Chemokines

Kemokiner ( engelsk  kemokiner fra kemotaktisk cytokin ) er en stor familie af strukturelt homologe cytokiner , der stimulerer bevægelsen af ​​leukocytter og regulerer deres migration fra blodet til væv . Hos mennesker er der omkring 50 kemokiner, som er polypeptider , der vejer fra 8 til 10 kDa , der indeholder to disulfidbindinger [1] . Der er fire hovedgrupper af kemokiner: CXC, CC, CX 3 C og C. Virkningen af ​​alle kemokiner medieres af interaktion med specifikke kemokinreceptorer , som er G-protein-koblede transmembrane receptorer . Kemokinreceptorer findes kun på overfladen af ​​målceller , som er forskellige lymfocytter [2] .

Struktur

Kemokiner er karakteriseret ved en række strukturelle træk. Alle repræsentanter for denne familie er relativt små polypeptider med en masse på 8 til 10 kDa. De er ca. 20-50 % identiske med hinanden i aminosyresekvenser og er homologe med hinanden. Fælles for kemokiner er tilstedeværelsen af ​​adskillige konserverede aminosyrerester, der spiller en nøglerolle i opretholdelsen af ​​deres rumlige struktur. Det er primært fire cysteinrester , som danner disulfidbindinger med hinanden, så kemokinmolekylet får en karakteristisk struktur kendt som den " græske nøgle ". Intramolekylære disulfidbindinger dannes som regel mellem den første og den tredje såvel som den anden og fjerde cysteinrest (numrene er givet i den rækkefølge, de forekommer langs polypeptidkæden fra N-terminalen til C -terminal ). Typisk syntetiseres kemokiner initialt som propeptider (precursor-peptider) startende med et signalpeptid på ca. 20 aminosyrerester (a.a.) i længden. Når kemokiner frigives fra cellen, fjernes signalpeptidet, og kemokinet bliver et modent funktionelt molekyle. I et kemokinmolekyle er de to første cysteinrester, der danner intramolekylære disulfidbindinger, placeret tæt på hinanden nær N-terminalen, den tredje cysteinrest er placeret i den centrale del af polypeptidkæden, og den fjerde er nær C-terminalen (i familie C-kemokiner ved N-terminalen er kun en cysteinrest til stede). Efter de første to cysteinrester i kemokinmolekylet er der en løkke bestående af cirka 10 a. om. og kendt som N-løkken. Efter den kommer en 3 10 type helix på en omgang, tre β-sheets og en terminal α-helix . Disse spiraler og plader er forbundet med løkkelignende sektioner kendt som 30s-, 40s- og 50s-løkker. Den tredje og fjerde cysteinrester er placeret i henholdsvis 30'er og 50'er loops [3] .

Funktioner

Ifølge deres funktioner er kemokiner opdelt i to grupper [4] :

Kemokinernes hovedfunktion er at kontrollere migrationen af ​​leukocytter ( homing ) til det ønskede væv. Homøostatiske kemokiner produceres i thymus og lymfevæv . Den homøostatiske funktion af homing illustreres bedst af kemokinerne CCL19 og CCL21, som udtrykkes i lymfeknuder og lymfatiske endotelceller , og deres receptor  - CCR7  - udtrykkes af cellerne i det organ , som leukocytter skal rettes til. Med deres hjælp, i løbet af et adaptivt immunrespons, tiltrækkes antigen-præsenterende celler til lymfeknuderne. En anden homøostatisk kemokinreceptor, CCR9 , dirigerer leukocytter til tarmen , CCR10  til huden , og CXCR5 fremmer B-lymfocytmigrering til lymfeknuderne. Det homøostatiske kemokin CXCL12, også kendt som SDF-1, produceres kontinuerligt af knoglemarven og fremmer proliferationen af ​​B-lymfocyt-progenitorer [6] [7] .

Inflammatoriske kemokiner produceres i store mængder under infektion eller vævsskade og medierer migrationen af ​​inflammatoriske leukocytter til det berørte område. Et typisk eksempel på et inflammatorisk kemokin er CXCL8, som fungerer som et kemoattraktant for neutrofiler [7] .

Kemokiner produceret af specifikke vævsceller binder til heparansulfatmolekyler på , der beklæder postkapillære venuler . På grund af dette kan kemokiner mødes af leukocytter, som er forbundet med endotelceller gennem adhæsionsmolekyler . På grund af forbindelsen med endotelet opnås en høj lokal koncentration af kemokiner, hvorved de får mulighed for at binde sig til kemokinreceptorer på leukocytter. Binding af kemokiner til receptorer på overfladen af ​​leukocytter øger deres adhæsion til endotelceller, hvilket er nødvendigt for yderligere frigivelse af leukocytten fra karret til det ydre væv. Derudover danner kemokiner produceret af ekstravaskulære væv en koncentrationsgradient, langs hvilken leukocytter bevæger sig gennem vævet til inflammationsstedet (denne proces kaldes kemokinesis ) [8] .

Kemokiner spiller en vigtig rolle i udviklingen af ​​lymfoide organer. Det er ved hjælp af kemokiner, at B- og T-lymfocytter indtager strengt definerede zoner i lymfeknuden [9] .

Receptorer

Kemokinreceptorer er blandt receptorerne i GPCR -gruppen . Receptorer af denne gruppe aktiverer det cellulære respons gennem interaktion med trimere G-proteiner. G-proteiner stimulerer igen omlejringen af ​​cytoskelettet , polymeriseringen af ​​actin- og myosinfilamenter , hvilket i sidste ende øger cellemobiliteten. Derudover, når kemokiner binder til receptorer, ændres konformationen af ​​celleoverfladeintegriner, og integriners affinitet til deres ligander øges . Forskellige typer leukocytter udtrykker forskellige kombinationer af kemokinreceptorer, hvilket fører til forskellige leukocytmigreringsveje. Kemokinreceptorer udtrykkes i alle leukocytter, men T-lymfocytter har det største antal og mangfoldighed. Nogle kemokinreceptorer, såsom CCR5 og CXCR4 , tjener som co-receptorer for humant immundefektvirus [1] .

Klassifikation

Baseret på antallet og placeringen af ​​N-terminale cysteinrester er kemokiner opdelt i fire familier med kemokiner af forskellige familier kodet af forskellige genklynger . De to største familier er CC (eller β) kemokiner, hvor de første to cysteinrester er placeret direkte ved siden af ​​hinanden, og CXC (eller α) kemokiner, hvor de er adskilt af en aminosyrerest. Familie C kemokiner har en cysteinrester i N-terminalen, mens kemokiner i CX 3 C-familien har to cysteinrester i N-terminalen adskilt af tre aminosyrerester. Som regel er kemokiner af CXC-familien ansvarlige for at tiltrække neutrofiler, monocytter migrerer oftest under påvirkning af CC-kemokiner, og migration af lymfocytter afhænger af kemokinerne CXC og CC [1] .

Noter

  1. ↑ 1 2 3 Abbas, Lichtman & Pillai, 2015 , s. 39.
  2. ↑ Rubin BS , King JC En relativ udtømning af luteiniserende hormon-frigivende hormon blev observeret i median eminens hos unge, men ikke midaldrende rotter om aftenen med proestrus.  (engelsk)  // Neuroendokrinologi. - 1995. - September ( bind 62 , nr. 3 ). - S. 259-269 . - doi : 10.1159/000127012 . — PMID 8538863 .
  3. ↑ Fernandez EJ , Lolis E. Struktur, funktion og hæmning af kemokiner.  (engelsk)  // Årlig gennemgang af farmakologi og toksikologi. - 2002. - Bd. 42 . - S. 469-499 . - doi : 10.1146/annurev.pharmtox.42.091901.115838 . — PMID 11807180 .
  4. ↑ 1 2 Zlotnik A. , Burkhardt AM , Homey B. Homeostatiske kemokinreceptorer og organspecifik metastaser.  (engelsk)  // Naturanmeldelser. Immunologi. - 2011. - 25. august ( bind 11 , nr. 9 ). - S. 597-606 . - doi : 10.1038/nri3049 . — PMID 21866172 .
  5. ↑ Zlotnik A. , Yoshie O. Kemokin- superfamilien gensyn.  (engelsk)  // Immunitet. - 2012. - 25. maj ( bind 36 , nr. 5 ). - S. 705-716 . - doi : 10.1016/j.immuni.2012.05.008 . — PMID 22633458 .
  6. ↑ Le Y. , Zhou Y. , Iribarren P. , Wang J. Kemokiner og kemokinreceptorer: deres mangfoldige roller i homeostase og sygdom.  (engelsk)  // Cellular & Molecular Immunology. - 2004. - April ( bind 1 , nr. 2 ). - S. 95-104 . — PMID 16212895 .
  7. ↑ 1 2 Graham GJ , Locati M. Regulering af immun- og inflammatoriske responser af den 'atypiske' kemokinreceptor D6.  (engelsk)  // The Journal Of Pathology. - 2013. - Januar ( bind 229 , nr. 2 ). - S. 168-175 . - doi : 10.1002/path.4123 . — PMID 23125030 .
  8. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , s. 39-41.
  9. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , s. 31, 41.

Litteratur

  Gå til Wikidata-elementet  Tematiske steder
Ordbøger og encyklopædier