PD1

PD1 ( programmeret  celledød 1 ; CD279) er et membranprotein fra immunoglobulinsuperfamilien, der spiller en rolle i den cellulære differentiering af immunceller. [1] Hos mennesker er det et produkt af PDCD1 -genet . [2] [1] Har to ligander: PD-L1 og PD-L2. PD-1 spiller en vigtig rolle i nedreguleringen af ​​immunsystemet ved at forhindre aktivering af T-lymfocytter, hvilket reducerer autoimmunitet og øger selvtolerance. Den hæmmende virkning af PD-1 udføres gennem en dobbelt mekanisme til stimulering af apoptose (programmeret celledød) af antigenspecifikke T-lymfocytter i lymfeknuderne, mens apoptose af regulerende (restriktive) T-lymfocytter tværtimod, er reduceret.

Struktur

PD1 -proteinet er et membranprotein bestående af 268 aminosyrer . En del af den store CD28 / CTLA-4- familie , som omfatter T-lymfocytregulatorer . [3] PD1 indeholder et IgV-domæne, en transmembranregion og et intracellulært domæne. Det intracellulære fragment indeholder to phosphoryleringssteder i det hæmmende ITIM-motiv og i switch-motivet, som er ansvarlige for at nedregulere signalet fra T-cellereceptoren . [3] [4] Efter interaktion med liganden binder PD1 til fosfataserne SHP-1 og SHP-2 . Proteinet udtrykkes på overfladen af ​​T- og B-lymfocytter og makrofager . [5]

Ligander

PD-1 har to ligander PD-L1 og PD-L2 , medlemmer af B7-proteinfamilien. [6] [7] Som reaktion på virkningen af ​​lipopolysaccharid og granulocyt-makrofag kolonistimulerende faktor (GM-CSF) øges ekspressionen af ​​PD-L1-liganden på makrofager og dendritiske celler. T- og B-lymfocytter udtrykker dette protein som reaktion på aktiveringen af ​​T-cellereceptoren og B-cellereceptoren. [6] [8] Derudover udtrykkes PD-L1 på de fleste musekræftceller som respons på interferon IFN-y. [9] [10] PD-L2-ekspression er blevet fundet på dendritiske celler og nogle cancercellelinjer. [7]

Noter

1. ↑ 1 2 Entrez-gen: PDCD1-programmeret celledød 1 . (ubestemt)
2. ↑ Shinohara T., Taniwaki M., Ishida Y., Kawaichi M., Honjo T. Struktur og kromosomal lokalisering af det humane PD-1-gen (PDCD1  )  // Genomics  : journal. - Academic Press , 1995. - Marts ( bd. 23 , nr. 3 ). - S. 704-706 . - doi : 10.1006/geno.1994.1562 . — PMID 7851902 .
3. ↑ 1 2 Ishida Y., Agata Y., Shibahara K., Honjo T. Induceret ekspression af PD-1, et nyt medlem af immunoglobulingen-superfamilien, efter programmeret celledød  // EMBO  J. : journal. - 1992. - November ( bind 11 , nr. 11 ). - S. 3887-3895 . — PMID 1396582 .
4. ↑ Blank C., Mackensen A. Bidrag af PD-L1/PD-1-vejen til T-celleudmattelse: en opdatering om implikationer for kroniske infektioner og tumorunddragelse   // Cancer Immunol . Immunother. : journal. - 2007. - Maj ( bind 56 , nr. 5 ). - s. 739-745 . - doi : 10.1007/s00262-006-0272-1 . — PMID 17195077 .
5. ↑ Agata Y., Kawasaki A., Nishimura H., Ishida Y., Tsubata T., Yagita H., Honjo T. Ekspression af PD-1-antigenet på overfladen af ​​stimulerede muse T- og B-   lymfocytter / Int. Immunol. : journal. - 1996. - Maj ( bind 8 , nr. 5 ). - s. 765-772 . - doi : 10.1093/intimm/8.5.765 . — PMID 8671665 .
6. ↑ 1 2 Freeman GJ, Long AJ, Iwai Y., Bourque K., Chernova T., Nishimura H., Fitz LJ, Malenkovich N., Okazaki T., Byrne MC, Horton HF, Fouser L., Carter L., Ling V., Bowman MR, Carreno BM, Collins M., Wood CR, Honjo T. Engagement af den PD-1 immuninhiberende receptor af et nyt B7 familiemedlem fører til negativ regulering af lymfocytaktivering  //  Journal of Experimental Medicine : journal. — Rockefeller University Press, 2000. - oktober ( bd. 192 , nr. 7 ). - S. 1027-1034 . - doi : 10.1084/jem.192.7.1027 . — PMID 11015443 .
7. ↑ 1 2 Latchman Y., Wood CR, Chernova T., Chaudhary D., Borde M., Chernova I., Iwai Y., Long AJ, Brown JA, Nunes R., Greenfield EA, Bourque K., Boussiotis VA, Carter LL, Carreno BM, Malenkovich N., Nishimura H., Okazaki T., Honjo T., Sharpe AH, Freeman GJ PD-L2 er en anden ligand for PD-1 og hæmmer T-  celleaktivering  Nat// Immunol.  : journal. - 2001. - Marts ( bind 2 , nr. 3 ). - S. 261-268 . - doi : 10.1038/85330 . — PMID 11224527 .
8. ↑ Yamazaki T., Akiba H., Iwai H., Matsuda H., Aoki M., Tanno Y., Shin T., Tsuchiya H., Pardoll DM, Okumura K., Azuma M., Yagita H. Udtryk af programmeret død 1 ligander af murine T-celler og APC  (engelsk)  // J. Immunol. : journal. - 2002. - November ( bind 169 , nr. 10 ). - P. 5538-5545 . - doi : 10.4049/jimmunol.169.10.5538 . — PMID 12421930 .
9. ↑ Iwai Y., Ishida M., Tanaka Y., Okazaki T., Honjo T., Minato N. Involvering af PD-L1 på tumorceller i flugten fra værtens immunsystem og tumorimmunterapi ved PD-L1-blokade  . )  / / Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : tidsskrift. - 2002. - September ( bind 99 , nr. 19 ). - P. 12293-12297 . - doi : 10.1073/pnas.192461099 . — PMID 12218188 .
10. ↑ Blank C., Brown I., Peterson AC, Spiotto M., Iwai Y., Honjo T., Gajewski TF PD-L1/B7H-1 hæmmer effektorfasen af ​​tumorafstødning af T-cellereceptor (TCR) transgen CD8+ T celler  (engelsk)  // Cancer Res. : journal. - 2004. - Februar ( bind 64 , nr. 3 ). - S. 1140-1145 . - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-03-3259 . — PMID 14871849 .

Litteratur

• Mamalis, A.; Garcha, M.; Jagdeo, J. Målretning af PD-1-vejen: en lovende fremtid for behandling af melanom. (engelsk)  // Arch Dermatol Res: journal. - 2014. - Marts. - doi : 10.1007/s00403-014-1457-7 . — PMID 24615548 .
• Merelli, B.; Massi, D.; Cattaneo, L.; Mandalà, M. Målretning af PD1/PD-L1-aksen i melanom: biologisk rationale, kliniske udfordringer og muligheder. (engelsk)  // Crit Rev Oncol Hematol : journal. - 2014. - Januar ( bind 89 , nr. 1 ). - S. 140-165 . - doi : 10.1016/j.critrevonc.2013.08.002 . — PMID 24029602 .
• Kline, J.; Gajewski, TF. Klinisk udvikling af mAbs til at blokere PD1-vejen som immunterapi mod cancer. (engelsk)  // Curr Opin Investig Drugs: journal. - 2010. - December ( bind 11 , nr. 12 ). - S. 1354-1359 . — PMID 21154117 .