CCL2

CCL2
Identifikatorer
Symboler CC motiv kemokin 2HC11 monocyt sekretorisk protein underfamilie A (Cys-Cys) medlem 2MCAFChemokine CCL2
Eksterne ID'er GeneCards:
ortologer
Slags Human Mus
Entrez

n/a

n/a

Ensemble

n/a

n/a

UniProt

n/a

n/a

RefSeq (mRNA)

n/a

n/a

RefSeq (protein)

n/a

n/a

Locus (UCSC) n/a n/a
PubMed- søgning n/a
Rediger (menneske)

CCL2 (CC motiv ligand 2) eller MCP-1 (Monocyt Chemoattractant Protein 1) er et cytokin , der tilhører gruppen af ​​CC- kemokiner (β-kemokiner). Det er den mest kraftfulde faktor for monocytkemotaksi hos pattedyr , kontrollerer udgangen af ​​celler fra hæmatopoietiske organer , deres trafik til inflammationsfoci .

Aminosyresekvens for hMCP-1 [1] : QPDAINAPVT CC YNFTNRKISVQRLASYRRITSSK C PKEAVIFKTIVAKEI C ADPKQKWVQDSMDHLDKQTQTPKT (76 rester).

Opnået for første gang i 1989 fra tumorcellelinjer . [2] [3] hMCP-1 har en atommasse i sin ikke- glykosylerede form på 8685 Da . [4] Den kvaternære struktur af et rekombinant protein kan variere meget: P- og I-former skelnes efter varianten af ​​molekylær krystallisation . [5] MCP-1 precursoren inkluderer et 23 aminosyrer signalprotein og det endelige peptid. I processen med glycosylering kan massen af ​​molekylet stige op til 15 kDa , mens dets ligandpotentiale falder noget.

En bred vifte af celler kan være kilden til CCL2 -syntese : fibroblaster , monocytter og makrofager , endoteliocytter , leiomyocytter , cardiorhabdomyocytter , corticale epitelceller i nyren , Caco-2- celler , keratinocytter , HEP-2- cellepitelceller, mescellepitelceller , tarmceller . , osteoblaster , leveradipocytter , chondrocytter , melanocytter , luteale celler , mesotheliocytter, knoglemarvsstromale celler , astrocytter , celler fra andre tumorlinjer (gliomer, histiocytomer, astrocytomer, etc.). [6] [7] [8]

Receptorinteraktioner

Den passende receptor , CCR2 -proteinet , er repræsenteret af syv spiralformede domæner , koblet til et heterotrimert G-protein lokaliseret transmembran (GPCR-gruppe). [9]

For at påbegynde kemotaksi , efter obligatorisk aktivering af α-underenheden af ​​G-proteinet, er det nødvendigt at frigive de dimerbundne β- og γ-underenheder af G-proteinet, efterfulgt af direkte aktivering af phosphoinosititid-specifik phospholipase C ( PLC). PLC syntetiserer inositol-1,4,5-triphosphat og forårsager en agonistafhængig stigning i koncentrationen af ​​calciumioner i cellen (kun CCR2B). [10] [11]

Strukturelle og funktionelle undersøgelser har vist, at N-terminalen af ​​peptidet interagerer med receptoren. [12] [13] [14] [15] [16] Fragment 13-35 deltager også i interaktion med receptoren. [17]

Signalerne medieret af kemokinreceptorer er korte og forbigående. Receptorterminering opnås ved phosphorylering af flere G-protein C-terminale punkter, homolog og heterolog desensibilisering og efterfølgende internalisering . Internaliseringen af ​​ligand-receptorkomplekset efterfølges af dets progressive nedbrydning af lysosomale enzymer.

Systemet for interaktion mellem ligander og receptorer er meget overflødigt. Den promiskuøse aktivitet af tre receptorer, udover CCR2, der er i stand til at reagere på CCL2, er blevet identificeret: D6 (Decoy 6 non-signaling receptor, CCBP2/CCR9), DARC (Duffy antigen receptor) og US28 (HCMV protein receptor). [atten]

Resultatet af CCR2-receptoraktivering kan enten være pro-inflammatorisk (medieret af antigen-præsenterende og T-celler ) eller anti-inflammatorisk (medieret af regulatoriske T-celler). Den mest undersøgte er processen med rekruttering og transport af monocytter fra knoglemarven til inflammatoriske foci under påvirkning af CCL2 kemotaksi. Celletrafik ledes altid langs gradienten af ​​stigende kemokinkoncentration.

Genetik

Genet, der koder for hCCL2, er placeret på kromosom 17 (17q11.2-q21.1). Hos mennesker er en række polymorfier for CCR2- og CCL2-generne blevet beskrevet, men vurderinger af deres indflydelse på fysiologiske processer i sundhed og sygdom er modstridende. [19] [20] [21] [22]

Klinisk betydning

CCL2 er bredt involveret i normofysiologiske ( dental eruption , nociception , angiogenese , etc.) og patofysiologiske processer i kroppen, og deltager i udviklingen af ​​psoriasis , reumatoid arthritis og åreforkalkning [23] [24] , CNS læsioner [25] [26] [27] , tumorgenese [28] [29] , insulinresistens [30] , nefropati [31] , bronkial astma [32] , AIDS [33] [34] , tuberkulose [35] , iskæmisk hjertesygdom [36] , lever fibrose [37] , en række andre typer patologi.

Testsystemer til påvisning af CCL2 ( ELISA ) er tilgængelige. Koncentrationen i blodserum er normal - 228-475 pg / ml.

Links

Noter

  1. ↑ human Monocyte Chemoattractant Protein 1, human CCL2
  2. ↑ Yoshimura T. , Yuhki N. , Moore SK , Appella E. , Lerman MI , Leonard EJ Humant monocyt kemoattraktant protein-1 (MCP-1). Fuldlængde cDNA-kloning, ekspression i mitogen-stimulerede mononukleære leukocytter i blod og sekvenslighed med musekompetencegen JE.  (engelsk)  // FEBS bogstaver. - 1989. - Bd. 244, nr. 2 . - S. 487-493. — PMID 2465924 .
  3. ↑ Matsushima K. , Oppenheim JJ Interleukin 8 og MCAF: nye inflammatoriske cytokiner, der kan induceres af IL 1 og TNF.  (engelsk)  // Cytokin. - 1989. - Bd. 1, nr. 1 . - S. 2-13. — PMID 2491503 .
  4. ↑ Van Coillie E. , Van Damme J. , Opdenakker G. MCP/eotaxin-underfamilien af ​​CC-kemokiner.  (engelsk)  // Cytokin & vækstfaktor anmeldelser. - 1999. - Bd. 10, nr. 1 . - S. 61-86. — PMID 10379912 .
  5. ↑ Lubkowski J. , Bujacz G. , Boqué L. , Domaille PJ , Handel TM , Wlodawer A. Strukturen af ​​MCP-1 i to krystalformer giver et sjældent eksempel på variable kvaternære interaktioner.  (engelsk)  // Naturens strukturelle biologi. - 1997. - Vol. 4, nr. 1 . - S. 64-69. — PMID 8989326 .
  6. ↑ Cushing SD , ​​Berliner JA , Valente AJ , Territo MC , Navab M. , Parhami F. , Gerrity R. , Schwartz CJ , Fogelman AM Minimalt modificeret lavdensitetslipoprotein inducerer kemotaktisk monocytprotein 1 i humane endotelceller og glatte endotelceller. .  (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1990. - Bd. 87, nr. 13 . - s. 5134-5138. — PMID 1695010 .
  7. ↑ Brown Z. , Strieter RM , Neild GH , Thompson RC , Kunkel SL , Westwick J. IL-1-receptorantagonist inhiberer monocyt kemotaktisk peptid 1-generering af humane mesangiale celler.  (engelsk)  // Nyre international. - 1992. - Bd. 42, nr. 1 . - S. 95-101. — PMID 1386129 .
  8. ↑ Barna BP , Pettay J. , Barnett GH , Zhou P. , Iwasaki K. , Estes ML Regulering af monocyt kemoattraktant protein-1-ekspression i voksne humane ikke-neoplastiske astrocytter er følsom over for tumornekrosefaktor (TNF) eller antistof mod 55 -kDa TNF-receptor.  (engelsk)  // Journal of neuroimmunology. - 1994. - Bd. 50, nej. 1 . - S. 101-107. — PMID 8300851 .
  9. ↑ Thelen M. , Baggiolini M. Er dimerisering af kemokinreceptorer funktionelt relevant?  (engelsk)  // Videnskabens STKE: vidensmiljø for signaltransduktion. - 2001. - Bd. 2001, nr. 104 . - S. 34. - doi : 10.1126/stke.2001.104.pe34 . — PMID 11604547 .
  10. ↑ Sanders SK , Crean SM , Boxer PA , Kellner D. , LaRosa GJ , Hunt SW 3rd. Funktionelle forskelle mellem monocyt kemotaktisk protein-1 receptor A og monocyt kemotaktisk protein-1 receptor B udtrykkes i en Jurkat T-celle.  (engelsk)  // Journal of immunology (Baltimore, Md.: 1950). - 2000. - Vol. 165, nr. 9 . - s. 4877-4883. — PMID 11046012 .
  11. ↑ Cho ML , Yoon BY , Ju JH , Jung YO , Jhun JY , Park MK , Park SH , Cho CS , Kim HY Ekspression af CCR2A, en isoform af MCP-1-receptor, øges af MCP-1, CD40-ligand og TGF -beta i fibroblastlignende synoviocytter fra patienter med RA.  (engelsk)  // Eksperimentel & molekylær medicin. - 2007. - Bd. 39, nr. 4 . - S. 499-507. - doi : 10.1038/emm.2007.55 . — PMID 17934338 .
  12. ↑ Clark-Lewis I. , Schumacher C. , Baggiolini M. , Moser B. Struktur-aktivitetsforhold af interleukin-8 bestemt ved anvendelse af kemisk syntetiserede analoger. Kritisk rolle for NH2-terminale rester og bevis for afkobling af neutrofil kemotaksi, exocytose og receptorbindingsaktiviteter.  (engelsk)  // The Journal of biological chemistry. - 1991. - Bd. 266, nr. 34 . - P. 23128-23134. — PMID 1744111 .
  13. ↑ Gong JH , Clark-Lewis I. Antagonister af monocyt kemoattraktant protein 1 identificeret ved modifikation af funktionelt kritiske NH2-terminale rester.  (engelsk)  // The Journal of experimental medicine. - 1995. - Bd. 181, nr. 2 . - S. 631-640. — PMID 7836918 .
  14. ↑ Steitz SA , Hasegawa K. , Chiang SL , Cobb RR , Castro MA , Lobl TJ , Yamada M. , Lazarides E. , Cardarelli PM Kortlægning af MCP-1 funktionelle domæner ved peptidanalyse og sted-dirigeret mutagenese.  (engelsk)  // FEBS bogstaver. - 1998. - Bd. 430, nr. 3 . - S. 158-164. — PMID 9688530 .
  15. ↑ Jarnagin K. , Grunberger D. , Mulkins M. , Wong B. , Hemmerich S. , Paavola C. , Bloom A. , Bhakta S. , Diehl F. , Freedman R. , McCarley D. , Polsky I. , Ping -Tsou A. , Kosaka A. , Handel TM Identifikation af overfladerester af det monocytkemotaktiske protein 1, der påvirker signalering gennem receptoren CCR2.  (engelsk)  // Biokemi. - 1999. - Bd. 38, nr. 49 . - P. 16167-16177. — PMID 10587439 .
  16. ↑ Sheikine Y. , Hansson GK Chemokines and atherosclerosis.  (engelsk)  // Annals of medicine. - 2004. - Bd. 36, nr. 2 . - S. 98-118. — PMID 15119830 .
  17. ↑ Hemmerich S. , Paavola C. , Bloom A. , Bhakta S. , Freedman R. , Grunberger D. , Krstenansky J. , Lee S. , McCarley D. , Mulkins M. , Wong B. , Pease J. , Mizoue L. , Mirzadegan T. , Polsky I. , Thompson K. , Handel TM , Jarnagin K. Identifikation af rester i det monocytkemotaktiske protein-1, der kontakter MCP-1-receptoren, CCR2.  (engelsk)  // Biokemi. - 1999. - Bd. 38, nr. 40 . - P. 13013-13025. — PMID 10529171 .
  18. ↑ Gong X. , Gong W. , Kuhns DB , Ben-Baruch A. , Howard OM , Wang JM Monocyt kemotaktisk protein-2 (MCP-2) bruger CCR1 og CCR2B som dets funktionelle receptorer.  (engelsk)  // The Journal of biological chemistry. - 1997. - Vol. 272, nr. 18 . - P. 11682-11685. — PMID 9115216 .
  19. ↑ Mühlbauer M. , Bosserhoff AK , Hartmann A. , Thasler WE , Weiss TS , Herfarth H. , Lock G. , Schölmerich J. , Hellerbrand C. En ny MCP-1-genpolymorfi er forbundet med hepatisk MCP-1-ekspression og sværhedsgrad af HCV-relateret leversygdom.  (engelsk)  // Gastroenterology. - 2003. - Bd. 125, nr. 4 . - S. 1085-1093. — PMID 14517792 .
  20. ↑ Hellier S. , Frodsham AJ , Hennig BJ , Klenerman P. , Knapp S. , Ramaley P. , Satsangi J. , Wright M. , Zhang L. , Thomas HC , Thursz M. , Hill AV Association of genetiske variants of the kemokinreceptor CCR5 og dens ligander, RANTES og MCP-2, med udfald af HCV-infektion.  (engelsk)  // Hepatologi (Baltimore, Md.). - 2003. - Bd. 38, nr. 6 . - S. 1468-1476. - doi : 10.1016/j.hep.2003.09.027 . — PMID 14647058 .
  21. ↑ Glas J. , Török HP , Tonenchi L. , Schiemann U. , Folwaczny C. -2518-promotorpolymorfien i MCP-1-genet er ikke forbundet med levercirrhose ved kronisk hepatitis C-virusinfektion.  (engelsk)  // Gastroenterology. - 2004. - Bd. 126, nr. 7 . - S. 1930-1931. — PMID 15188212 .
  22. ↑ Bonkovsky HL , Salek J. Ingen rolle for -2518-promotoren for polymorfi af monocyt kemotaktisk protein-1 i kronisk hepatitis C.  //  Gastroenterology. - 2005. - Bd. 129, nr. 4 . - S. 1361-1362. - doi : 10.1053/j.gastro.2005.08.047 . — PMID 16230097 .
  23. ↑ Rantapää-Dahlqvist S. , Boman K. , Tarkowski A. , Hallmans G. Opregulering af monocyt kemoattraktant protein-1-ekspression i anti-citrullin antistof og immunglobulin M rheumatoid faktor positive individer går forud for indtræden af ​​inflammatorisk respons og udvikling af åbenlys arthritis .  (engelsk)  // Annals of the reumatic diseases. - 2007. - Bd. 66, nr. 1 . - S. 121-123. - doi : 10.1136/ard.2006.057331 . — PMID 16740681 .
  24. ↑ Xia M. , Sui Z. Seneste udvikling i CCR2-antagonister.  (engelsk)  // Ekspertudtalelse om terapeutiske patenter. - 2009. - Bd. 19, nr. 3 . - S. 295-303. - doi : 10.1517/13543770902755129 . — PMID 19441905 .
  25. ↑ Foresti ML , Arisi GM , Katki K. , Montañez A. , Sanchez RM , Shapiro LA Chemokine CCL2 og dets receptor CCR2 øges i hippocampus efter pilocarpin-induceret status epilepticus.  (engelsk)  // Journal of neuroinflammation. - 2009. - Bd. 6. - S. 40. - doi : 10.1186/1742-2094-6-40 . — PMID 20034406 .
  26. ↑ Fabene PF , Bramanti P. , Constantin G. Den nye rolle for kemokiner i epilepsi.  (engelsk)  // Journal of neuroimmunology. - 2010. - Bd. 224, nr. 1-2 . - S. 22-27. - doi : 10.1016/j.jneuroim.2010.05.016 . — PMID 20542576 .
  27. ↑ Ransohoff RM , Cardona AE Myeloidcellerne i centralnervesystemets parenkym.  (engelsk)  // Nature. - 2010. - Bd. 468, nr. 7321 . - S. 253-262. - doi : 10.1038/nature09615 . — PMID 21068834 .
  28. ↑ Wang L. , Zheng W. , Zhang S. , Chen X. , Hornung D. Ekspression af monocyt kemotaktisk protein-1 i humane endometriecancerceller og virkningen af ​​behandling med tamoxifen eller buserelin.  (engelsk)  // The Journal of international medicinsk forskning. - 2006. - Bd. 34, nr. 3 . - S. 284-290. — PMID 16866022 .
  29. ↑ Keeley EC , Mehrad B. , Strieter RM Chemokines as mediators of neovaskularization.  (engelsk)  // Arteriosklerose, trombose og vaskulær biologi. - 2008. - Bd. 28, nr. 11 . - S. 1928-1936. - doi : 10.1161/ATVBAHA.108.162925 . — PMID 18757292 .
  30. ↑ Kamei N. , Tobe K. , Suzuki R. , Ohsugi M. , Watanabe T. , Kubota N. , Ohtsuka-Kowatari N. , Kumagai K. , Sakamoto K. , Kobayashi M. , Yamauchi T. , Ueki K. , Oishi Y. , Nishimura S. , Manabe I. , Hashimoto H. , Ohnishi Y. , Ogata H. , Tokuyama K. , Tsunoda M. , Ide T. , Murakami K. , Nagai R. , Kadowaki T. Overekspression af monocyt kemoattraktant protein-1 i fedtvæv forårsager makrofagrekruttering og insulinresistens.  (engelsk)  // The Journal of biological chemistry. - 2006. - Bd. 281, nr. 36 . - P. 26602-26614. - doi : 10.1074/jbc.M601284200 . — PMID 16809344 .
  31. ↑ Granata F. , Frattini A. , Loffredo S. , Del Prete A. , Sozzani S. , Marone G. , Triggiani M. Signalering af hændelser involveret i cytokin- og kemokinproduktion induceret af sekretorisk phospholipase A2 i humane lungemakrofager.  (engelsk)  // European journal of immunology. - 2006. - Bd. 36, nr. 7 . - S. 1938-1950. - doi : 10.1002/eji.200535567 . — PMID 16761312 .
  32. ↑ Ip WK , Wong CK , Lam CW Interleukin (IL)-4 og IL-13 opregulerer monocyt kemoattraktant protein-1-ekspression i humane bronkiale epitelceller: involvering af p38 mitogen-aktiveret proteinkinase, ekstracellulær signalreguleret kinase 1/ 2 og Janus kinase-2, men ikke c-Jun NH2-terminal kinase 1/2 signalveje.  (engelsk)  // Klinisk og eksperimentel immunologi. - 2006. - Bd. 145, nr. 1 . - S. 162-172. - doi : 10.1111/j.1365-2249.2006.03085.x . — PMID 16792687 .
  33. ↑ Flora G. , Pu H. , Lee YW , Ravikumar R. , Nath A. , Hennig B. , Toborek M. Proinflammatorisk synergisme af ethanol og HIV-1 Tat-protein i hjernevæv.  (engelsk)  // Eksperimentel neurologi. - 2005. - Bd. 191, nr. 1 . - S. 2-12. - doi : 10.1016/j.expneurol.2004.06.007 . — PMID 15589507 .
  34. ↑ Ragin AB , Wu Y. , Storey P. , Cohen BA , Edelman RR , Epstein LG Monocyte chemoattractant protein-1 korrelerer med subkortikal hjerneskade ved HIV-infektion.  (engelsk)  // Neurology. - 2006. - Bd. 66, nr. 8 . - S. 1255-1257. - doi : 10.1212/01.wnl.0000208433.34723.65 . — PMID 16636247 .
  35. ↑ Flores-Villanueva PO , Ruiz-Morales JA , Song CH , Flores LM , Jo EK , Montaño M. , Barnes PF , Selman M. , Granados J. En funktionel promotorpolymorfi i monocytkemoattraktant protein-1 er forbundet med øget modtagelighed for lungetuberkulose.  (engelsk)  // The Journal of experimental medicine. - 2005. - Bd. 202, nr. 12 . - P. 1649-1658. - doi : 10.1084/jem.20050126 . — PMID 16352737 .
  36. ↑ Shimokawa H. Cellulære og molekylære mekanismer af koronararterie spasmer: lektioner fra dyremodeller.  (engelsk)  // Japansk cirkulationstidsskrift. - 2000. - Vol. 64, nr. 1 . - S. 1-12. — PMID 10651199 .
  37. ↑ Marra F. Chemokines i leverbetændelse og fibrose.  (engelsk)  // Frontiers in bioscience: a journal and virtual library. - 2002. - Bd. 7. - P. 1899-1914. — PMID 12161342 .