Neprilysin

Neprilysin (membranmetalloendopeptidase (MME); neutral endopeptidase (NEP);; almindeligt akut lymfatisk leukæmi-antigen (CALLA); CD10) er et endopeptidaseenzym , et produkt af MME -genet . Zinkafhængig metalloprotease spalter peptider ved aminogruppen af ​​hydrofobe aminosyrer og inaktiverer adskillige peptidhormoner , herunder glucagon , enkephaliner , substans P , neurotensin , oxytocin og bradykinin [1] . Derudover nedbryder neprilysin også beta-amyloider , hvis ophobning i nervevævet er forbundet med Alzheimers sygdom . Syntetiseret som et membranprotein efter overførsel fra Golgi-apparatet til celleoverfladen frigives ektodomænet af neprilysin til det ekstracellulære miljø.

Neprilysin udtrykkes i en lang række væv, men særligt høje niveauer af proteinet findes i nyrerne. Det er et almindeligt antigen, der findes i akut lymfatisk leukæmi og er en vigtig markør i diagnosticering af sygdom hos mennesker. Det præsenteres på leukæmiceller af præ -B-lymfocytisk fænotype, som er til stede i 85% af alle tilfælde af akut lymfatisk leukæmi [1] .

Hæmatopoietiske stamceller, der udtrykker CD10, betragtes som almindelige stamceller til lymfocytter, det vil sige lymfoblaster , der er i stand til at differentiere til T-lymfocytter , B-lymfocytter eller naturlige dræberceller [2] .

CD10 er nyttig i hæmatologisk diagnose, fordi proteinet udtrykkes på tidlige B-, pro-B- og præ-B-lymfocytter og i det germinale centrum af lymfeknuder [3] . CD10/ALL positive hæmatologiske sygdomme omfatter angioimmunoblastisk T-celle lymfom, Burkitts lymfom , kronisk myeloid leukæmi i blast krise (90%), diffust storcellet B-celle lymfom , lymfeknudefollikelceller (70%). Akut myeloid leukæmi , kronisk lymfatisk leukæmi , mantelcellelymfom og marginal zone B-cellelymfom er karakteriseret ved en negativ CD10-test. CD10 er fraværende på lymfomceller afledt af modne B-celler [4] .

Regulering af beta-amyloid

Undersøgelser i knockout-mus har vist, at dyr, der mangler neprilysin, udviste både humane Alzheimer-lignende lidelser og beta-amyloidaflejring i hjernen [5] , hvilket bekræfter proteinets sammenhæng med Alzheimers sygdom. Da neprilysin betragtes som et hastighedsbegrænsende trin i nedbrydningen af ​​beta-amyloid [6] , anses det for at være et terapeutisk mål for behandlingen af ​​sygdommen. Det er kendt, at peptidhormonet somatostatin øger den enzymatiske aktivitet af neprilysin [7] . Faldet i neprilysinaktivitet med alderen kan forklares ved oxidativ skade, som er en af ​​årsagsfaktorerne til Alzheimers sygdom, da der er fundet øgede niveauer af oxideret neprilysin i hjernen hos patienter i forhold til hjernen hos kognitivt normale mennesker af samme alder [8] .

Regulering af peptidhormoner

Neprilysin er forbundet med flere biokemiske veje og er stærkt udtrykt i nyrerne og lungerne. Inhibitorer udviklet som analgetika og antihypertensive midler virker ved at forhindre aktiviteten af ​​neprilysin til at spalte signalpeptider såsom enkephaliner , substans P , endothelin og atrielt natriuretisk peptid [9] [10] .

Selvom der er fundet en sammenhæng mellem neprilysin-ekspression og ondartede tumorer , er mekanismen for denne sammenhæng stadig uklar. I onkologisk forskning omtales neprilysingenet normalt som CD10 eller CALLA. I nogle typer kræft, såsom metastatisk karcinom og nogle fremskredne melanomer , er neprilysinekspression opreguleret [11] . I andre typer kræft, primært lungecancer , er neprilysin nedreguleret og er således ude af stand til at modulere proliferativ autokrin signaltransduktion i cancerceller medieret af udskilte peptidhormoner såsom bombesin - homologer [12] .

Ekstrakter fra nogle planter (methanoliske ekstrakter fra Ceropegia rupicola , Kniphofia sumarae , Plectranthus cf barbatus og vandige ekstrakter fra Pavetta longiflora ) har vist sig at kunne hæmme den enzymatiske aktivitet af neprilysin [13] .

Inhibitorer

Neprilysin-hæmmere er blevet udviklet til at give analgetika og antihypertensive lægemidler, der forhindrer aktiviteten af ​​neprilysin, som spalter signalpeptider såsom enkephaliner , substans P , endothelin og atrielt natriuretisk peptid [9] [10] . Andre er blevet udviklet til behandling af hjertesvigt [14] .

• Sacubitril/valsartan er blevet testet mod enalapril hos patienter med hjertesvigt [14] .
• Sacubitril, et prodrug , komponent af sacubitril/valsartan-kombinationen.
• Sacubitrilat (LBQ657), metabolit og aktiv form af sacubitril.
• RB-101, en enkephalinasehæmmer, bruges kun til forskningsformål.
• UK-414.495
• Omapatrilat, en dobbelt neprilysin- og angiotensin-konverterende enzymhæmmer . Kan forårsage angioødem . Andre dobbelte inhibitorer er også blevet udviklet [15] .
• Ekadotril.
• Candoxytril.

Noter

1. ↑ 1 2 Entrez-gen: Membranmetallo-endopeptidase . Hentet 26. januar 2022. Arkiveret fra originalen 26. januar 2022. (ubestemt)
2. ↑ Galy, Anne; Travis, Marilyn; Cen, Dazhi; Chen, Benjamin (okt 1995). "Menneskelige T-, B-, naturlige dræber- og dendritiske celler opstår fra en fælles knoglemarvs-progenitorcelle-undergruppe." Immunitet . 3 (4): 459-73. DOI : 10.1016/1074-7613(95)90175-2 . PMID  7584137 .
3. ↑ Singh C. CD10 . CD-markører . PathologyOutlines.com, Inc. (25. februar 2011). Hentet 26. januar 2022. Arkiveret fra originalen 19. oktober 2021. (ubestemt)
4. ↑ Papandreou CN, Nanus DM (januar 2010). "Er methylering nøglen til CD10-tab?". J. Pediatr. Hæmatol. oncol . 32 (1): 2-3. DOI : 10.1097/MPH.0b013e3181c74aca . PMID20051779  . _
5. ↑ Madani R, Poirier R, Wolfer DP, Welzl H, Groscurth P, Lipp HP, Lu B, El Mouedden M, Mercken M, Nitsch RM, Mohajeri MH (december 2006). "Mangel på neprilysin er tilstrækkeligt til at generere murine amyloid-lignende aflejringer i hjernen og adfærdsmæssige underskud in vivo." J. Neurosci. Res . 84 (8): 1871-8. DOI : 10.1002/jnr.21074 . PMID  16998901 . S2CID  46527377 .
6. ↑ Iwata N, Tsubuki S, Takaki Y, Watanabe K, Sekiguchi M, Hosoki E, Kawashima-Morishima M, Lee HJ, Hama E, Sekine-Aizawa Y, Saido TC (februar 2000). "Identifikation af den vigtigste Abeta1-42-nedbrydende kataboliske vej i hjerneparenkym: undertrykkelse fører til biokemisk og patologisk aflejring." Nat. Med . 6 (2): 143-50. DOI : 10.1038/72237 . PMID  10655101 . S2CID  22431826 .
7. ↑ Iwata N, Higuchi M, Saido TC (november 2005). "Metabolisme af amyloid-beta-peptid og Alzheimers sygdom". Pharmacol. Ther . 108 (2): 129-48. DOI : 10.1016/j.pharmthera.2005.03.010 . PMID  16112736 .
8. ↑ Wang DS, Iwata N, Hama E, Saido TC, Dickson DW (oktober 2003). "Oxideret neprilysin i hjerner med aldring og Alzheimers sygdom". Biochem. Biofys. Res. commun . 310 (1): 236-41. DOI : 10.1016/j.bbrc.2003.09.003 . PMID  14511676 .
9. ↑ 1 2 Sahli S, Stump B, Welti T, Schweizer WB, Diederich R, Blum-Kaelin D, Aebi JD, Böhm HJ (april 2005). "En ny klasse af inhibitorer for metalloproteasen neprilysin baseret på et centralt imidazol stillads." Helvetica Chimica Acta . 88 (4): 707-730. DOI : 10.1002/hlca.200590050 .
10. ↑ 1 2 Oefner C, Roques BP, Fournie-Zaluski MC, Dale GE (februar 2004). "Strukturel analyse af neprilysin med forskellige specifikke og potente inhibitorer". Acta Crystallogr. D. _ 60 (Pt 2): 392-6. DOI : 10.1107/S0907444903027410 . PMID  14747736 .
11. ↑ Velazquez EF, Yancovitz M, Pavlick A, Berman R, Shapiro R, Bogunovic D, O'Neill D, Yu YL, Spira J, Christos PJ, Zhou XK, Mazumdar M, Nanus DM, Liebes L, Bhardwaj N, Polsky D , Osman I (2007). "Klinisk relevans af neutral endopeptidase (NEP/CD10) i melanom" . J Transl Med . 5 (1): 2. doi : 10.1186/ 1479-5876-5-2 . PMC 1770905 . PMID 17207277 .  
12. ↑ Cohen AJ, Bunn PA, Franklin W, Magill-Solc C, Hartmann C, Helfrich B, Gilman L, Folkvord J, Helm K, Miller YE (februar 1996). "Neutral endopeptidase: variabel ekspression i human lunge, inaktivering i lungekræft og modulering af peptid-induceret calciumflux" . Cancer Res . 56 (4): 831-9. PMID  8631021 . Arkiveret fra originalen 2013-02-23 . Hentet 2022-01-27 . Forældet parameter brugt |deadlink=( hjælp )
13. ↑ Alasbahi R, Melzig M.F. (januar 2008). "Screening af nogle yemenitiske lægeplanter for hæmmende aktivitet mod peptidaser". Pharmazie . 63 (1): 86-8. DOI : 10.1055/s-2008-1047849 . PMID  18271311 .
14. ↑ 1 2 McMurray JJ, Packer M, Desai AS, Gong J, Lefkowitz MP, Rizkala AR, Rouleau JL, Shi VC, Solomon SD, Swedberg K, Zile MR (sep 2014). "Angiotensin-neprilysin hæmning versus enalapril ved hjertesvigt" . New England Journal of Medicine . 371 (11): 993-1004. DOI : 10.1056/NEJMoa1409077 . HDL : 10993/27659 . PMID  25176015 .
15. ↑ Venugopal J (2003). "Farmakologisk modulering af det natriuretiske peptidsystem". Ekspertudtalelse om terapeutiske patenter . 13 (9): 1389-1409. DOI : 10.1517/13543776.13.9.1389 . S2CID  85007768 .

Links

• Molekylærbiologi af blodtryksregulering og farmakologiske mål for hæmodynamisk kontrol: 3. Humoral regulering af vaskulær glat muskeltonus og BCC: 3.11. Neprilyzin . VolgGMU. Hentet 26. januar 2022. Arkiveret fra originalen 26. januar 2022. (Russisk)