ADAM10

ADAM10 (CD156c; engelsk  A D isintegrin A nd M etalloproteinase domæne 10 ; EC : 3.4.24.81) er et metalloproteaseenzym , der tilhører ADAM -familien af ​​metalloproteaser . Spiller en vigtig rolle i udvikling , inflammation , neurobeskyttelse og kræft. Med hensyn til enzymatisk specificitet er den tæt på en anden metalloprotease ADAM17 .

Struktur

Strukturen af ​​et domæne af ADAM10 blev undersøgt ved hjælp af metoden til krystallografisk analyse af røntgendiffraktion. Det cysteinrige domæne spiller en vigtig rolle i reguleringen af ​​proteaseaktivitet in vivo . Nylige eksperimentelle beviser tyder på, at denne region, bortset fra det aktive sted, kan være ansvarlig for enzymets substratspecificitet. Det antages, at dette domæne binder sig til visse områder af substratet og enzymet, hvilket tillader hydrolysen af ​​peptidbindinger at forekomme i veldefinerede områder af substratet [1] .

Det foreslåede ADAM10-aktive sted er identisk med enzymer i slangegiftmetalloprotein-proteinfamilien. Strukturel analyse af ADAM17 viste, at den har den samme aktive steds aminosyresekvens som ADAM10, hvilket tyder på, at tre histidiner i denne sekvens binder Zn2 + atomet , og glutamat er det katalytisk aktive sted [2] .

Funktioner

ADAM10 er en metalloprotease med relativt lav specificitet lokaliseret på celleoverfladen og i stand til at spalte en lang række proteiner. I neuroner er ADAM10 det vigtigste enzym til proteolytisk behandling af amyloid -precursorproteinet . ADAM10 spalter sammen med ADAM17 ektodomænet af triggerreceptoren udtrykt på myeloidceller, TREM2 , for at danne opløseligt sTREM2, som er blevet foreslået som en biomarkør i neurodegenerative sygdomme . ADAM10 tilhører metalloprotease-underfamilien A, den ældste underfamilie af ADAM-proteiner, der er fælles for alle større dyregrupper, choanoflagellater, svampe og grønne alger fra klassen Mamiellophyceae .

Substrater

ADAM10-substrater inkluderer en række adhæsionsmolekyler fundet på cellemembranen, herunder L1-CAM , E-cadherin , N-cadherin og CD44 . [3] [4]

Klinisk betydning

Hjernesygdomme

ADAM10 spiller en nøglerolle i reguleringen af ​​molekylære mekanismer, der er ansvarlige for dannelse, modning og stabilisering af dendritiske rygsøjler, såvel som i den molekylære organisation af glutamaterge synapser. Derfor er ændringer i ADAM10- aktivitet stærkt korreleret med forekomsten af ​​forskellige typer synaptopatier, lige fra neuroudviklingsforstyrrelser som autisme til neurodegenerative sygdomme som Alzheimers [5] .

Brystkræft

Når de kombineres med lave doser af Herceptin, et antitumorantistof, reducerer selektive inhibitorer af ADAM10 proliferation i cellelinjer, der overudtrykker HER2 , mens inhibitorer, der ikke hæmmer ADAM10, ikke gør det. Disse resultater er i overensstemmelse med, at ADAM10 er en vigtig HER2-kontrolfaktor, hvis hæmning kunne give en ny terapeutisk tilgang til behandling af brystkræft og andre kræftformer med aktiv HER2-signalering. En øget mængde af ADAM10-genproduktet i neuronale synapser i kombination med AP2-proteinet er blevet bemærket i hippocampale neuroner hos patienter med Alzheimers sygdom [6] .

Noter

1. ↑ Smith KM, Gaultier A, Cousin H, Alfandari D, White JM, DeSimone DW (december 2002). "Det cysteinrige domæne regulerer ADAM-proteasefunktionen in vivo" . Journal of Cell Biology . 159 (5): 893-902. DOI : 10.1083/jcb.200206023 . PMC2173380  . _ PMID  12460986 .
2. ↑ Wolfsberg TG, Primakoff P, Myles DG, White JM (oktober 1995). "ADAM, en ny familie af membranproteiner, der indeholder et disintegrin- og metalloproteasedomæne: multipotentielle funktioner i celle-celle- og celle-matrix-interaktioner" . Journal of Cell Biology . 131 (2): 275-8. DOI : 10.1083/jcb.131.2.275 . PMC  2199973 . PMID  7593158 .
3. ↑ Lee SB, Schramme A., Doberstein K., Dummer R., Abdel-Bakky MS, Keller S., Altevogt P., Oh ST, Reichrath J., Oxmann D., Pfeilschifter J., Mihic-Probst D., Gutwein P. ADAM10 er opreguleret ved melanommetastaser sammenlignet med primært melanom  //  Journal of Investigative Dermatology : journal. - 2010. - Marts ( bd. 130 , nr. 3 ). - s. 763-773 . - doi : 10.1038/jid.2009.335 . — PMID 19865098 .
4. ↑ Anderegg U., Eichenberg T., Parthaune T., Haiduk C., Saalbach A., Milkova L., Ludwig A., Grosche J., Averbeck M., Gebhardt C., Voelcker V., Sleeman JP, Simon JC. ADAM10 er den konstitutive funktionelle sheddase af CD44 i humane melanomceller  //  Journal of Investigative Dermatology : journal. - 2009. - Juni ( bind 129 , nr. 6 ). - S. 1471-1482 . - doi : 10.1038/jid.2008.323 . — PMID 18971959 .
5. ↑ Marcello E, Borroni B, Pelucchi S, Gardoni F, Di Luca M (november 2017). "ADAM10 som et terapeutisk mål for hjernesygdomme: fra udviklingsforstyrrelser til Alzheimers sygdom". Ekspertudtalelse om terapeutiske mål . 21 (11): 1017-1026. DOI : 10.1080/14728222.2017.1386176 . PMID28960088  . _ S2CID  46800368 .
6. ↑ 'Sheddase' hjælper malariaparasitten med at invadere røde blodlegemer . Arkiveret fra originalen den 12. april 2008. (ubestemt)

Links

• Pruessmeyer J., Ludwig A. De gode, de dårlige og de grimme substrater for ADAM10 og ADAM17 i hjernepatologi, inflammation og cancer  //  Seminars in Cell and Developmental Biology : journal. - 2009. - April ( bind 20 , nr. 2 ). - S. 164-174 . - doi : 10.1016/j.semcdb.2008.09.005 . — PMID 18951988 .
• Crawford HC, Dempsey PJ, Brown G., Adam L., Moss ML ADAM10 som et terapeutisk mål for cancer og inflammation  //  Current Pharmaceutical Design : journal. - 2009. - Bd. 15 , nr. 20 . - S. 2288-2299 . — PMID 19601831 .
• Deuss M., Reiss K., Hartmann D. Deltids alfa-sekretaser: den funktionelle biologi af ADAM 9, 10 og 17   // Aktuel Alzheimer-forskning : journal. - 2008. - April ( bind 5 , nr. 2 ). - S. 187-201 . — PMID 18393804 .