KLRK1

Integral membranprotein NKG2-D type II (NKG2-D type II integral membranprotein; CD314) er et transmembranprotein af CD94/NKG2- familien af ​​type C lectinreceptorer [1] , et produkt af det humane KLRK1 -gen lokaliseret af NK genkompleks på 6. kromosom hos mus [2] og på kromosom 12 hos mennesker [3] . Hos mennesker udtrykkes proteinet på naturlige dræberceller , γδ-T-lymfocytter og CD8 + αβ T-celler og aktiverede makrofager [4] . NKG2D er en receptor for selv-inducerede antigenproteiner fra MIC- og RAET1/ULBP-familierne , som optræder på overfladen af ​​stressede celler, maligne celler og inficerede celler [5] .

Struktur

Hos mennesker er NKG2D -receptorkomplekset en hexamerisk struktur. NKG2D selv danner en homodimer, hvis ektodomæner tjener til at binde liganden [6] . Hver NKG2D -monomer er forbundet med DAP10 -adaptersignal-dimerproteinet gennem elektrostatiske interaktioner mellem den positivt ladede argininrest på receptoren og de negativt ladede asparaginsyrerester af det transmembrane fragment af adapterproteinet [7] . Efter ligandbinding overfører adapterproteinet DAP10 signalet ved at rekruttere p85 PI3K -underenheden og Grb2 - Vav1-komplekset , som udløser yderligere signaltransduktion [8] .

Hos mus resulterer alternativ splejsning i to isoformer af NKG2D : lang NKG2D-L og kort NKG2D-S . Den lange isoform af NKG2D-L, ligesom et humant protein, binder DAP10 , og den korte isoform binder to adapterproteiner DAP10 og DAP12 . [9] . Samtidig rekrutterer DAP10 p85 PI3K -underenheden og Grb2 - Vav1-komplekset [8] , mens DAP12 , som har et ITAM -aktiverende motiv, aktiverer Syk- og Zap70 -tyrosinkinase-signalvejene [10] .

NKG2D- ligander

NKG2D-ligander er selvinducerende proteiner, der er fuldstændig fraværende eller til stede i ekstremt lave niveauer på overfladen af ​​normale celler, men som udtrykkes på overfladen af ​​inficerede, transformerede, senile og stressede celler. Deres udtryk kan reguleres på forskellige niveauer af adskillige stresssignalveje [11] . En af de vigtigste af disse mekanismer er responsen på beskadiget DNA. Genotoksisk stress, DNA-replikationsforsinkelse, dårligt reguleret celleproliferation i onkogenese , viral replikation eller nogle virale produkter aktiverer ATM- og ATR -kinaser . Disse kinaser opregulerer DNA-skadereaktionen, som er involveret i opregulering af ekspressionen af ​​NKG2D-ligander. Således regulerer responsen på DNA-skade det medfødte immunrespons på tilstedeværelsen af ​​potentielt skadelige celler [12] .

Alle NKG2D -ligander er homologe MHC klasse I-molekyler og tilhører to familier: MIC og RAET1/ULBP .

Ligander fra MIC- familien

MIC- familiegenerne er lokaliseret i det store histokompatibilitetskompleks (MHC) og omfatter 8 medlemmer ( MICA til MICG ), hvoraf kun MICA og MICB danner funktionelle transkripter. Proteiner af denne familie er kun til stede i mennesker og fraværende i mus [13] .

Ligander af RAET1/ULBP-familien

Blandt de kendte medlemmer af den humane RAET1/ULBP -genfamilie koder 6 gener for funktionelle proteiner: RAET1E/ULBP4 , RAET1G/ULBP5 , RAET1H/ULBP2 , RAET1/ULBP1 , RAET1L/ULBP6 , RAET1N/ULBP3 . Hos mus er ortologer af RAET1/ULBP-familien opdelt i 3 underfamilier: Rae-1 , H60 og MULT-1 [13] .

Funktioner

NKG2D er den vigtigste genkendelsesreceptor, der er ansvarlig for påvisning og eliminering af transformerede og inficerede celler, da denne receptors ligander induceres som et resultat af infektion eller genomisk stress, såsom onkogenese [14] . I naturlige dræberceller fungerer NKG2D som en aktiverende receptor, som selv er i stand til at inducere et cytotoksisk immuncellerespons. På overfladen af ​​CD8 + T-celler giver NKG2D -receptoren et costimulerende signal, der aktiverer cellerne [15] .

Rolle i viral infektion

Vira er intracellulære patogener og kan inducere ekspressionen af ​​NKG2D stressligander . Da NKG2D  er en vigtig immunfaktor i antiviral kontrol, udvikler sidstnævnte adaptive mekanismer for at undgå det [16] . Cytomegalovirus indeholder således UL16 - proteingenet , som binder liganderne NKG2D ULBP1 , ULBP2 (deraf navnet på sidstnævnte) og MICB og dermed forhindrer fremkomsten af ​​disse ligander på overfladen af ​​en inficeret celle [17] .

Rolle i kontrollen af ​​onkogenese

Fordi kræftceller er under stress, udtrykker de NKG2D -ligander , hvilket gør dem modtagelige for lysis af naturlige dræberceller. Det er således kun kræftceller, der er i stand til at undslippe dette, der kan formere sig [16] [18] .

Rolle i udrensningen af ​​ældende celler

Under cellulær aldring , som et resultat af en reaktion på DNA-skade, udtrykker celler NKG2D -ligander , som bidrager til deres lysis medieret af naturlige dræbere på grund af granulær exocytose [19] [20] .

Noter

1. ↑ Houchins JP, Yabe T., McSherry C., Bach FH DNA-sekvensanalyse af NKG2, en familie af beslægtede cDNA-kloner, der koder for type II integrale membranproteiner på humane naturlige dræberceller  // The  Journal of Experimental Medicine : journal. — Rockefeller University Press, 1991. - April ( vol. 173 , nr. 4 ). - S. 1017-1020 . - doi : 10.1084/jem.173.4.1017 . — PMID 2007850 .
2. ↑ Brown MG, Fulmek S., Matsumoto K., Cho R., Lyons PA, Levy ER, Scalzo AA, Yokoyama MW Et 2-Mb YAC-kontig og fysisk kort over det naturlige dræbergenkompleks på  musekromosom 6  // Genomics  : tidsskrift. - 1997. - Bd. 42 , nr. 1 . - S. 16-25 . doi : 10.1006/ geno.1997.4721 . — PMID 9177771 .
3. ↑ Yabe T., McSherry C., Bach FH, Fisch P., Schall RP, Sondel PM, Houchins JP En multigenfamilie på humant kromosom 12 koder for naturlige dræbercellelektiner  //  Immunogenetics: journal. - 1993. - Bd. 37 , nr. 6 . - S. 455-460 . - doi : 10.1007/BF00222470 . — PMID 8436421 .
4. ↑ Bauer S., Groh V., Wu J., Steinle A., Phillips JH, Lanier LL, Spies T. Aktivering af NK-celler og T-celler med NKG2D, en receptor for stress-inducerbar MICA  //  Science : journal. - 1999. - Juli ( vol. 285 , nr. 5428 ). - s. 727-729 . - doi : 10.1126/science.285.5428.727 . — PMID 10426993 .
5. ↑ Raulet DH Roller af NKG2D-immunoreceptoren og dens ligander   // Nature Reviews . Immunologi  : tidsskrift. - Nature Publishing Group , 2003. - Oktober ( bd. 3 , nr. 10 ). - S. 781-790 . - doi : 10.1038/nri1199 . — PMID 14523385 .
6. ↑ Li P., Morris DL, Willcox BE, Steinle A., Spies T., Strong RK Kompleks struktur af den aktiverende immunoreceptor NKG2D og dens MHC klasse I-lignende ligand MICA  // Nature Immunology  : journal  . - 2001. - Maj ( bind 2 , nr. 5 ). - S. 443-451 . - doi : 10.1038/87757 . — PMID 11323699 .
7. ↑ Garrity D., Call ME, Feng J., Wucherpfennig KW Den aktiverende NKG2D-receptor samles i membranen med to signaldimere til en hexamerisk struktur   // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2005. - Maj ( bind 102 , nr. 21 ). - P. 7641-7646 . - doi : 10.1073/pnas.0502439102 . — PMID 15894612 .
8. ↑ 1 2 Upshaw JL, Arneson LN, Schoon RA, Dick CJ, Billadeau DD, Leibson PJ  NKG2D -medieret signalering kræver et DAP10-bundet Grb2-Vav1-mellemprodukt og phosphatidylinositol-3-kinase i humane naturlige dræberceller  //  journal Nature Immunology . - 2006. - Maj ( bind 7 , nr. 5 ). - S. 524-532 . doi : 10.1038 / ni1325 . — PMID 16582911 .
9. ↑ Diefenbach A., Tomasello E., Lucas M., Jamieson AM, Hsia JK, Vivier E., Raulet DH Selektive associationer med signalproteiner bestemmer stimulerende versus costimulerende aktivitet af NKG2D  // Nature Immunology  : journal  . - 2002. - December ( bind 3 , nr. 12 ). - S. 1142-1149 . doi : 10.1038 / ni858 . — PMID 12426565 .
10. ↑ Gilfillan S., Ho EL, Cella M., Yokoyama WM, Colonna M. NKG2D rekrutterer to forskellige adaptere til at udløse NK-celleaktivering og -costimulering  // Nature Immunology  : journal  . - 2002. - December ( bind 3 , nr. 12 ). - S. 1150-1155 . doi : 10.1038 / ni857 . — PMID 12426564 .
11. ↑ Raulet DH, Gasser S., Gowen BG, Deng W., Jung H. Regulering af ligander for den NKG2D-aktiverende receptor  // Annual Review of Immunology  : journal  . - 2013. - 1. januar ( bind 31 , nr. 1 ). - S. 413-441 . - doi : 10.1146/annurev-immunol-032712-095951 . — PMID 23298206 .
12. ↑ Gasser S., Orsulic S., Brown EJ, Raulet DH DNA-skadevejen regulerer medfødte immunsystemligander af NKG2D-receptoren  //  Nature: journal. - 2005. - August ( bind 436 , nr. 7054 ). - S. 1186-1190 . - doi : 10.1038/nature03884 . — PMID 15995699 .
13. ↑ 1 2 Carapito R., Bahram S. Genetik, genomik og evolutionær biologi af NKG2D-ligander  (engelsk)  // Immunologiske anmeldelser: tidsskrift. - 2015. - September ( bind 267 , nr. 1 ). - S. 88-116 . - doi : 10.1111/imr.12328 . — PMID 26284473 .
14. ↑ González S., López-Soto A., Suarez-Alvarez B., López-Vázquez A., López-Larrea C. NKG2D-ligander: nøglemål for immunresponsen   // Trends in Immunology : journal. - Cell Press , 2008. - August ( vol. 29 , nr. 8 ). - S. 397-403 . - doi : 10.1016/j.it.2008.04.007 . — PMID 18602338 .
15. ↑ Jamieson AM, Diefenbach A., McMahon CW, Xiong N., Carlyle JR, Raulet DH NKG2D-immunoreceptorens rolle i immuncelleaktivering og naturligt drab  //  Immunitet: tidsskrift. - Cell Press , 2002. - Juli ( vol. 17 , nr. 1 ). - S. 19-29 . - doi : 10.1016/S1074-7613(02)00333-3 . — PMID 12150888 .
16. ↑ 1 2 Zafirova B., Wensveen FM, Gulin M., Polić B. Regulering af immuncellefunktion og differentiering af NKG2D-receptoren  // Cellular and Molecular Life Sciences  : journal  . - 2011. - November ( bind 68 , nr. 21 ). - P. 3519-3529 . - doi : 10.1007/s00018-011-0797-0 . — PMID 21898152 .
17. ↑ Welte SA, Sinzger C., Lutz SZ, Singh-Jasuja H., Sampaio KL, Eknigk U., Rammensee HG, Steinle A. Selektiv intracellulær retention af viralt inducerede NKG2D-ligander af det humane cytomegalovirus UL16   glycoprotein // European Journal of Immunology : journal. - 2003. - Januar ( bind 33 , nr. 1 ). - S. 194-203 . - doi : 10.1002/immu.200390022 . — PMID 12594848 .
18. ↑ Serrano AE, Menares-Castillo E., Garrido-Tapia M., Ribeiro CH, Hernández CJ, Mendoza-Naranjo A., Gatica-Andrades M., Valenzuela-Diaz R., Zúñiga R., López MN, Salazar-Onfray F., Aguillón JC, Molina MC Interleukin 10 reducerer MICA-ekspression på melanomcelleoverfladen  //  Immunologi og cellebiologi : journal. - 2011. - Marts ( bd. 89 , nr. 3 ). - S. 447-457 . - doi : 10.1038/icb.2010.100 . — PMID 20714339 .
19. ↑ Sagiv, A., Burton, D.G.A., . Moshayev, Z., Vadai, E., Wensveen, F., Ben-Dor, S., Golani, O., Polic, B. og Krizhanovsky, V. (2016). NKG2D-ligander medierer immunovervågning af senescerende celler Arkiveret 26. april 2016 på Wayback Machine Aging
20. ↑ Sagiv A, Biran A, Yon M, Simon J, Lowe SW, Krizhanovsky V. (2013). Granuleksocytose medierer immunovervågning af senescerende celler