CD38

CD38 (differentieringsklynge 38) er et ~45 kDa glycoprotein kodet af CD38-genet placeret på kromosom 4p15 [1] [2] . CD38 findes på overfladen af ​​mange immunceller ( leukocytter ) [3] . Da det er et multifunktionelt hydrolaseenzym ( glycohydrolase (EC 3.2.2.6)), katalyserer det nedbrydningen af ​​NAD eller NADP med dannelsen af ​​cyklisk ADP-ribose og nikotinamid [4] . Produkterne af denne reaktion er nødvendige for reguleringen af ​​den intracellulære Ca2+ pool , det ældste og mest universelle cellesignalsystem [5] . Derfor er det også involveret i processer som glat muskelkontraktion [6] , celledød og apoptose [7] , neuronal og hormonel signalering, ægbefrugtning og en række andre processer [8] .

Ved at deltage i denne reaktion regulerer CD38 den intracellulære pulje af NAD [9] [10] . I processen med ældning af kroppen stiger niveauet af CD38-protein, hvilket fører til et fald i NAD-puljen og en svækkelse af ATP -syntese af mitokondrier [11] . Flavonoider såsom apigenin øger ved at hæmme CD38 intracellulære NAD-niveauer og aktiverer dermed signalveje forbundet med NAD-afhængige proteiner - sirtuiner [12] [13] . Ved at påvirke NAD-puljen er CD38 involveret i reguleringen af ​​stofskiftet og i patogenesen af ​​mange tilstande, herunder aldring, fedme, diabetes, hjertesygdomme, astma og inflammation [14] .

Ud over ovenstående funktioner er CD38 involveret i udviklingen af ​​hjerneområder, der er vigtige for social adfærd [15] . Det er nødvendigt for regulering af oxytocinsekretion [16]

CD38-hæmmere

Da CD38 spiller en central rolle i at reducere NAD-puljen, kan kunstig vedligeholdelse af et højt niveau af NAD ved at hæmme CD38 have en positiv effekt på stofskiftesygdomme og ældningsprocessen [17] . Evnen til at hæmme CD38 har sådanne stoffer som:

• Rein er en aktiv metabolit af diacerein [18]
• 78c (CD38-hæmmer) [19]
• Krysantemum [20]
• forbindelse 1ai [21]
• forbindelse 1:00 [22] [23]
• Daratumumab [24]
• Isatuximab [25]
• Felsartamab (MOR202) [26]
• Apigenin [27]
• Luteolinidin [28]
• MK-0159 [29] [30]
• TNB-738 [31]

Noter

1. ↑ Nakagawara, K., Mori, M., Takasawa, S., Nata, K., Takamura, T., Berlova, A., ... & Okamoto, H. (1995). Tildeling af CD38, genet der koder for humant leukocytantigen CD38 (ADP-ribosylcyclase/cyklisk ADP-ribosehydrolase), til kromosom 4p15. Cytogenetic and Genome Research, 69(1-2), 38-39.
2. ↑ Nata K, Takamura T, Karasawa T, Kumagai T, Hashioka W, Tohgo A, Yonekura H, Takasawa S, Nakamura S, Okamoto H (1997). Humant gen, der koder for CD38 (ADP-ribosylcyclase/cyklisk ADP-ribosehydrolase): organisation, nukleotidsekvens og alternativ splejsning. Gene. 186(2): 285-292. doi : 10.1016/S0378-1119(96)00723-8 PMID 9074508
3. ↑ Mehta K, Shahid U, Malavasi F. (1996). Human CD38, et celleoverfladeprotein med flere funktioner. FASEB J. 10(12):1408–1417
4. ↑ Summerhill RJ, Jackson DG, Galione A. (1993). Humant lymfocytantigen CD38 katalyserer produktionen af ​​cyklisk ADP-ribose. FEBS Lett. 335(2):231-233.
5. ↑ De Flora, A., Zocchi, E., Guida, L., Franco, L., & Bruzzone, S. (2004). Autokrin og parakrin calciumsignalering af CD38/NAD+/cyklisk ADP-Ribose System. Annals of the New York Academy of Sciences, 1028(1), 176-191. https://doi.org/10.1196/annals.1322.021
6. ↑ Deshpande, DA, White, TA, Dogan, S., Walseth, TF, Panettieri, RA, & Kannan, MS (2005). CD38/cyklisk ADP-ribose-signalering: rolle i reguleringen af ​​calciumhomeostase i glat muskulatur i luftvejene. American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology, 288(5), L773-L788. https://doi.org/10.1152/ajplung.00217.2004
7. ↑ La Rovere, RM, Roest, G., Bultynck, G., & Parys, JB (2016). Intracellulær Ca2+ signalering og Ca2+ mikrodomæner til kontrol af celleoverlevelse, apoptose og autofagi. Cellecalcium, 60(2), 74-87. doi : 10.1016/j.ceca.2016.04.005
8. ↑ Rah, SY, Mushtaq, M., Nam, TS, Kim, SH, & Kim, UH (2010). Generering af cyklisk ADP-ribose og nikotinsyre adenindinukleotidphosphat ved CD38 til Ca2+ signalering i interleukin-8-behandlede lymfokinaktiverede dræberceller. Journal of Biological Chemistry, 285(28), 21877-21887. doi : 10.1074/jbc.M109.066290
9. ↑ Aksoy, P., White, T.A., Thompson, M., & Chini, EN (2006). Regulering af intracellulære niveauer af NAD: en ny rolle for CD38. Biokemisk og biofysisk forskningskommunikation, 345(4), 1386-1392
10. ↑ Chini EN. (2009). CD38 som regulator af cellulær NAD: et nyt potentielt farmakologisk mål for metaboliske tilstande. Curr Pharm Des. 15(1): 57-63 PMC 2883294
11. ↑ Camacho-Pereira, J., Tarragó, MG, Chini, CC, Nin, V., Escande, C., Warner, GM, ... & Chini, EN (2016). CD38 dikterer aldersrelateret NAD-fald og mitokondriel dysfunktion gennem en SIRT3-afhængig mekanisme. Cellemetabolisme, 23(6), 1127-1139. doi : 10.1016/j.cmet.2016.05.006 PMC 4911708
12. ↑ Ruan, Q., Ruan, J., Zhang, W., Qian, F., & Yu, Z. (2017). Målretning mod NAD+-nedbrydning: Flavonoiders terapeutiske potentiale for Alzheimers sygdom og kognitiv skrøbelighed. farmaceutisk forskning. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2017.08.010
13. ↑ Escande, C., Nin, V., Price, NL, Capellini, V., Gomes, AP, Barbosa, MT, ... & Chini, EN (2013). Flavonoid Apigenin er en hæmmer af NAD+ ase CD38. Diabetes, 62(4), 1084-1093. https://doi.org/10.2337/db12-1139
14. ↑ Chini, EN, Chini, CC, Netto, JME, de Oliveira, GC, & van Schooten, W. (2018). Farmakologien af ​​CD38/NADase: Et spirende mål i kræft og ældningssygdomme. Tendenser inden for farmakologiske videnskaber. 39(4), 424-436 doi : 10.1016/j.tips.2018.02.001
15. ↑ Nelissen, TP, Bamford, RA, Tochitani, S., Akkus, K., Kudzinskas, A., Yokoi, K., ... & Oguro-Ando, ​​A. (2018). CD38 er påkrævet for dendritisk organisering i visuelle cortex og hippocampus. neurovidenskab. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2017.12.050
16. ↑ Jin, D., Liu, HX, Hirai, H., Torashima, T., Nagai, T., Lopatina, O., ... & Fujita, K. (2007). CD38 er afgørende for social adfærd ved at regulere oxytocinudskillelsen. Nature, 446(7131), 41 doi : 10.1038/nature05526
17. ↑ Tarragó, MG, Chini, CC, Kanamori, KS, Warner, GM, Caride, A., de Oliveira, GC, ... & Chini, EN (2018). En potent og specifik CD38-hæmmer forbedrer aldersrelateret metabolisk dysfunktion ved at vende vævets NAD+ fald. Cellemetabolisme, 27(5), 1081-1095. PMID 29719225 PMC 5935140 doi : 10.1016/j.cmet.2018.03.016
18. ↑ Blacher E, Ben Baruch B, Levy A, Geva N, Green KD, Garneau-Tsodikova S , et al. (marts 2015). "Hæmning af gliomprogression af en nyopdaget CD38-hæmmer." International Journal of Cancer . 136 (6): 1422-33. DOI : 10.1002/ijc.29095 . PMID25053177  . _
19. ↑ Peclat, TR, Thompson, KL, Warner, GM, Chini, CC, Tarragó, MG, Mazdeh, DZ, ... & Chini, EN (2022). CD38-hæmmer 78c øger musens levetid og helbred i en model for kronologisk aldring. Aging Cell, e13589. PMID 35263032 doi : 10.1111/acel.13589
20. ↑ Kellenberger E, Kuhn I, Schuber F, Muller-Steffner H (juli 2011). "Flavonoider som hæmmere af human CD38". Bioorganiske og medicinske kemibreve . 21 (13): 3939-42. DOI : 10.1016/j.bmcl.2011.05.022 . PMID21641214  . _
21. ↑ Becherer JD, Boros EE, Carpenter TY, Cowan DJ, Deaton DN, Haffner CD, et al. (september 2015). "Opdagelse af 4-amino-8-quinolincarboxamider som nye, submikromolære hæmmere af NAD-hydrolyserende enzym CD38." Journal of Medicinal Chemistry . 58 (17): 7021-56. doi : 10.1021/ acs.jmedchem.5b00992 . PMID26267483 . _ 
22. ↑ Deaton DN, Haffner CD, Henke BR, Jeune MR, Shearer BG, Stewart EL, Stuart JD, Ulrich JC (maj 2018). "2,4-Diamino-8-quinazolincarboxamider som nye, potente inhibitorer af det NAD-hydrolyserende enzym CD38: Udforskning af 2-positions struktur-aktivitetsforhold." Bioorganisk og medicinsk kemi . 26 (8): 2107-2150. DOI : 10.1016/j.bmc.2018.03.021 . PMID  29576271 .
23. ↑ Sepehri B, Ghavami R (januar 2019). "Design af nye CD38-hæmmere baseret på CoMFA-modellering og molekylær docking-analyse af 4-amino-8-quinolincarboxamider og 2,4-diamino-8-quinazolincarboxamider." SAR og QSAR i miljøforskning . 30 (1):21-38. DOI : 10.1080/1062936X.2018.1545695 . PMID  30489181 . S2CID  54158219 .
24. ↑ Sidiqi MH, Gertz MA (februar 2019). "Daratumumab til behandling af AL-amyloidose" . Leukæmi og lymfom . 60 (2): 295-301. DOI : 10.1080/10428194.2018.1485914 . PMC  6342668 . PMID  30033840 .
25. ↑ Sarclisa E.P.A.R. Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) (29. juli 2021). Hentet: 29. juli 2021. (ubestemt)
26. ↑ Mayer, K.A., Budde, K., Halloran, P.F., Doberer, K., Rostaing, L., Eskandary, F., ... & Böhmig, G.A. (2022). Sikkerhed, tolerabilitet og effektivitet af monoklonalt CD38-antistof felzartamab ved sen antistofmedieret renal allotransplantatafstødning: undersøgelsesprotokol for et fase 2-forsøg. Trials, 23(1), 1-15. PMID 35395951 PMC 8990453 doi : 10.1186/s13063-022-06198-9
27. ↑ Escande, C., Nin, V., Price, NL, Capellini, V., Gomes, AP, Barbosa, MT, ... & Chini, EN (2013). Flavonoid apigenin er en hæmmer af NAD+ asen CD38: implikationer for cellulær NAD+ metabolisme, proteinacetylering og behandling af metabolisk syndrom. Diabetes, 62(4), 1084-1093. PMID 23172919 PMC 3609577 doi : 10.2337/db12-1139
28. ↑ Boslett, James; Hemann, Craig; Zhao, Yong Juan; Lee, Hon-Cheung; Zweier, Jay L. (2017). "Luteolinidin beskytter det postiskæmiske hjerte gennem CD38-hæmning med bevarelse af NAD(P)(H)". Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 361(1): 99-108. doi : 10.1124/jpet.116.239459 PMC 5363772 PMID 28108596
29. ↑ 1 2 Lagu, B., Wu, X., Kulkarni, S., Paul, R., Becherer, JD, Olson, L., ... & Andrzejewski, S. (2022). Oralt biotilgængelig enzymatisk inhibitor af CD38, MK-0159, beskytter mod iskæmi/reperfusionsskade i det murine hjerte. Journal of medicinal chemistry, 65(13), 9418-9446. PMID 35762533 doi : 10.1021/acs.jmedchem.2c00688
30. ↑ Chen, PM, Katsuyama, E., Satyam, A., Li, H., Rubio, J., Jung, S., ... & Tsokos, GC (2022). CD38 reducerer mitokondriel fitness og cytotoksisk T-cellerespons mod virusinfektion hos lupuspatienter ved at undertrykke mitofagi. Science Advances, 8(24), eabo4271. PMID 35704572 PMC 9200274 doi : 10.1126/sciadv.abo4271
31. ↑ Ugamraj, HS, Dang, K., Ouisse, LH, Buelow, B., Chini, EN, Castello, G., ... & Dalvi, P. (2022, december). TNB-738, et biparatopisk antistof, booster intracellulær NAD+ ved at hæmme CD38 ekto-enzymaktivitet. mAbs, 14(1), 2095949. Taylor & Francis. PMID 35867844 PMC 9311320 doi : 10.1080/19420862.2022.2095949

Litteratur

• Glaria, E., & Valledor, A.F. (2020). Roller af CD38 i immunresponsen på infektion. Cells, 9(1), 228. https://doi.org/10.3390/cells9010228
• Guerreiro, S., Privat, A.L., Bressac, L., & Toulorge, D. (2020). CD38 i neurodegeneration og neuroinflammation. Cells, 9(2), 471. {{doi: 10.3390/cells9020471}} PMC 7072759
• Chini, C., Hogan, KA, Warner, GM, Tarragó, MG, Peclat, TR, Tchkonia, T., ... & Chini, E. (2019). NADase CD38 induceres af faktorer, der udskilles fra senescerende celler, der giver en potentiel forbindelse mellem alderdom og aldersrelateret cellulær NAD+-nedgang. Biokemisk og biofysisk forskningskommunikation, 513(2), 486-493. doi : 10.1016/j.bbrc.2019.03.199 PMC 6486859