CD44

CD44  er et integreret cellulært glycoprotein , der spiller en vigtig rolle i intercellulære interaktioner, celleadhæsion og migration. Det er en receptor for hyaluronsyre og muligvis også nogle andre ligander såsom osteopontin , kollagen og matrix metalloproteinaser . En specifik sialofucosyleret form af CD44 er fundet på hæmatopoietiske celler og er en stærk ligand for E- og L-selektin [1] .

Opdagelseshistorie, gen- og proteinstruktur

CD44 blev først identificeret som en homing -receptor på lymfocytter [2] .

Det humane CD44 -gen er omkring 50.000 basepar langt og indeholder 20 exoner [3] . Som et resultat af alternativ splejsning dannes mange CD44 isoformer [4] . Exoner af CD44 er betinget opdelt i standard (1-5 og 16-20) og variant. Isoformen kodet af et mRNA bestående kun af standard exoner er kendt som CD44s eller CD44H. Denne proteinisoform består af 341 aminosyrerester og har en estimeret molekylvægt på ca. 37 kDa . Proteinet gennemgår adskillige post-translationelle modifikationer og vejer som et resultat, afhængigt af typen af ​​celler, der syntetiserer det, i sin modne form fra 80 til 100 kDa [5] .

CD44 isoformer syntetiseret fra mRNA'er indeholdende variant exoner kaldes CD44v. Mere end 20 varianter af isoformer er blevet karakteriseret [5] .

Talrige post-translationelle modifikationer af CD44 giver endnu større diversitet i proteinets struktur og funktioner. Flere typer glycosaminoglycaner kan bindes kovalent til et protein : chondroitinsulfat , heparansulfat, dermatansulfat og keratansulfat . CD44'er bærer aminosyremotivet (SGXS), som fører til binding af glycosaminoglycaner, i den proksimale del af det ekstracellulære domæne. Former af CD44'er modificeret med keratansulfat, dermatansulfat og chondroitinsulfat er blevet beskrevet. Chondroitinsulfat og heparansulfat findes oftest i variantisoformer, der indeholder peptidproduktet fra den tredje variable exon. Derudover gennemgår CD44 O- og N -glycosylering og sulfatering ved tyrosinrester eller ved glycosaminoglycan-komponenten [5] .

Post-translationelle modifikationer påvirker substratspecificiteten af ​​CD44. Tilsætningen af ​​chondroitinsulfat sikrer således bindingen af ​​receptoren til fibronectin , laminin og kollagen (type I, IV, VI, XIV) og heparansulfat - præsentationen af ​​vækstfaktorer [5] .

Et andet eksempel på ændringer i CD44-funktioner som følge af post-translationelle modifikationer er dets binding til hyaluronsyre. Alle CD44 isoformer har et hyaluronan-bindende domæne, men ikke alle af dem har en høj affinitet til dette substrat. Sulfatering af CD44 med inflammatoriske cytokiner såsom tumornekrosefaktor har vist sig at øge dets affinitet for hyaluronan. På den anden side reducerer bindingen af ​​sialinsyrerester til enderne af glycaner på overfladen af ​​CD44 denne affinitet. Samtidig er sialylering af CD44 nødvendig for dets interaktion med selectiner [5] .

Fordeling

CD44 er blevet fundet i stamceller fra forskellige væv : embryonale , mesenkymale, hæmatopoietiske , epiteliale og maligne tumorstamceller [6] . Hæmatopoietiske stamceller syntetiserer kun standard CD44 isoformen, deraf dens betegnelse CD44H (fra det engelske  hæmatopoietiske ). Normale og ondartede modne myeloide og lymfoide celler bærer udover CD44'er også CD44v isoformer [5] .

Generelt syntetiseres variant CD44 isoformer oftest af celler af epiteloprindelse og maligne tumorer af ikke-hæmatopoietisk oprindelse [5] .

Mængden af ​​CD44 ændres under B-celledifferentiering : Proteinet detekteres først på præ-B-cellestadiet, forsvinder i umodne B-celler i knoglemarven og begynder at blive syntetiseret igen, før det kommer ind i blodbanen [7] .

Funktioner

CD44 er receptoren for hyaluronan eller hyaluronsyre, et polysaccharid , der er sammensat af alternerende rester af D-glucuronsyre og N-acetylglucosamin. Stamcellemikromiljøet er rigt på hyaluronan. Det er blevet vist, at en specifik glycoform af CD44, HCELL (Hematopoietic Cell  E-/L-selectin Ligand ), med affinitet for selectin E og L, giver homing af hæmatopoietiske stamceller i knoglemarven [5] .

Rolle i udviklingen af ​​sygdomme

CD44 er involveret i patogenesen af ​​flere sygdomme. For eksempel er CD44 vigtig for udviklingen af ​​kronisk myeloid leukæmi , når tumorceller injiceres i mus. Det har vist sig, at i dette tilfælde er proteinet nødvendigt for cellesøgning i knoglemarven [8] .

Tilstedeværelsen af ​​CD44 på overfladen af ​​blaster i akut B-celle lymfoblastisk leukæmi er en prognostisk markør, der indikerer en øget sandsynlighed for sygdomsgentagelse [9] .

Noter

1. ↑ [www.uniprot.org/uniprot/P16070 CD44 i UniProt-databasen] . Hentet: 14. januar 2014. (ubestemt)
2. ↑ Gallatin WM, Weissman IL, Butcher EC AA celleoverflademolekyle involveret i organspecifik homing af lymfocytter   // Nature . - 1983. - Bd. 304 , udg. 5921 . - S. 30-34 . — PMID 6866086 .
3. ↑ Screaton GR, Bell MV, Jackson DG, Cornelis FB, Gerth U., Bell JI Genomisk struktur af DNA, der koder for lymfocyt-hosingreceptoren CD44, afslører mindst 12 alternativt splejsede exoner  // Proc Natl Acad Sci US A. - 1992. - T 89 , nr. 24 . - S. 12160-12164 . — PMID 1465456 .
4. ↑ Nedvetzki S., Golan I., Assayag N., Gonen E., Caspi D., Gladnikoff M., Yayon A., Naor D. En mutation i en CD44-variant af inflammatoriske celler øger den mitogene interaktion mellem FGF og dens receptor  // J Clin Invest. - 2003. - T. 111 , no. 8 . - S. 1211-1220 . — PMID 12697740 .
5. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Sackstein R. Biologien af ​​CD44 og HCELL i hæmatopoiesis: 'trin 2-bypass pathway' og andre nye perspektiver  // Curr Opin Hematol. jul;():. doi: 10.1097/MOH.0b013e3283476140. - 2011. - T. 18 , no. 4 . - S. 239-248 . — PMID 21546828 . Arkiveret 11. maj 2022.
6. ↑ Williams K., Motiani K., Giridhar PV, Kasper S. CD44 integrerer signalering i normale stamceller, cancerstamceller og (præ)metastatiske nicher // Exp Biol Med (Maywood). - 2013. - T. 238 , no. 3 . - S. 324-338 . - doi : 10.1177/1535370213480714 . — PMID 23598979 .
7. ↑ Vaskova M., Fronkova E., Starkova J., Kalina T., Mejstrikova E., Hrusak O. CD44 og CD27 afgrænser B-prækursorstadier med forskellig rekombinationsstatus og med en ujævn fordeling i ikke-malign og malign hæmatopoiesis // Vævsantigener . - 2008. - T. 71 , no. 1 . - S. 57-66 . — PMID 18005092 .
8. ↑ Krause DS, Lazarides K., von Andrian UH, Van Etten RA Requirement for CD44 in homing and engraftment of BCR-ABL-expressing leukemic stamceller // Nat Med. - 2006. - T. 12 , no. 10 . - S. 1175-1180 . — PMID 16998483 .
9. ↑ Khan NI, Cisterne A., Devidas M., Shuster J., Hunger SP, Shaw PJ, Bradstock KF, Bendall LJ Ekspression af CD44, men ikke CD44v6, forudsiger tilbagefald hos børn med B-celle progenitor akut lymfatisk leukæmi, der mangler negativ eller gunstig genetik // Leuk lymfom. - 2008. - T. 49 , no. 4 . - S. 710-718 . - doi : 10.1080/10428190701861660 . — PMID 18398738 .

Se også

• CD47

Bibliografi

• Günthert U. CD44: et væld af isoformer med forskellige funktioner. (engelsk)  // Curr. top. mikrobiol. Immunol. : journal. - 1994. - Bd. 184 . - S. 47-63 . — PMID 7508842 .
• Yasuda M., Nakano K., Yasumoto K., Tanaka Y. CD44: funktionel relevans for inflammation og malignitet. (engelsk)  // Histol. histopathol. : journal. - 2003. - Bd. 17 , nr. 3 . - S. 945-950 . — PMID 12168806 .
• Sun CX, Robb VA, Gutmann DH Protein 4.1 tumorundertrykkere: få et FERM-greb om vækstregulering. (eng.)  // Journal of Cell Science : journal. — Selskabet af Biologer, 2003. - Vol. 115 , nr. Pt 21 . - S. 3991-4000 . — PMID 12356905 .
• Assimakopoulos D., Kolettas E., Patrikakos G., Evangelou A. CD44's rolle i udviklingen og prognosen af ​​pladecellecarcinomer i hoved og hals. (engelsk)  // Histol. histopathol. : journal. - 2003. - Bd. 17 , nr. 4 . - S. 1269-1281 . — PMID 12371152 .
• Ponta H., Sherman L., Herrlich PA CD44: fra adhæsionsmolekyler til signalregulatorer. (engelsk)  // Nat. Rev. Mol. Celle biol.  : journal. - 2003. - Bd. 4 , nr. 1 . - S. 33-45 . - doi : 10.1038/nrm1004 . — PMID 12511867 .
• Martin TA, Harrison G., Mansel RE, Jiang WG Rollen af ​​CD44/ezrin-komplekset i cancermetastaser. (engelsk)  // Crit. Rev. oncol. Hæmatol. : journal. - 2004. - Bd. 46 , nr. 2 . - S. 165-186 . — PMID 12711360 .