Insulin receptor

Insulinreceptoren ( IR) er en transmembranreceptor , der aktiveres af insulin , IGF-I ,  IGF - II og tilhører en stor klasse af tyrosinkinasereceptorer [1] . Insulinreceptoren spiller en nøglerolle i reguleringen af ​​glukosehomeostase, en funktionel proces, der under degenerative forhold kan føre til en række kliniske manifestationer, herunder diabetes og cancer [2] [3] . Biokemisk er insulinreceptoren kodet af et enkelt INSR -gen , hvis alternative splejsning under transkription producerer enten IR-A eller IR-B isoformer [4] . Efterfølgende post-translationelle hændelser af hver isoform fører til dannelsen af ​​proteolytisk spaltede α- og β-underenheder, som, når de kombineres, i sidste ende er i stand til at dimerisere til at give en disulfid-bundet transmembran insulinreceptor på ≈320 kDa [4] .

Struktur

Indledningsvis transskripteres transkripter af alternative splejsningsvarianter af INSR-genet  til at danne en af ​​to monomere isomerer: IR-A, som har exon 11 skåret ud, og IR-B, som har exon 11. Insertion af exon 11 resulterer i tilføjelsen af 12 aminosyrer opstrøms for furin ved det proteolytiske sted, spaltning.

Ved receptordimerisering, efter proteolytisk spaltning af α- og β-kæderne, forbliver yderligere 12 aminosyrer i C-terminalen af ​​α-kæden (benævnt αCT), hvor de formentlig påvirker receptor- ligand- interaktioner [5] .

Hver isomer monomer er strukturelt opdelt i 8 forskellige domæner; leucinrigt gentagelsesdomæne (L1, rest 1-157), cysteinrigt område (CR, rest 158-310), yderligere leucinrigt gentagelsesdomæne (L2, rest 311-470), tre typer fibronectin III-domæner; FnIII-1 (rester 471-595), FnIII-2 (rester 596-808) og FnIII-3 (rester 809-906). Derudover et insertionsdomæne (ID, rest 638-756) placeret i FnIII-2, indeholdende et a/β-furinspaltningssted, hvis proteolyse er aktiv i både IDα- og IDβ-domænerne. I β-kæden, under FnIII-3-regionen, er der en transmembran helix og en intracellulær nær-membran region, umiddelbart opstrøms for det intracellulære katalytiske tyrosinkinase-domæne, der er ansvarlig for aktiveringen af ​​intracellulære signalveje [6] . Når en monomer spaltes i de tilsvarende α- og β-kæder, homo- eller heterodimeriserer receptoren gennem en kovalent disulfidbinding, og der dannes to disulfidbindinger mellem monomererne i dimeren, der kommer fra hver α-kæde. Den generelle struktur af 3D - ektodomænet , har fire ligandbindingssteder, ligner en inverteret V. Hver monomer roterer ca. 2 gange omkring en akse parallel med de inverterede V , L2 og FnIII-1 domæner fra hver monomer, der danner toppen af det omvendte V [6] [7] .

Ligandbinding

Endogene insulinreceptorligander indbefatter insulin , IGF-I og IGF-II . Binding af liganden til a-kæderne i IR-ektodomænet forårsager strukturelle ændringer i receptoren, hvilket fører til autophosphorylering af forskellige tyrosinrester i det intracellulære TK-domæne i β-kæden. Disse ændringer fremmer rekrutteringen af ​​visse adapterproteiner såsom insulinreceptorsubstratproteiner (IRS) foruden SH2-B ( Src 2 homolog - B), APS og proteinphosphatase såsom PTP1B , i sidste ende som et resultat, bidrager til efterfølgende processer forbundet med homeostase af glukose i blodet [8] .

Strengt taget viser forholdet mellem insulinreceptoren og liganden komplekse allosteriske egenskaber. Dette er angivet ved Scatchard-plottet , som viser, at det målte forhold mellem insulinreceptor bundet til ligand i forhold til ubundet ligand ikke følger et lineært forhold med ændringer i koncentrationen af ​​insulinligandbundet receptor, hvilket tyder på, at insulinreceptoren og dens ligand interagere ved mekanisme kooperativt forbundet [9] . Desuden antyder observationen af, at dissociationshastigheden af ​​IR-liganden stiger med tilsætningen af ​​ubundet ligand, at arten af ​​dette samarbejde er negativ; med andre ord hæmmer den indledende binding af liganden til IR yderligere binding til dens andet aktive sted, hvilket viser allosterisk inhibering [9] .

Selvom den nøjagtige mekanisme for IR-binding til dens ligand endnu ikke er blevet strukturelt belyst, er en biologisk meningsfuld forudsigelse af IR-ligandens (insulin/IGF-I) kinetik set fra et systembiologisk perspektiv blevet bestemt i sammenhæng med den aktuelt tilgængelige struktur. af IR-ektodomænet 6] [7] .

Disse modeller angiver, at hver IR-monomer har 2 insulinbindingssteder; Sted 1, som binder til den "klassiske" insulinbindingsoverflade : bestående af L1 plus αCT domæner og sted 2, bestående af løkker ved krydset mellem FnIII-1 og FnIII-2, forventes at binde til det "nye" hexameriske ansigt af insulinbindingsstedet [1] . Da hver monomer forsyner IR-ektodomænet med en 3D "spejl" komplementaritetsrepræsentation, kolliderer det N-terminale sted 1 af en monomer til sidst med det C-terminale sted 2 af den anden monomer, hvilket også er sandt for hvert monomer spejlkomplement (modsat side af ektodomænestrukturen). Den nuværende litteratur skelner mellem komplementbindingssteder ved at udpege monomere komplementsteder ved sted 1 og 2 som henholdsvis 3 og 4 eller som sted 1' og 2' [1] [10] .

Disse modeller angiver således, at hver IR kan binde til insulinmolekylet (som har to bindingsoverflader) på 4 steder, via steder 1, 2, (3/1') eller (4/2'). Da hvert sted 1 proksimalt kolliderer med sted 2, forudsiges insulin at binde til et specifikt sted, "tværbinding" med en ligand mellem monomerer, (dvs. [monomer 1 sted 1 - Insulin - monomer 2-sted (4/2') )] eller [monomer 1-sted 2 - Insulin - monomer 2-sted (3/1')]). Ifølge den nuværende matematiske modellering af IR insulinkinetik er der to vigtige implikationer for insulintværbindingshændelser; 1. i ovenstående observation falder den negative interaktion af IR og dens ligand, efter binding af liganden til IR, og 2. fysisk påvirkning fører til tværbinding af ektodomænet i en sådan konformation, der er nødvendig for indtræden af hændelser af intracellulær tyrosin-phosphorylering (dvs. disse hændelser tjener som et krav for aktivering af receptoren med efterfølgende vedligeholdelse af blodsukker-homeostase) [8] .

Biologisk betydning

Tyrosinkinasereceptorer , herunder insulinreceptoren, medierer deres aktivitet ved at forårsage tilføjelse af en fosfatgruppe til specifikke tyrosiner i celler af visse proteiner . "Substrat"-proteinerne, der phosphoryleres af insulinreceptoren, omfatter et protein kaldet " IRS-1 " for "insulinreceptorsubstrat 1". Binding og phosphorylering af IRS-1 fører i sidste ende til en stigning i højaffinitets glukosetransportørmolekylerne ( GLUT4 ) ved den ydre membran af insulinfølsomt væv, herunder muskelceller og fedtvæv , og som følge heraf til en stigning i optagelsen af ​​glukose fra blodet i disse væv. Med andre ord transporteres glukosetransportøren GLUT4 fra cellevesiklerne til celleoverfladen, hvor den så kan mediere transporten af ​​glukose ind i cellen.

Patologi

Hovedaktiviteten af ​​insulinreceptoraktivering er at inducere glucoseoptagelse. Af denne grund fører "insulin-ufølsomhed", eller reduceret insulinreceptorsignalering, til type 2-diabetes  - cellerne er ude af stand til at optage glukose, og resultatet er hyperglykæmi (øget cirkulerende glukose) og alle følgerne af diabetes.

Patienter med insulinresistens kan vise tegn på acanthosis nigricans .

Adskillige patienter med en homozygot mutation af INSR -genet er blevet beskrevet som havende Donoghue syndrom . Disse autosomale recessive lidelser gør insulinreceptorer fuldstændig ikke-funktionelle. Disse patienter har lavtliggende, ofte fremtrædende, ører, næsebor, fortykkede læber og alvorlig væksthæmning. I de fleste tilfælde er prognosen for disse patienter ekstremt dårlig, idet døden indtræffer inden for det første leveår. Andre mutationer i det samme gen forårsager det mindre alvorlige Robson-Mendenhall syndrom , hvor patienter har karakteristisk unormale tænder, hypertrofieret tandkød og en forstørret pinealkirtel . Begge sygdomme repræsenterer en udsving i glukoseniveauet: Efter et måltid er glukose i starten meget høj, og falder derefter kraftigt til unormalt lave niveauer [11] .

Regulering af genekspression

Aktiverede IRS-1'er fungerer som en anden budbringer i cellen for at stimulere transskriptionen af ​​insulinregulerede gener. For det første binder Grb2-proteinet P-Tyr-resten af ​​IRS-1 i dets SH2 -domæne . Grb2 bliver i stand til at binde SOS, hvilket igen katalyserer erstatningen af ​​bundet GDP med GTP i Ras, et G-protein . Dette protein starter derefter en phosphoryleringskaskade, der fører til aktiveringen af ​​mitogenaktiveret proteinkinase ( MAPK ), som kommer ind i kernen og phosphorylerer forskellige nukleare transkriptionsfaktorer (f.eks. Elk1).

Stimulering af glykogensyntese

Glykogensyntese stimuleres også af insulinreceptoren via IRS-1. I dette tilfælde er det SH2-domænet fra PI-3-kinasen ( PI-3K ), der binder P-Tyr fra IRS-1. Nu kan aktivering af PI-3K omdanne membranlipidphosphatidylinositol 4,5-bisphosphat (PIP 2 ) til phosphatidylinositol 3,4,5-triphosphat (PIP 3 ). Dette aktiverer indirekte proteinkinasen PKB ( Akt ) via phosphorylering. RKB phosphorylerer derefter adskillige målproteiner, herunder glycogensyntase kinase 3 (GSK-3). GSK-3 er ansvarlig for phosphoryleringen (og derfor deaktiveringen) af glykogensyntase. Når GSK-3 phosphoryleres, slukkes den, og deaktivering af glykogensyntase forhindres. På denne rundkørsel øger insulin glykogensyntesen.

Nedbrydning af insulin

Når insulinmolekylet binder sig til receptoren og aktiverer den, kan det frigives tilbage til det ekstracellulære miljø, eller det kan nedbrydes i cellen. Nedbrydning involverer typisk endocytose af insulinreceptorkomplekset efterfulgt af virkningen af ​​et insulinnedbrydende enzym. De fleste insulinmolekyler nedbrydes i leverceller. Det er blevet anslået, at et typisk insulinmolekyle nedbrydes cirka 71 minutter efter den første frigivelse i blodbanen [12] .

Interaktioner

Insulinreceptoren har vist sig at interagere med ENPP1 [13] , PTPN11 [14] [15] , GRB10 [16] [17] [18] [19] [20] , GRB7 [21] , PRKCD [22] [23 ] ] , IRS1 [24] [25] , SH2B1 [26] [27] og MAD2L1 [28] .

Noter

1. ↑ 1 2 3 Ward CW, Lawrence MC Ligand-induceret aktivering af insulinreceptoren: en flertrinsproces, der involverer strukturelle ændringer i både liganden og  receptoren  // BioEssays : journal. - 2009. - April ( bind 31 , nr. 4 ). - S. 422-434 . doi : 10.1002 / bies.200800210 . — PMID 19274663 .
2. ↑ Ebina Y., Ellis L. Den humane insulinsignalreceptor cDNA: det strukturelle grundlag for hormonaktiveret transmembrandannelse. (engelsk)  // Cell  : journal. - Cell Press , 1985. - April ( vol. 40 , nr. 4 ). - s. 747-758 . - doi : 10.1016/0092-8674(85)90334-4 . — PMID 2859121 .
3. ↑ Malaguarnera R., Belfiore A. Proinsulin binder med høj affinitet insulinreceptoren isoform A og aktiverer overvejende den mitogene vej. (engelsk)  // Endokrinologi. : journal. - 2012. - Februar ( bind Epub , nr. 5 ). - S. 2152-2163 . - doi : 10.1210/en.2011-1843 . — PMID 22355074 .
4. ↑ 1 2 Belfiore A., Frasca F. Insulinreceptorisoformer og insulinreceptor/insulinlignende vækstfaktorreceptorhybrider i fysiologi og sygdom. (eng.)  // Endokrine anmeldelser : journal. — Endokrine Samfund, 2009. - oktober ( bind 30 , nr. 6 ). - s. 586-623 . - doi : 10.1210/er.2008-0047 . — PMID 19752219 .
5. ↑ Knudsen L., De Meyts P., Kiselyov VV. Indsigt i det molekylære grundlag for de kinetiske forskelle mellem de to insulinreceptorisoformer. (engelsk)  // Biokemisk tidsskrift : journal. - 2012. - Februar ( bind 440 , nr. 3 ). - S. 397-403 . - doi : 10.1042/BJ20110550 . — PMID 21838706 .
6. ↑ 1 2 3 Smith BJ, Huang K. Strukturel opløsning af et tandemhormonbindende element i insulinreceptoren og dets implikationer for design af peptidagonister. (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2010. - April ( bd. 107 , nr. 15 ). - P. 6771-6776 . - doi : 10.1073/pnas.1001813107 . - . — PMID 20348418 .
7. ↑ 1 2 McKern NM, Lawrence MC, Ward CW et al. Strukturen af ​​insulinreceptorens ektodomæne afslører en foldet konformation. (engelsk)  // Natur: journal. - 2006. - September ( bd. 7108 , nr. 443 ). - S. 218-221 . - doi : 10.1038/nature05106 . - . — PMID 16957736 .
8. ↑ 1 2 Kiselyov VV, Versteyhe S., Gauguin L., De Meyts P. Harmonisk oscillatormodel af insulin- og IGF1-receptorernes allosteriske binding og aktivering. (engelsk)  // Mol Syst Biol. : journal. - 2009. - Februar ( bind 253 , nr. 5 ). - doi : 10.1038/msb.2008.78 . — PMID 19225456 .
9. ↑ 1 2 de Meyts P., Roth J., Neville DM Jr, Gavin JR 3rd, Lesniak MA Insulininteraktioner med dets receptorer: eksperimentelt bevis for negativ kooperativitet. (engelsk)  // Biokemisk og biofysisk forskningskommunikation : journal. - 1973. - November ( bind 55 , nr. 1 ). - S. 154-161 . - doi : 10.1016/S0006-291X(73)80072-5 . — PMID 4361269 .
10. ↑ Kiselyov VV, Versteyhe S., Gauguin L., De Meyts P. Harmonisk oscillatormodel af insulin- og IGF1-receptorernes allosteriske binding og aktivering. (engelsk)  // Mol Syst Biol. : journal. - 2009. - Februar ( bind 253 , nr. 5 ). - doi : 10.1038/msb.2008.78 . — PMID 19225456 .
11. ↑ Longo N., Wang Y., Smith SA, Langley SD, DiMeglio LA, Giannella-Neto D. Genotype-fænotype-korrelation i nedarvet svær insulinresistens  // Human  Molecular Genetics : journal. - Oxford University Press , 2002. - Vol. 11 , nr. 12 . - S. 1465-1475 . - doi : 10.1093/hmg/11.12.1465 . — PMID 12023989 .
12. ↑ Duckworth WC, Bennett RG, Hamel FG Insulinnedbrydning  : fremskridt og potentiale  // Endokrine anmeldelser. — Endokrine Samfund, 1998. - Vol. 19 , nr. 5 . - s. 608-624 . - doi : 10.1210/er.19.5.608 . — PMID 9793760 .
13. ↑ Maddux, BA; Goldfine I D. Membrane glycoprotein PC-1 hæmning af insulin receptor funktion sker via direkte interaktion med receptor alfa-underenheden  //  Diabetes : journal. - USA, 2000. - Januar ( vol. 49 , nr. 1 ). - S. 13-9 . — ISSN 0012-1797 . - doi : 10.2337/diabetes.49.1.13 . — PMID 10615944 .
14. ↑ Maegawa, H; Ugi S; Adachi M; Hinoda Y; Kikkawa R; Yachi A; Shigeta Y; Kashiwagi A. Insulinreceptorkinase phosphorylerer proteintyrosinphosphatase indeholdende Src-homologi 2-regioner og modulerer dets  PTPase - aktivitet in vitro  // Biokemisk og biofysisk forskningskommunikation : journal. - USA, 1994. - Marts ( vol. 199 , nr. 2 ). - S. 780-785 . — ISSN 0006-291X . - doi : 10.1006/bbrc.1994.1297 . — PMID 8135823 .
15. ↑ Kharitonenkov, A; Schnekenburger J; Chen Z; Knyazev P; Ali S; Zwick E; Hvid M; Ullrich A. Adapterfunktion af protein-tyrosinphosphatase 1D i insulinreceptor/insulinreceptorsubstrat-1 interaktion  (engelsk)  // Journal of Biological Chemistry  : tidsskrift. - USA, 1995. - December ( vol. 270 , nr. 49 ). - P. 29189-29193 . — ISSN 0021-9258 . doi : 10.1074/ jbc.270.49.29189 . — PMID 7493946 .
16. ↑ Langlais, P; Dong LQ; HuD; Liu F. Identifikation af Grb10 som et direkte substrat for medlemmer af Src-tyrosinkinasefamilien   // Onkogen : journal. - ENGLAND, 2000. - Juni ( bind 19 , nr. 25 ). - P. 2895-2903 . — ISSN 0950-9232 . - doi : 10.1038/sj.onc.1203616 . — PMID 10871840 .
17. ↑ Hansen, H; Svensson U; Zhu J; Laviola L; Giorgino F; Wolf G; Smith RJ; Riedel H. Interaktion mellem Grb10 SH2-domænet og insulinreceptor-carboxylterminalen  (engelsk)  // Journal of Biological Chemistry  : tidsskrift. - USA, 1996. - April ( vol. 271 , nr. 15 ). - P. 8882-8886 . — ISSN 0021-9258 . doi : 10.1074 / jbc.271.15.8882 . — PMID 8621530 .
18. ↑ Liu, F; Roth RA. Grb-IR: et SH2-domæne-holdigt protein, der binder til insulinreceptoren og hæmmer dens funktion  (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - USA, 1995. - Oktober ( vol. 92 , nr. 22 ). - P. 10287-10291 . — ISSN 0027-8424 . - doi : 10.1073/pnas.92.22.10287 . - . — PMID 7479769 .
19. ↑ Han, W; Rose DW; Olefsky JM; Gustafson TA. Grb10 interagerer forskelligt med insulinreceptoren, insulinlignende vækstfaktor I-receptor og epidermal vækstfaktorreceptor via Grb10 Src homology 2 ( SH2) domænet og et andet nyt domæne placeret mellem pleckstrin-homologien og SH2-domænerne   // Journal of Biological Chemistry  : tidsskrift. - USA, 1998. - Marts ( vol. 273 , nr. 12 ). - P. 6860-6867 . — ISSN 0021-9258 . doi : 10.1074/ jbc.273.12.6860 . — PMID 9506989 .
20. ↑ Frantz, JD; Giorgetti Peraldi S; Ottinger EA; Shoelson S E. Human GRB-IRbeta/GRB10. Splejsningsvarianter af et insulin- og vækstfaktor-receptorbindende protein med PH- og SH2-domæner  (engelsk)  // Journal of Biological Chemistry  : tidsskrift. - USA, 1997. - Januar ( bind 272 , nr. 5 ). - P. 2659-2667 . — ISSN 0021-9258 . doi : 10.1074 / jbc.272.5.2659 . — PMID 9006901 .
21. ↑ Kasus-Jacobi, A; Bereziat V; Perdereau D; Girard J; Burnol A F. Beviser for en interaktion mellem insulinreceptoren og Grb7. En rolle for to af dets bindingsdomæner, PIR og  SH2 //  Onkogen : journal. - ENGLAND, 2000. - April ( bind 19 , nr. 16 ). - S. 2052-2059 . — ISSN 0950-9232 . - doi : 10.1038/sj.onc.1203469 . — PMID 10803466 .
22. ↑ Braiman, L; Alt A; Kuroki T; Ohba M; Bak A; Tennenbaum T; Sampson S R. Insulin inducerer specifik interaktion mellem insulinreceptor og proteinkinase C delta i primær dyrket skeletmuskel  // Molekylær  endokrinologi : journal. - USA, 2001. - April ( vol. 15 , nr. 4 ). - S. 565-574 . — ISSN 0888-8809 . - doi : 10.1210/mend.15.4.0612 . — PMID 11266508 .
23. ↑ Rosenzweig, Tovit; Braiman Liora; Bak Asien; Alt Addy; Kuroki Toshio; Sampson Sanford R. Differentielle virkninger af tumornekrosefaktor-alfa på proteinkinase C isoformer alfa- og delta-medierer hæmning af insulinreceptorsignalering  //  Diabetes: journal. - USA, 2002. - Juni ( vol. 51 , nr. 6 ). - P. 1921-1930 . — ISSN 0012-1797 . - doi : 10.2337/diabetes.51.6.1921 . — PMID 12031982 .
24. ↑ Aguirre, Vincent; Werner Eric D; Giraud Jodel; Lee Yong Hee; Shoelson Steve E; White Morris F. Fosforylering af Ser307 i insulinreceptorsubstrat-1 blokerer interaktioner med insulinreceptoren og hæmmer insulinvirkningen  //  Journal of Biological Chemistry  : journal. - USA, 2002. - Januar ( vol. 277 , nr. 2 ). - S. 1531-1537 . — ISSN 0021-9258 . - doi : 10.1074/jbc.M101521200 . — PMID 11606564 .
25. ↑ Sawka-Verhelle, D; Tartare-Deckert S., White M F., Van Obberghen E. Insulinreceptorsubstrat-2 binder til insulinreceptoren gennem dets phosphotyrosinbindende domæne og gennem et nyligt identificeret domæne omfattende  Journal//aminosyrer 591-786   : tidsskrift. - USA, 1996. - Marts ( vol. 271 , nr. 11 ). - P. 5980-5983 . — ISSN 0021-9258 . doi : 10.1074 / jbc.271.11.5980 . — PMID 8626379 .
26. ↑ Kotani, K; Wilden P; Pillay TS. SH2-Balpha er et insulin-receptor adapter protein og substrat, der interagerer med aktiveringsløkken af ​​insulin-receptor kinase  // Biochemical  Journal : journal. - ENGLAND, 1998. - Oktober ( vol. 335 , nr. 1 ). - S. 103-109 . — ISSN 0264-6021 . — PMID 9742218 .
27. ↑ Nelms, K; O'Neill TJ; LiS; Hubbard S.R.; Gustafson T. A.; Paul W E. Alternativ splejsning, genlokalisering og binding af SH2-B til insulinreceptorkinasedomænet  (engelsk)  // Mammalian Genome : journal. - USA, 1999. - December ( bind 10 , nr. 12 ). - S. 1160-1167 . — ISSN 0938-8990 . - doi : 10.1007/s003359901183 . — PMID 10594240 .
28. ↑ O'Neill, TJ; Zhu Y; Gustafson TA. Interaktion af MAD2 med carboxylterminalen af ​​insulinreceptoren, men ikke med IGFIR. Beviser for frigivelse fra insulinreceptoren efter aktivering  //  Journal of Biological Chemistry  : tidsskrift. - USA, 1997. - April ( vol. 272 , nr. 15 ). - S. 10035-10040 . — ISSN 0021-9258 . doi : 10.1074 / jbc.272.15.10035 . — PMID 9092546 .

Litteratur

• Pearson RB, Kemp BE Proteinkinase-phosphoryleringsstedsekvenser og konsensusspecificitetsmotiver: tabuleringer  // Methods in Enzymology  : journal  . - 1991. - Bd. 200 . - S. 62-81 . - doi : 10.1016/0076-6879(91)00127-I . — PMID 1956339 .
• Joost HG Strukturel og funktionel heterogenitet af insulinreceptorer  //  Cellulær signalering : journal. - 1995. - Bd. 7 , nr. 2 . - S. 85-91 . - doi : 10.1016/0898-6568(94)00071-I . — PMID 7794689 .
• O'Dell SD, Day IN Insulin-lignende vækstfaktor II (IGF-II  )  // International Journal of Biochemistry & Cell Biology : journal. - 1998. - Bd. 30 , nej. 7 . - s. 767-771 . - doi : 10.1016/S1357-2725(98)00048-X . — PMID 9722981 .
• Lopaczynski W. Differentiel regulering af signalveje for insulin og insulinlignende vækstfaktor I   // Acta Biochim . Paul : journal. - 1999. - Bd. 46 , nr. 1 . - S. 51-60 . — PMID 10453981 .
• Sasaoka T., Kobayashi M. Den funktionelle betydning af Shc i insulinsignalering som et substrat for insulinreceptoren  // Endocrine  Journal : journal. - 2000. - Vol. 47 , nr. 4 . - s. 373-381 . - doi : 10.1507/endocrj.47.373 . — PMID 11075717 .
• Perz M., Torlińska T. Insulinreceptor—strukturelle og funktionelle karakteristika  (engelsk)  // Medical Science Monitor : journal. - 2001. - Bd. 7 , nr. 1 . - S. 169-177 . — PMID 11208515 .
• Benaim G., Villalobo A. Fosforylering af calmodulin. Funktionelle implikationer  // FEBS  Journal : journal. - 2002. - Bd. 269 , nr. 15 . - P. 3619-3631 . - doi : 10.1046/j.1432-1033.2002.03038.x . — PMID 12153558 .