triebel F (april 2002). "Modning og aktivering af dendritiske celler induceret af lymfocytaktiveringsgen-3 (CD223)". Journal of Immunology . 168 (8): 3874-80. DOI : 10.4049/jimmunol.168.8.3874 . PMID  11937541 .
• Andreae S, Buisson S, Triebel F (sep 2003). "MHC klasse II signaltransduktion i humane dendritiske celler induceret af en naturlig ligand, LAG-3-proteinet (CD223)". Blod . 102 (6): 2130-7. doi : 10.1182/blood-2003-01-0273 . PMID  12775570 .
• Cai XF, Tao Z, Yan ZQ, Yang SL, Gong Y (april 2003). "Molekylær kloning, karakterisering og vævsspecifik ekspression af human LAG3, et medlem af den nye Lag1-proteinfamilie." DNA-sekvens . 14 (2): 79-86. DOI : 10.1080/1042517021000041831 . PMID  12825348 . S2CID  35336813 .
• Gandhi MK, Lambley E, Duraiswamy J, Dua U, Smith C, Elliott S, Gill D, Marlton P, Seymour J, Khanna R (okt 2006). "Ekspression af LAG-3 af tumorinfiltrerende lymfocytter er sammenfaldende med undertrykkelsen af ​​latent membranantigen-specifik CD8 + T-cellefunktion hos Hodgkin lymfompatienter." Blod . 108 (7): 2280-9. DOI : 10.1182/blood-2006-04-015164 . PMID  16757686 .
• Lundmark F, Harbo HF, Celius EG, Saarela J, Datta P, Oturai A, Lindgren CM, Masterman T, Salter H, Hillert J (november 2006). "Associationsanalyse af LAG3- og CD4-generne i multipel sklerose i to uafhængige populationer." Journal of Neuroimmunology . 180 (1-2): 193-8. DOI : 10.1016/j.jneuroim.2006.08.009 . PMID  17020785 . S2CID  13944409 .

Proteiner : Klynger af differentiering
1-50	CD1 ( ac , 1A , 1D , 1E ) CD2 CD3 ( γ , δ , ε ) CD4 CD5 CD6 CD7 CD8 ( a ) CD9 CD10 CD11 ( a , b , c , d ) CD13 CD14 CD15 CD16 ( A , B ) CD18 CD19 CD20 CD21 CD22 CD23 CD24 CD25 CD26 CD27 CD28 CD29 CD30 CD31 CD32 ( A , B ) CD33 CD34 CD35 CD36 CD37 CD38 CD39 CD40 CD41 CD42 ( a , b , c , d ) CD43 CD44 CD45 CD46 CD47 CD48 CD49 ( a , b , c , d , e , f ) CD50
51-100	CD51 CD52 CD53 CD54 CD55 CD56 CD57 CD58 CD59 CD61 CD62 ( E , L , P ) CD63 CD64 ( A , B , C ) CD66 ( a , b , c , d , e , f ) CD68 CD69 CD70 CD71 CD72 CD73 CD74 CD78 CD79 ( a , b ) CD80 CD81 CD82 CD83 CD84 CD85 ( a , d , e , h , j , k ) CD86 CD87 CD88 CD89 CD90 CD91 CD92 CD93 CD94 CD95 CD96 CD97 CD98 CD99 CD100
101-150	CD101 CD102 CD103 CD104 CD105 CD106 CD107 ( a , b ) CD108 CD109 CD110 CD111 CD112 CD113 CD114 CD115 CD116 CD117 CD118 CD119 CD120 ( a , b ) CD121 ( a , b ) CD122 CD123 CD124 CD125 CD126 CD127 CD129 CD130 CD131 CD132 CD133 CD134 CD135 CD136 CD137 CD138 CD140b CD141 CD142 CD143 CD144 CD146 CD147 CD148 CD150
151-200	CD151 CD152 CD153 CD154 CD155 CD156 ( a , b , c ) CD157 CD158 ( a , d , e , i , k ) CD159 ( a , c ) CD160 CD161 CD162 CD163 CD164 CD166 CD167 ( a , b ) CD168 CD169 CD170 CD171 CD172 ( a , b , g ) CD174 CD177 CD178 CD179 ( a , b ) CD181 CD182 CD183 CD184 CD185 CD186 CD191 CD192 CD193 CD194 CD195 CD196 CD197 CDw198 CDw199 CD200
201-250	CD201 CD202b CD204 CD205 CD206 CD207 CD208 CD209 CDw210 ( a , b ) CD212 CD213a ( 1 , 2 ) CD217 CD218 ( a , b ) CD220 CD221 CD222 CD223 CD224 CD225 CD226 CD227 CD228 CD229 CD230 CD233 CD234 CD235 ( a , b ) CD236 CD238 CD239 CD240CE CD240D CD241 CD243 CD244 CD246 CD247 CD248 CD249
251-300	CD252 CD253 CD254 CD256 CD257 CD258 CD261 CD262 CD263 CD264 CD265 CD266 CD267 CD268 CD269 CD270 CD271 CD272 CD273 CD274 CD275 CD276 CD278 CD279 CD280 CD281 CD282 CD283 CD284 CD286 CD288 CD289 CD290 CD292 CDw293 CD294 CD295 CD297 CD298 CD299
301-350	CD300A CD301 CD302 CD303 CD304 CD305 CD306 CD307 CD309 CD312 CD314 CD315 CD316 CD317 CD318 CD319 CD320 CD321 CD322 CD324 CD325 CD326 CD328 CD329 CD331 CD332 CD333 CD334 CD335 CD336 CD337 CD338 CD339 CD340 CD344 CD349 CD350
351-400	CD351 CD352 CD353 CD354 CD355 CD357 CD358 CD360 CD361 CD362 CD363 CD364 CD365 CD366 CD367 CD368 CD369 CD370 CD371