Protein-protein interaktioner

Protein-protein-interaktioner ( PPI'er ) er meget specifikke fysiske kontakter mellem to eller flere proteiner . Disse kontakter er dannet som et resultat af biokemiske hændelser via elektrostatiske interaktioner , herunder den hydrofobe effekt [1] .

Proteiner er vigtige makromolekyler for både intracellulære og eksterne processer. Proteiner virker sjældent alene: for at deltage i forskellige vitale processer inde i cellen samles disse makromolekyler til multiproteinkomplekser ved hjælp af protein-protein-interaktioner . Protein-protein-interaktioner danner grundlaget for interaktomet af enhver levende celle [1] . De er involveret i vigtige cellulære processer såsom signaltransduktion , cellulær kommunikation, transkription , replikation , membrantransport og andre. Derfor er det ikke overraskende, at forstyrrelser i disse interaktioner fører til mange sygdomme, såsom Creutzfeldt-Jakobs sygdom , Alzheimers sygdom og cancer [2] .

Ikke alle protein-protein-interaktioner dannes én gang for alle. Nogle proteiner er en del af stabile komplekser, der er molekylære maskiner (for eksempel ATP-syntase eller cytochromoxidase ). Andre proteiner samles reversibelt for at udføre en midlertidig funktion (for eksempel for at aktivere genekspression i tilfælde af transkriptionsfaktorer og aktivatorer ) [1] .

Protein-protein-interaktioner betragtes ud fra et perspektiv af biokemi, kvantekemi, molekylær dynamik, cellesignalering [3] . Den opnåede information tillader skabelsen af ​​enorme netværk af proteininteraktioner svarende til metaboliske eller genetiske/epigenetiske forbindelser. Dette udvider den nuværende viden om biokemiske kaskader og sygdomspatogenese, og åbner også op for nye muligheder for at finde nye terapeutiske mål.

Typer af protein-protein-interaktioner

Proteiner kan "midlertidigt" binde til hinanden eller danne "stabile" multiproteinkomplekser. I dette tilfælde kan proteinkomplekser være både hetero- og homoligomere. Klassiske eksempler på PPI'er er enzym - hæmmer- og antistof - antigen- interaktioner , men udover dem kan PPI'er forekomme mellem to domæner eller mellem et domæne og et peptid [1] .

Homo- og hetero-oligomerer

Homo- oligomerer  er makromolekylære komplekser, der kun består af én type proteinunderenheder. Hvis der dannes en binding mellem ikke-identiske proteinkæder, dannes en heterooligomer . Heterooligomerer adskiller sig i deres stabilitet, og de fleste homoligomere komplekser er karakteriseret ved symmetri og stabilitet. Adskillelse af homoligomerer kræver ofte denaturering [4] . Nogle enzymer , transportproteiner, transkriptionsfaktorer udfører deres funktion som homoligomerer. Interaktioner mellem forskellige proteiner spiller en stor rolle i cellulær signalering.

Påkrævede og valgfri interaktioner

For at adskille PPI'er i obligatoriske og valgfrie, er der behov for information om stabiliteten af ​​de proteiner (monomerer), der er involveret i interaktionen i den frie tilstand og som en del af proteinkomplekset. Hvis monomererne kun er stabile in vivo som en del af et kompleks, er interaktionen mellem dem obligatorisk . Som et resultat af obligatoriske interaktioner dannes obligatoriske eller obligatoriske komplekser. Hvis proteiner kan eksistere uafhængigt, deltager de i valgfri PPI'er. De fleste af de makromolekylære maskiner i cellen er eksempler på bindingsinteraktioner [2] . Obligatoriske komplekser omfatter human cathepsin D og dimeren af ​​DNA-bindende protein P22 Arc repressor, mens valgfri interaktioner omfatter interaktionen af ​​RhoA med RhoGAP og thrombin med dets inhibitor, rodniin [5] .

Permanente og midlertidige interaktioner

BBW kan opdeles efter kompleksets levetid. Permanente interaktioner er normalt meget stabile: Når proteiner interagerer, danner de et permanent kompleks. De er ofte til stede i homoligomerer (f.eks. Cytochrom c ) og i nogle heterooligomerer (f.eks. ATPase-underenheder). Temporale interaktioner dannes og ødelægges konstant. De kan forekomme under interaktionen af ​​hormonet med receptoren, transmissionen af ​​et cellulært signal. Denne type interaktion er udbredt i signal- og reguleringsveje [2] .

Kovalente og ikke-kovalente interaktioner

Kovalente bindinger  er de stærkeste og dannes i tilfælde af elektronudveksling (for eksempel disulfidbindinger). Selvom disse bindinger er sjældne i protein-protein-interaktioner, er de kritiske i nogle post-translationelle modifikationer (f.eks. ubiquitation og vedhæftning af SUMO-proteiner). Ikke-kovalente bindinger dannes normalt i midlertidige interaktioner på grund af kombinationer af svage bindinger: hydrogen , ionisk, van der Waals eller hydrofob [6] .

Overgang fra ustruktureret til struktureret tilstand

Separat er det muligt at udskille PPI'er, som er dannet af delvist ustrukturerede proteiner . I sådanne proteiner er der områder, hvis aminosyresekvens ikke tillader dannelsen af ​​en stabil tertiær struktur. Disse proteiner kan interagere med andre ved at vælge den passende konformation til at danne en binding med en partner [2] .

Tredimensionel struktur af proteinkomplekser

De molekylære strukturer af mange proteinkomplekser er blevet løst ved hjælp af røntgendiffraktionsanalyse [7] [8] . Den første sådan struktur var spermhvalmyoglobin [ 9] . Senere blev NMR også brugt til at bestemme den tredimensionelle struktur af proteinkomplekser . Således, for eksempel, blev en af ​​de første opnået strukturen af ​​calmodulin-associerede domæner, der interagerer med calmodulin [8] [10] . Denne metode er velegnet til bestemmelse af svage protein-protein-interaktioner [11] .

Domæner

Takket være udviklingen af ​​metoder til at løse den tredimensionelle struktur af proteiner, var det muligt at isolere de strukturelle domæner, der er involveret i dannelsen af ​​PPI'er. Disse er for eksempel:

• SH2-domænebindende phosphorylerede proteiner;
• SH3-domæne specifikt for prolinrige sekvenser;
• PTB-domæne, der interagerer med sekvenser indeholdende en phosphotyrosingruppe;
• et LIM-domæne indeholdende et cysteinrigt zinkfingermotiv og i stand til at binde til PDZ-domænet og andre lignende det;
• SAM-domæne, der binder proteiner, der ikke indeholder dette domæne;
• et PDZ-domæne, der genkender S/TXV-motivet ved proteinets C-terminus , såvel som LIM-domæner eller lignende;
• FERM-domæne, der er i stand til at binde PI(4,5)P2 ( phosphoinositol-4,5-bisphosphat) [12] .

Biologiske virkninger af protein-protein-interaktioner

Protein-protein-interaktioner spiller en vigtig rolle i mange biologiske processer. Funktionen og aktiviteten af ​​proteinet ændres i de fleste tilfælde, når det bindes til partnerproteiner. De kan have en signifikant effekt på enzymets kinetiske parametre på grund af den allosteriske virkning, føre til dets inaktivering (f.eks. når enzymet binder sig til en inhibitor) eller til en ændring i enzymets specificitet til dets substrat [13 ] .

Derudover kan interaktionen af ​​proteiner med hinanden føre til dannelsen af ​​et nyt bindingssted for substratet på interaktionsoverfladen af ​​to molekyler. På grund af interaktionen mellem to eller flere enzymer med hinanden, bliver substrattunneling mulig , hvilket øger effektiviteten af ​​enzymatiske reaktioner på grund af stabiliseringen af ​​mellemprodukter og en stigning i deres lokale koncentration [13] .

Metoder til undersøgelse af protein-protein-interaktioner

Der er mange metoder til at studere protein-protein-interaktioner [13] . Nogle af dem gør det muligt eksperimentelt at bestemme partnerproteiner for det undersøgte protein, mens andre kun verificerer den mulige interaktion mellem to proteiner. For at bekræfte partnerskabet mellem to proteiner anvendes bimolekylær fluorescerende komplementering (BiFC), FRET-metoder, Far-Western, gær to-hybrid system. For at løse problemet med påvisning af partnerprotein, coimmunpræcipitation efterfulgt af affinitetskromatografi og massespektrometri, anvendes AviTag-systemet med promiskuøs BirA-ligase. Hovedproblemet ved anvendelsen af ​​disse metoder er den mulige uspecificitet af proteinet, som blev defineret som værende en del af proteinkomplekset.

Gær to-hybrid analyse

To-hybrid gær tillader in vivo påvisning af parrede PPI'er (binær metode), såvel som ikke-specifikke klæbrige interaktioner [14] .

Gærceller transficeres med to plasmider: en lokkemad  , et protein af interesse med et tilknyttet DNA-bindende domæne af en gærtranskriptionsfaktor, såsom Gal4, og en høst ,  et cDNA-bibliotek (cDNA) af fragmenter knyttet til det aktiverende domæne af en transskriptionsfaktor. Hvis byttet og lokkemad interagerer, slutter de to transskriptionsfaktordomæner sig og bliver funktionelle. Således kan tilstedeværelsen af ​​resultaterne af reportergenproduktion bruges til at bedømme tilstedeværelsen af ​​interaktion mellem proteiner [6] [15] .

På trods af al anvendeligheden har gær-to-hybridsystemet en række begrænsninger: relativt lav specificitet; brugen af ​​gær som den vigtigste værtsorganisme, hvilket kan føre til problemer i studiet af andre biologiske systemer; et relativt lavt antal påviste PPI'er, da nogle svagt bundne proteiner går tabt under isolering [16] (for eksempel er membranproteiner dårligt påvist [17] [18] ). Begrænsninger overvindes ved at bruge forskellige varianter af to-hybridsystemet, for eksempel membrangær to-hybrid [18] , split-ubiquitin-systemer [15] , som ikke er begrænset til kun interaktioner inden for kernen; og bakterielle to-hybridsystemer (hhv. ved hjælp af bakterier) [19] .

Affinitetskromatografi efterfulgt af massespektrometri

Affinitetskromatografi efterfulgt af massespektrometri gør det muligt at detektere for det meste stabile interaktioner, og derved bedre afspejle funktionelle PPI'er, der findes i en levende celle ( in vivo ) [14] [15] . Ved anvendelse af denne metode isoleres først det mærkede protein, som udtrykkes i cellen, sædvanligvis i in vivo - koncentrationer, og de proteiner, der interagerer med det ( affinitetskromatografi ). En af de mest fordelagtige og mest udbredte metoder til isolering af proteiner i tilfælde af stærk baggrundskontamination er tandemaffinitetskromatografimetoden . PPI'er kan analyseres kvalitativt og kvantitativt ved forskellige massespektrometriske metoder: kemisk fusion, biologisk eller metabolisk fusion (SILAC) eller etiketfri metoder [4] .

Beregningsmetoder til at forudsige BBW

Da der stadig ikke er fuldstændige data om interaktomet, og ikke alle PPI'er er fundet, bruges forskellige beregningsmetoder til rekonstruktion af signalering eller metaboliske kort over interaktioner. De giver dig mulighed for at udfylde huller ved at forudsige tilstedeværelsen af ​​visse interaktioner mellem netværksknuder. Ved hjælp af beregningsmetoder er det muligt at forudsige ikke kun muligheden for WBV, men også deres styrke [2] .

Følgende er flere beregningsmetoder til at forudsige WBV:

• Søgning efter gen- eller proteindomænefusionsbegivenheder : genfusioner , som ofte også betyder domænefusion, kan bruges til at søge efter et funktionelt forhold mellem proteiner. Dette bruger antagelsen om, at fusionen af ​​disse gener under evolution blev fremmet ved selektion [20] .
• Komparativ genomik og genklyngemetoder : ofte er gener, der koder for proteiner med lignende funktion eller interagerende proteiner, i samme operon (i tilfælde af bakterier) eller er co-reguleret (coregulering) (i tilfælde af eukaryoter). Sådanne gener er normalt tæt placeret i genomet. Genklyngemetoder estimerer sandsynligheden for samtidig forekomst af proteinortologer, der koder for gener fra den samme klynge. Sådanne tilgange hjælper med at afsløre den funktionelle interaktion mellem proteiner snarere end deres fysiske kontakt [2] .
• Metoder baseret på fylogenetiske profiler : I sådanne metoder antages det, at hvis ikke-homologe proteiner er funktionelt beslægtede, så er der en mulighed for, at de kan gå ind i PPI og udvikle sig sammen. For at finde en funktionel sammenhæng mellem proteiner, anvendes clustering ved fylogenetiske profiler af disse proteiner, eller sandsynligheden for samtidig forekomst af proteiner i forskellige proteomer estimeres [2] . Ideen om, at interagerende proteiner ofte har topologisk lignende fylogenetiske træer , bruges i spejltræmetoden [21] .
• Homologi-baserede forudsigelsesmetoder : Denne tilgang antager, at de undersøgte proteiner vil interagere med hinanden, hvis deres homologer vides at interagere. Sådanne par af proteiner fra forskellige organismer, som har bevaret evnen til at interagere med hinanden under evolutionen, kaldes interologer . Eksempler på tjenester, der bruger denne metode, er PPISearch og BIPS [2] .
• Forudsigelse baseret på gen-co-ekspressionsdata : hvis de undersøgte proteiner koder for gener med lignende ekspressionsmønstre (lignende profil og ekspressionsniveau ) ved forskellige tidsintervaller, så kan det antages, at disse proteiner er funktionelt beslægtede og muligvis på en eller anden måde interagerer med hver andet [22] .
• Netværkstopologibaserede metoder : BWV-netværk kan repræsenteres som en graf, hvor noder er proteiner, og hver kant repræsenterer en interaktion mellem proteiner. Ved hjælp af en matematisk fortolkning af PPI-netværket (f.eks. i form af en adjacency matrix ) kan man bestemme, hvordan proteiner er funktionelt relateret til hinanden, samt forudsige nye PPI'er. Hvis to proteiner har mange fælles partnere i netværket, så deltager de højst sandsynligt i den samme biologiske proces og kan potentielt interagere med hinanden [2] .
• In-Silico to-hybrid tilgang : Hovedantagelsen af ​​denne metode er, at interagerende proteiner co-evolverer for at opretholde funktionalitet. Denne metode analyserer flere justeringer af en proteinfamilie og søger efter korrelerede mutationer for at forudsige PPI og søge efter baser inden for bindingsstedet [23] .
• Strukturbaseret PPI-forudsigelse : Denne tilgang gør det ikke kun muligt at finde ud af, om proteiner kan interagere, men også at karakterisere denne interaktion (for eksempel dens fysiske egenskaber eller aminosyrerne, der udgør interaktionsoverfladen af ​​to proteiner). En af metoderne, der bruger den tredimensionelle struktur af proteiner, er docking . Dette omfatter også metoder, der antager den evolutionære konservatisme af de baser, der udgør interaktionsfladen. På baggrund af allerede kendte strukturer er det således muligt at forudsige, hvordan det multimolekylære kompleks af de undersøgte proteiner vil se ud [2] .
• Metoder baseret på maskinlæring eller tekstmining : baseret på maskinlæring er der udviklet en metode til at forudsige PPI, som kun bruger sekvenserne af de undersøgte proteiner [24] . Dette gør det muligt at analysere, om end mindre præcist, et større antal mulige interaktioner, da kun aminosyresekvenser bruges til arbejde. Tekstmining leder efter forbindelser mellem proteiner ved at overveje deres gensidige omtale i sætninger eller afsnit i forskellige tekstblokke [25] .

Baser af protein-protein-interaktioner

Storskala GPI-søgninger afslørede hundredtusindvis af interaktioner, information om hvilke blev indsamlet i specialiserede biologiske databaser (DB'er). Disse databaser opdateres konstant for at give en komplet interaktiv oplevelse . Den første sådan database var Interacting Protein Database (DIP) [26] . Siden starten er antallet af offentlige databaser fortsat med at vokse. Disse databaser kan opdeles i tre klasser: primær, meta-DB og forudsigelsesdatabase [1] .

• Primære databaser indsamler oplysninger om offentliggjorte BPI'er, hvis eksistens er blevet bevist i små eller store eksperimenter. For eksempel omfatter disse DIP , Biomolecular Interaction Network Database (BIND), Biological General Repository for Interaction Datasets (BioGRID), Human Protein Reference Database (HPRD), IntAct Molecular Interaction Database, Molecular Interaction Database (MINT), MIPS Protein Interaction Resource på Gær (MIPS-MPact) og MIPS pattedyrprotein-protein interaktionsdatabase (MIPS-MPPI) [1] .
• Metadatabaser er normalt et resultat af at kombinere data fra primære databaser, men de kan også efterfølgende suppleres med original information. Eksempler: Agile Protein Interaction DataAnalyzer (APID), The Microbial Protein Interaction Database (MPID8) og Protein Interaction Network Analysis (PINA) platform [1] .
• Databaserne for de forudsagte WBV'er er fyldt med resultater opnået ved hjælp af forskellige teknikker. Eksempler: Michigan Molecular Interactions (MiMI), Human Protein-Protein Interaction Prediction Database (PIP'er), Online Predicted Human Interaction Database (OPHID), kendte og forudsagte protein-protein-interaktioner (STRING) og Unified Human Interactome (UniHI) [1] .

Netværk af protein-protein-interaktioner

Informationen i BPI-databaserne gør det muligt at opbygge netværk af proteininteraktioner. Det er ganske muligt at beskrive BPV-netværket for et specifikt protein, for eksempel ved hjælp af tekst. Men opgaven med at skabe et diagram over alle mulige intracellulære PPI'er er virkelig kompleks og svær at skildre. Et eksempel på et håndlavet molekylært interaktionskort er cellecykluskontrolkortet skabt af Kurt Kohn i 1999 [27] . Baseret på Kohns kort publicerede Schwikowski et al. i 2000 et gær BSP-kort, der samlede 1548 interagerende proteiner, der var blevet identificeret ved to-hybrid-analyse. Ved visualisering, for den indledende placering af hjørnerne, blev den lagdelte grafbilledmetode brugt, og derefter blev det resulterende billede forbedret ved at bruge en kraftbaseret algoritme [28] [29] .

For at forenkle den komplekse opgave med visualisering er der udviklet forskellige bioinformatiske værktøjer, der også gør det muligt at kombinere PPI-information med andre typer data. For eksempel er Cytoscape open source-pakken meget brugt, med mange plugins tilgængelige [1] [30] . Til visualisering og analyse af meget store netværk er Pajek-pakken [31] velegnet .

PPI's vigtige rolle i fysiologiske og patologiske processer er en god motivation for at udvide interaktomet. Eksempler på allerede offentliggjorte interaktomer inkluderer det skjoldbruskkirtelspecifikke DREAM [32] interaktom og PP1α interaktom i den menneskelige hjerne [33] .

Noter

1. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 De Las Rivas, J.; Fontanillo, C. Essentielle protein-protein-interaktioner: nøglebegreber til opbygning og analyse af interaktom-netværk  (engelsk)  // PLoS computational biology: journal. - 2010. - Bd. 6 , nr. 6 . — P.e1000807 . — PMID 20589078 .
2. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Keskin, O.; Tuncbag, N; Gursoy, A. Forudsigelse af protein-protein-interaktioner fra molekylært til proteomniveau   // Kemiske anmeldelser : journal. - 2016. - Bd. 116 , nr. 8 . - P. 4884-4909 . — PMID 27074302 .
3. ↑ Herce, HD; Deng, W.; Helma, J.; Leonhardt, H.; Cardoso, MC Visualisering og målrettet afbrydelse af proteininteraktioner i levende celler  // Nature Communications  : journal  . - Nature Publishing Group , 2013. - Vol. 4 . — S. 2660 . — PMID 24154492 .
4. ↑ 1 2 Jones, S.; Thornton, JM Principper for protein-protein-interaktioner  (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 1996. - Bd. 93 , nr. 1 . - S. 13-20 . — PMID 8552589 .
5. ↑ Nooren, I.M.; Thornton, JM Mangfoldighed af protein-protein-interaktioner  // EMBO  J. : journal. - 2003. - Bd. 22 , nr. 14 . - P. 3486-3492 . — PMID 12853464 .
6. ↑ 1 2 Westermarck, J.; Ivaska, J.; Corthals, GL Identifikation af proteininteraktioner involveret i cellulær signalering  //  Molecular & cellular proteomics : MCP : journal. - 2013. - Bd. 12 , nr. 7 . - P. 1752-1763 . — PMID 23481661 .
7. ↑ Janin J. , Chothia C. Strukturen af ​​protein-proteingenkendelsessteder.  (engelsk)  // The Journal of biological chemistry. - 1990. - Bd. 265, nr. 27 . - P. 16027-16030. — PMID 2204619 .
8. ↑ 1 2 Bruce, A.; Johnson, A.; Lewis, J.; Raff, M.; Roberts, K.; Walter, P. Cellens molekylære biologi  (engelsk) . — 4. New York: Garland Science, 2002. - ISBN 0-8153-3218-1 .
9. ↑ Kendrew, JC; Bodo, G.; Dintzis, HM; Parrish, R.G.; Wyckoff, H.; Phillips, DC En tredimensionel model af myoglobinmolekylet opnået ved røntgenanalyse  //  Nature : journal. - 1958. - Bd. 181 , nr. 4610 . - s. 662-666 . — PMID 13517261 .
10. ↑ Wand, AJ; Englander, SW Proteinkomplekser studeret ved NMR-spektroskopi  (engelsk)  // Aktuel mening i bioteknologi. - 1996. - Bd. 7 , nr. 4 . - S. 403-408 . — PMID 8768898 .
11. ↑ Vinogradova, O.; Qin, J. NMR som et unikt værktøj til vurdering og kompleks bestemmelse af svage protein-protein-interaktioner  //  Emner i aktuel kemi: tidsskrift. - 2012. - Bd. 326 . - S. 35-45 . — PMID 21809187 .
12. ↑ Berridge, MJ Cellesignalbiologi: Modul 6 - Rumlige og tidsmæssige aspekter af signalering  // Biokemisk  tidsskrift : journal. - 2012. - doi : 10.1042/csb0001006 .
13. ↑ 1 2 3 Phizicky EM , Fields S. Protein-protein interaktioner: metoder til påvisning og analyse.  (engelsk)  // Mikrobiologiske anmeldelser. - 1995. - Bd. 59, nr. 1 . - S. 94-123. — PMID 7708014 .
14. ↑ 1 2 Brettner LM , Masel J. Proteinklæbrighed, snarere end antallet af funktionelle protein-protein-interaktioner, forudsiger ekspressionsstøj og plasticitet i gær.  (engelsk)  // BMC systembiologi. - 2012. - Bd. 6. - S. 128. - doi : 10.1186/1752-0509-6-128 . — PMID 23017156 .
15. ↑ 1 2 3 Wodak, SJ; Vlasblom, J.; Turinsky, A.L.; Pu, S. Protein-protein interaktionsnetværk: de forvirrende rigdomme  //  Aktuel mening i strukturel biologi: tidsskrift. - 2013. - Bd. 23 , nr. 6 . - S. 941-953 . — PMID 24007795 .
16. ↑ Rajagopala, SV; Sikorski, P.; Caufield, JH; Tovchigrechko, A.; Uetz, P. Undersøgelse af proteinkomplekser ved hjælp af gær-to-hybridsystemet  (engelsk)  // Methods : journal. - 2012. - Bd. 58 , nr. 4 . - S. 392-399 . — PMID 22841565 .
17. ↑ Stelzl, U.; Wanker, EE Værdien af ​​højkvalitets protein-protein-interaktionsnetværk for systembiologi  (engelsk)  // Current opinion in chemical biology : journal. - 2006. - Bd. 10 , nej. 6 . - S. 551-558 . — PMID 17055769 .
18. ↑ 1 2 Petschnigg, J.; Snider, J.; Staglijar, I. Interaktive proteomiske forskningsteknologier: nyere anvendelser og fremskridt  (engelsk)  // Aktuel mening i bioteknologi: tidsskrift. - 2011. - Bd. 22 , nr. 1 . - S. 50-8 . — PMID 20884196 .
19. ↑ Battesti, A; Bouveret, E. Det bakterielle to-hybridsystem baseret på adenylatcyclase-rekonstitution i Escherichia coli  //  Metoder: journal. - 2012. - Bd. 58 , nr. 4 . - S. 325-334 . — PMID 22841567 .
20. ↑ Enright, AJ; Iliopoulos, I.; Kyrpides, N.C.; Ouzounis, CA Proteininteraktionskort for komplette genomer baseret på  genfusionsbegivenheder //  Nature: tidsskrift. - 1999. - Bd. 402 , nr. 6757 . - S. 86-90 . — PMID 10573422 .
21. ↑ Pazos, F.; Valencia, A. Similarity of Phylogenetic Trees as Indicator of Protein-Protein Interaction  // Protein Eng  ., Des. Sel. : journal. - 2001. - Bd. 14 , nr. 9 . - S. 609-614 . — PMID 11707606 .
22. ↑ Jansen, R.; IGreenbaum, D.; Gerstein, M. Relation af hel-genomekspressionsdata med protein-protein-interaktioner  // Genome Res  . : journal. - 2002. - Bd. 12 , nr. 1 . - S. 37-46 . — PMID 11779829 .
23. ↑ Pazos, F.; Valencia, A. In Silico To-Hybrid System til udvælgelse af fysisk interagerende proteinpar  //  Proteiner: Struct., Funct., Genet. : journal. - 2002. - Bd. 47 , nr. 2 . - S. 219-227 . — PMID 11933068 .
24. ↑ Shen, J.; IZhang, J.; Luo, X.; Zhu, W.; Yu, K.; Chen, K.; Li, Y.; Jiang, H. Forudsigelse af protein-protein-interaktioner kun baseret på sekvensinformation  (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2007. - Bd. 104 , nr. 11 . - P. 4337-4341 . — PMID 17360525 .
25. ↑ Papanikolaou, N.; Pavlopoulos, G.A.; Theodosiou, T.; Iliopoulos, I. Protein-protein interaktion forudsigelser ved hjælp af tekst mining metoder  //  Metoder: tidsskrift. - 2015. - Bd. 74 . - S. 47-53 . — PMID 25448298 .
26. ↑ Xenarios I. , Rice DW , Salwinski L. , Baron MK , Marcotte EM , Eisenberg D. DIP: databasen over interagerende proteiner.  (engelsk)  // Nukleinsyreforskning. - 2000. - Vol. 28, nr. 1 . - S. 289-291. — PMID 10592249 .
27. ↑ Schwikowski B. , Uetz P. , Fields S. Et netværk af protein-protein-interaktioner i gær.  (engelsk)  // Nature biotechnology. - 2000. - Vol. 18, nr. 12 . - P. 1257-1261. - doi : 10.1038/82360 . — PMID 11101803 .
28. ↑ Rigaut G. , Shevchenko A. , Rutz B. , Wilm M. , Mann M. , Séraphin B. En generisk proteinoprensningsmetode til proteinkomplekskarakterisering og proteomudforskning.  (engelsk)  // Nature biotechnology. - 1999. - Bd. 17, nr. 10 . - S. 1030-1032. - doi : 10.1038/13732 . — PMID 10504710 .
29. ↑ Prieto C. , De Las Rivas J. APID: Agile Protein Interaction DataAnalyzer.  (engelsk)  // Nukleinsyreforskning. - 2006. - Bd. 34. - S. 298-302. doi : 10.1093 / nar/gkl128 . — PMID 16845013 .
30. ↑ Michael Kohl, Sebastian Wiese og Bettina Warscheid (2011) Cytoscape: Software til visualisering og analyse af biologiske netværk. I: Michael Hamacher et al. (red.), Data Mining in Proteomics: From Standards to Applications, Methods in Molecular Biology, vol. 696, DOI 10.1007/978-1-60761-987-1_18
31. ↑ Raman, K. Konstruktion og analyse af protein-protein-interaktionsnetværk  //  Automatiseret eksperimentering: tidsskrift. - 2010. - Bd. 2 , nr. 1 . — S. 2 . — PMID 20334628 .
32. ↑ Rivas, M.; Villar, D.; Gonzalez, P.; Dopazo, XM; Mellstrom, B.; Naranjo, JR Opbygning af DREAM-interaktomet  (neopr.)  // Science China. biovidenskab. - 2011. - T. 54 , nr. 8 . - S. 786-792 . — PMID 21786202 .
33. ↑ Esteves, S.L.; Domingues, SC; da Cruz og Silva, OA; Fardilha, M.; da Cruz e Silva, EF Protein phosphatase 1α interagerende proteiner i den menneskelige hjerne  (engelsk)  // Omics: a journal of integrative biology: journal. - 2012. - Bd. 16 , nr. 1-2 . - S. 3-17 . — PMID 22321011 .

Links

• Stark, C. BioGRID : et generelt depot for interaktionsdatasæt  . http://www.thebiogrid.org . Nucleic Acids Res (2006). - Biologisk generel arkiv for interaktionsdatasæt (BioGRID). Hentet 13. maj 2017. Arkiveret fra originalen 17. december 2016.
• Peri, S. "Human protein reference database as a discovery ressource for proteomics"  (engelsk) . http://www.hprd.org . Nucleic Acids Res (2004). — Human Portein Reference Database (HPRD). Hentet 13. maj 2017. Arkiveret fra originalen 9. oktober 2015.
• Hermjakob, H. "IntAct: en open source molekylær interaktionsdatabase"  (engelsk) . http://www.ebi.ac.uk/intact . Nucleic Acids Res (2004). - IntAct Molecular Interaction Database. Hentet 13. maj 2017. Arkiveret fra originalen 31. maj 2020.
• Chatr-aryamontri, A. "MINT: databasen for molekylær interaktion"  (engelsk) . http://mint.bio.uniroma2.it/mint/ . Nucleic Acids Res (2007). — Molecular Interactions Database (MINT). Hentet 13. maj 2017. Arkiveret fra originalen 09. juli 2017.