Insulin
Den aktuelle version af siden er endnu ikke blevet gennemgået af erfarne bidragydere og kan afvige væsentligt fra den version , der blev gennemgået den 2. april 2022; checks kræver 15 redigeringer .Insulin [2] (fra latin insula "ø") er et hormon af proteinnatur , dannet i betacellerne på de Langerhanske øer i bugspytkirtlen . Det har en mangefacetteret effekt på stofskiftet i næsten alle væv. Hovedhandlingen af insulin er reguleringen af kulhydratmetabolismen , især udnyttelsen af glukose i kroppen. Det betragtes som det mest undersøgte hormon (mere end 300 tusind citater i PubMed ) [3] .
Insulin øger plasmamembranernes permeabilitet for glukose og andre makronæringsstoffer , aktiverer glykolysens nøgleenzymer , stimulerer dannelsen af glykogen fra glukose i leveren og musklerne , forbedrer syntesen af fedtstoffer og proteiner . Derudover hæmmer insulin aktiviteten af enzymer , der nedbryder glykogen og fedtstoffer, det vil sige, at insulin udover den anabolske effekt også har en anti - katabolisk effekt.
Nedsat insulinsekretion på grund af ødelæggelse af betaceller - absolut insulinmangel - er et nøgleled i patogenesen af type 1 diabetes mellitus . Krænkelse af insulins virkning i celler - relativ insulinmangel - spiller en vigtig rolle i udviklingen af type 2 diabetes mellitus .
Bygning
Insulinmolekylet er dannet af to polypeptidkæder indeholdende 51 aminosyrerester : A-kæden består af 21 aminosyrerester, B-kæden er dannet af 30 aminosyrerester. Polypeptidkæder er forbundet med to disulfidbroer gennem cysteinrester , den tredje disulfidbinding er placeret i A-kæden.
Den primære struktur af insulin i forskellige arter varierer noget, ligesom dets betydning for reguleringen af kulhydratmetabolismen . Tættest på mennesket er svineinsulin , som kun adskiller sig fra det med én aminosyrerest: alanin er placeret i position 30 i B-kæden af svineinsulin , og threonin er i humant insulin ; bovin insulin er kendetegnet ved tre aminosyrerester.
Opdagelse og udforskning
Tidlig forskning
I 1869 i Berlin henledte den 22-årige medicinstuderende Paul Langerhans , der studerede bugspytkirtlens struktur med et nyt mikroskop , opmærksomheden på hidtil ukendte celler, der danner grupper, der var jævnt fordelt i hele kirtlen. Formålet med disse "små bundter af celler", senere kendt som " langerhanske øer ", var ikke klart, men senere viste Eduard Lagus , at de danner en hemmelighed, der spiller en rolle i reguleringen af fordøjelsen.
I 1889 satte den tyske fysiolog Oskar Minkowski , for at vise, at bugspytkirtlens betydning for fordøjelsen er vidt ude, et forsøg, hvor han fjernede kirtlen fra en sund hund. Få dage efter forsøgets start bemærkede Minkowskis assistent, som overvågede forsøgsdyrene, et stort antal fluer, der flokkedes om forsøgshundens urin . Efter at have undersøgt urinen fandt han ud af, at hunden udskilte sukker i urinen . Dette var den første observation, der gjorde det muligt at forbinde bugspytkirtlens arbejde og diabetes mellitus .
Sobolevs værker
I 1900 opdagede L. V. Sobolev (1876-1919) eksperimentelt, at efter ligering af bugspytkirtlens kanaler, forblev kirtelvævet og de Langerhanske øer [4] . Forsøgene blev udført i laboratoriet hos IP Pavlov . Da ø-cellernes aktivitet er bevaret, forekommer diabetes ikke. Disse resultater, sammen med det velkendte faktum om ændringer i øer hos patienter med diabetes, gjorde det muligt for Sobolev at konkludere, at øerne i Langerhans er nødvendige for reguleringen af kulhydratmetabolismen. Derudover foreslog Sobolev at bruge kirtlen hos nyfødte dyr, hvor øerne er veludviklede i forhold til fordøjelsesapparatet, til at isolere et stof, der har en antidiabetisk effekt. Metoder til isolering af det aktive hormonelle stof fra bugspytkirtlen, foreslået og offentliggjort af Sobolev, blev brugt i 1921 af Banting og Best i Canada uden henvisning til Sobolev [4] .
Forsøg på at isolere et antidiabetisk stof
I 1901 blev det næste vigtige skridt taget: Eugene Opie viste, at " Diabetes mellitus ... skyldes ødelæggelsen af bugspytkirtlens øer og opstår kun, når disse kroppe er delvist eller fuldstændigt ødelagte" . Sammenhængen mellem diabetes mellitus og bugspytkirtlen var kendt før, men før det var det ikke klart, at diabetes er forbundet med øerne.
I løbet af de næste to årtier blev der gjort adskillige forsøg på at isolere øsekretionen som et potentielt lægemiddel. I 1906 opnåede Zweltzer en vis succes med at sænke blodsukkerniveauet hos forsøgshunde med bugspytkirtelekstrakt, men kunne ikke fortsætte sit arbejde. Scott (EL Scott) mellem 1911 og 1912 ved University of Chicago brugte et vandigt ekstrakt af bugspytkirtlen og bemærkede "en vis reduktion i glykosuri", men han kunne ikke overbevise sin vejleder om vigtigheden af hans forskning, og disse eksperimenter blev snart afbrudt . Den samme effekt blev demonstreret Israel Kleiner på " Rockefeller Institute for Medical Research " i 1919, men hans arbejde blev afbrudt af udbruddet af Første Verdenskrig, og han var ude af stand til at fuldføre det. Færdiggjort arbejde efter eksperimenter i Frankrig i 1921 blev udgivet af professoren i fysiologi ved Bucharest School of Medicine and Pharmacology Nicolae Paulesco , og i Rumænien betragtes han som opdageren af insulin.
Isolering af insulin af Banting og Best
Imidlertid tilhører den praktiske isolering af insulin en gruppe videnskabsmænd ved University of Toronto . Frederick Banting kendte til Sobolevs arbejde og implementerede Sobolevs ideer i praksis, men henviste ikke til dem [4] . Fra hans notater: “Forbind hundens bugspytkirtelkanal . Lad hunden stå, indtil acini er ødelagt, og kun øerne er tilbage. Prøv at isolere den indre hemmelighed og handle på glucosuri ... "
I Toronto mødtes Banting med J. McLeod og præsenterede sine ideer for ham i håbet om at få hans støtte og skaffe det nødvendige udstyr til arbejdet. Bantings idé virkede først professoren som absurd og endda latterlig. Men den unge videnskabsmand formåede alligevel at overbevise McLeod om at støtte projektet. Og i sommeren 1921 forsynede han Banting med et universitetslaboratorium og en assistent, den 22-årige Charles Best , og gav ham også 10 hunde. Deres metode bestod i, at en ligatur blev strammet omkring bugspytkirtlens udskillelseskanal, hvilket forhindrede frigivelsen af bugspytkirtelsaft fra kirtlen , og et par uger senere, da de eksokrine celler døde, forblev tusindvis af øer i live, hvorfra de formået at isolere et protein, der signifikant reducerede sukkerniveauet i blodet hos hunde med fjernet bugspytkirtel. Først hed det "ayletin".
Da han vendte tilbage fra Europa, påskønnede McLeod betydningen af alt det arbejde, som hans underordnede udførte, men for at være fuldstændig sikker på effektiviteten af metoden krævede professoren, at eksperimentet blev udført igen i hans nærvær. Og efter et par uger stod det klart, at det andet forsøg også lykkedes. Men isoleringen og oprensningen af "ayletin" fra bugspytkirtlen hos hunde var en ekstremt tidskrævende og tidskrævende opgave. Banting besluttede at forsøge at bruge bugspytkirtlen hos føtale kalve som en kilde, hvor fordøjelsesenzymer endnu ikke er produceret , men en tilstrækkelig mængde insulin allerede er syntetiseret. Dette gjorde arbejdet meget lettere. Med insulinkildeproblemet løst, var den næste store udfordring proteinoprensning. For at løse det, i december 1921, hvervede MacLeod den geniale biokemiker, James Collip., som til sidst formåede at udvikle en effektiv metode til at rense insulin.
Den 11. januar 1922 , efter mange vellykkede forsøg med hunde, modtog 14-årige Leonard Thompson, en diabetiker, den første insulininjektion nogensinde. Men den første erfaring med insulin var mislykket. Ekstraktet blev ikke renset nok, og det førte til udvikling af allergi, så insulininjektioner blev suspenderet. I de næste 12 dage arbejdede Collip hårdt i laboratoriet for at forbedre ekstraktet. Og den 23. januar modtog Leonard endnu en dosis insulin. Denne gang var succesen komplet, ikke blot var der ingen åbenlyse bivirkninger, men patientens diabetes holdt op med at udvikle sig. Men senere arbejdede Banting og Best ikke sammen med Collip og slog hurtigt op med ham.
Store mængder ren insulin var påkrævet. Og før man fandt en effektiv metode til hurtig industriel produktion af insulin, blev der arbejdet meget. Bantings bekendtskab med Eli Lilly spillede en vigtig rolle i dette., medejer af en af verdens største medicinalvirksomheder Eli Lilly and Company .
For denne revolutionære opdagelse blev McLeod og Banting tildelt Nobelprisen i fysiologi eller medicin i 1923 . Banting var først meget indigneret over, at hans assistent Best ikke blev præsenteret for prisen sammen med ham, og i begyndelsen afviste han endda trodsigt pengene, men så gik han alligevel med til at tage imod prisen, og delte højtideligt sin del med Best [5] . McLeod gjorde det samme og delte sin præmie med Collip. . Insulinpatentet blev solgt til University of Toronto for en dollar. Industriel kommerciel produktion af insuliner under varemærket Iletin blev startet i 1923 af medicinalfirmaet Eli Lilly and Company [6] .
Dechifrering af strukturen
Æren for at bestemme den nøjagtige rækkefølge af aminosyrer, der danner insulinmolekylet (den såkaldte primære struktur), tilhører den britiske molekylærbiolog Frederick Sanger . Insulin var det første protein, der fik sin primære struktur fuldstændig bestemt i 1954 . For sit arbejde blev han tildelt Nobelprisen i kemi i 1958. Og et årti senere bestemte Dorothy Crowfoot-Hodgkin , ved hjælp af røntgendiffraktionsmetoden , den rumlige struktur af insulinmolekylet. Hendes arbejde er også blevet tildelt Nobelprisen.
Syntese
Den første kunstige syntese af insulin i begyndelsen af 1960'erne blev næsten samtidigt udført af Panagiotis Katsoyanis ved University of Pittsburgh og Helmut Zahn ved RVTU Aachen [7] [8] . Den første gensplejsede humane insulin blev opnået i 1978 af Arthur Riggs og Keiichi Itakura ved Beckman Research Institute med deltagelse af Herbert Boyer fra Genentech ved hjælp af rekombinant DNA (rDNA) teknologi, de udviklede også de første kommercielle præparater af sådan insulin - Beckman Research Institute i 1980 [9] og Genentech i 1982 (mærket som Humulin) [10] . Rekombinant insulin produceres af bagegær og E. coli [11] .
Svinekød og andre animalske insuliner omdannes til humane insuliner ved semisyntetiske metoder, men mikrobiologisk teknologi er mere lovende og allerede førende, da den er mere produktiv og effektiv [9] .
Uddannelse og sekretion
Den vigtigste stimulans for syntese og frigivelse af insulin er en stigning i koncentrationen af glukose i blodet.
Syntese i cellen
Syntese og frigivelse af insulin er en kompleks proces, der omfatter flere trin. I første omgang dannes en inaktiv hormonprækursor, som efter en række kemiske transformationer bliver til en aktiv form under modningen. Insulin produceres hele dagen, ikke kun om natten.
Genet, der koder for den primære struktur af insulinprecursoren, er placeret på den korte arm af kromosom 11 .
På ribosomer af det ru endoplasmatiske reticulum syntetiseres et forstadiepeptid - det såkaldte. preproinsulin. Det er en polypeptidkæde bygget af 110 aminosyrerester og inkluderer sekventielt placeret: L-peptid, B-peptid, C-peptid og A-peptid.
Næsten umiddelbart efter syntese i ER spaltes et signal (L) peptid fra dette molekyle, en sekvens på 24 aminosyrer, der er nødvendige for passagen af det syntetiserede molekyle gennem den hydrofobe lipidmembran i ER. Proinsulin dannes , som transporteres til Golgi-komplekset , derefter i tankene, hvor den såkaldte insulinmodning sker.
Modning er det længste stadium af insulindannelse. I modningsprocessen udskæres C-peptidet , et fragment af 31 aminosyrer, der forbinder B-kæden og A-kæden, fra proinsulinmolekylet ved hjælp af specifikke endopeptidaser . Det vil sige, at proinsulinmolekylet er opdelt i insulin og en biologisk inert peptidrest.
I sekretoriske granulat kombineres insulin med zinkioner for at danne krystallinske hexamere aggregater.
Sekretion
Betacellerne på de Langerhanske øer er følsomme over for ændringer i blodsukkerniveauet; deres frigivelse af insulin som reaktion på en stigning i glucosekoncentrationen realiseres i henhold til følgende mekanisme:
- Glukose transporteres frit til betaceller af et specielt bærerprotein GluT 2 .
- I cellen gennemgår glukose glykolyse og oxideres yderligere i respirationscyklussen til dannelse af ATP ; Intensiteten af ATP-syntese afhænger af niveauet af glukose i blodet.
- ATP regulerer lukningen af kaliumionkanaler, hvilket fører til membrandepolarisering.
- Depolarisering forårsager åbning af spændingsstyrede calciumkanaler, hvilket fører til en strøm af calcium ind i cellen.
- En stigning i niveauet af calcium i cellen aktiverer phospholipase C , som spalter et af membranfosfolipiderne - phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat - til inositol-1,4,5-triphosphat og diacylglycerat.
- Inositoltriphosphat binder sig til ER-receptorproteiner. Dette fører til frigivelse af bundet intracellulært calcium og en kraftig stigning i dets koncentration.
- En signifikant stigning i koncentrationen af calciumioner i cellen fører til frigivelsen af præ-syntetiseret insulin lagret i sekretoriske granulat.
I modne sekretoriske granula er der udover insulin og C-peptid zinkioner, amylin og små mængder proinsulin og mellemformer.
Frigivelsen af insulin fra cellen sker ved eksocytose - et modent sekretorisk granulat nærmer sig plasmamembranen og smelter sammen med det, og indholdet af granulatet presses ud af cellen. En ændring i mediets fysiske egenskaber fører til eliminering af zink og nedbrydning af krystallinsk inaktivt insulin til individuelle molekyler, der har biologisk aktivitet.
Forordning
Den vigtigste stimulator for insulinfrigivelse er en stigning i blodsukkerniveauet. Derudover stimuleres dannelsen af insulin og dets frigivelse under måltider, og ikke kun glukose eller kulhydrater. Insulinsekretion forstærkes af aminosyrer , især leucin og arginin , nogle hormoner i det gastroenteropancreatiske system : cholecystokinin , glucagon, GIP , GLP-1 , ACTH , østrogen , sulfonylurinstofderivater . Udskillelsen af insulin forstærkes også af en stigning i niveauet af kalium eller calcium , frie fedtsyrer i blodplasmaet.
Betaceller er også påvirket af det autonome nervesystem :
- Den parasympatiske del (cholinerge ender af vagusnerven ) stimulerer frigivelsen af insulin;
- Den sympatiske del (aktivering af α2 - adrenoreceptorer ) undertrykker frigivelsen af insulin.
Insulinsyntese genstimuleres af glucose og kolinerge nervesignaler.
Handling
På en eller anden måde påvirker insulin alle former for stofskifte i hele kroppen. Men først og fremmest vedrører insulinets virkning metabolismen af kulhydrater. Insulins hovedeffekt på kulhydratmetabolismen er forbundet med øget transport af glukose over cellemembraner. Aktivering af insulinreceptoren udløser en intracellulær mekanisme, der direkte påvirker indtrængen af glukose i cellen ved at regulere mængden og funktionen af membranproteiner, der transporterer glukose ind i cellen.
Glucosetransport i to typer væv afhænger i størst grad af insulin: muskelvæv (myocytter) og fedtvæv (adipocytter) - det er det såkaldte. insulinafhængigt væv. De sammensætter næsten 2/3 af hele den menneskelige krops cellemasse og udfører så vigtige funktioner i kroppen som bevægelse, åndedræt , blodcirkulation osv., de lagrer den energi, der frigives fra mad.
Mekanisme
Som andre hormoner udfører insulin sin virkning gennem et receptorprotein .
Insulinreceptoren er et komplekst integreret cellemembranprotein bygget af to underenheder (a og b), som hver er dannet af to polypeptidkæder.
Insulin med høj specificitet binder og genkendes af receptorens α-underenhed, som ændrer sin konformation, når hormonet bindes. Dette fører til forekomsten af tyrosinkinaseaktivitet i b-underenheden, som udløser en forgrenet kæde af enzymaktiveringsreaktioner, der begynder med receptorautofosforylering.
Hele komplekset af biokemiske konsekvenser af interaktionen mellem insulin og receptoren er endnu ikke helt klart, men det er kendt, at der på mellemstadiet sker dannelsen af sekundære budbringere : diacylglyceroler og inositoltriphosphat , hvoraf en af virkningerne er aktiveringen af enzymet - proteinkinase C , med en fosforylerende (og aktiverende) virkning på enzymer og associerede ændringer i intracellulær metabolisme.
Øget glukoseoptagelse i celler med type 4 glukosetransportør GLUT4 ( myocytter af muskelvæv og fedtvævs fedtceller ) er forbundet med insulinmediatorers aktiverende virkning på inkorporeringen af cytoplasmatiske vesikler i cellemembranen indeholdende glukosetransportproteinet GLUT4 () [ 12] .
I de celler, hvor der ikke er nogen (for eksempel leverens hepatocytter ), virker andre mekanismer [12] .
- Insulin hæmmer enzymet glykogenphosphorylase , som nedbryder glykogen. Som følge heraf stiger indholdet af glykogen i lever og muskler [12] .
- Insulin aktiverer glykolyseenzymer , som accelererer nedbrydningen af glukose til acetyl-coenzym A , hvorfra fedtsyrer syntetiseres [12] .
- Insulin inaktiverer gluconeogenese -enzymer og bremser derved syntesen af glucose fra proteiner og aminosyrer [12] .
- Insulin aktiverer acetyl-CoA carboxylase og stimulerer derved dannelsen af malonylcoenzym A (fedtsyreprecursor) [12] .
- Insulin hæmmer aktiviteten af lipase , nedbrydningen af triglycerider bremses og deres koncentration stiger på grund af syntese fra fedtsyrer [12] .
Fysiologiske effekter
Insulin har en kompleks og mangefacetteret effekt på stofskifte og energi. Mange af virkningerne af insulin realiseres gennem dets evne til at virke på aktiviteten af en række enzymer.
Insulin er det vigtigste hormon, der reducerer blodsukkeret (glucoseniveauer reduceres også af androgener , som udskilles af binyrebarkens retikulære zone), dette realiseres gennem:
- øget absorption af glucose og andre stoffer af celler;
- aktivering af nøgleenzymer af glykolyse;
- en stigning i intensiteten af glykogensyntese - insulin øger lagringen af glucose i lever- og muskelceller ved at polymerisere det til glykogen ;
- fald i intensiteten af gluconeogenese - dannelsen af glucose i leveren fra forskellige stoffer falder
Anabolske effekter:
- øger celleoptagelsen af aminosyrer (især leucin og valin );
- øger transporten af kaliumioner ind i cellen, såvel som magnesiumioner og fosfationer;
- forbedrer DNA-replikation og proteinbiosyntese;
- forbedrer syntesen af fedtsyrer og deres efterfølgende esterificering : i fedtvæv og i leveren fremmer insulin omdannelsen af glucose til triglycerider ; med mangel på insulin sker det modsatte - mobilisering af fedtstoffer.
Anti-kataboliske virkninger:
- hæmmer proteinhydrolyse - reducerer proteinnedbrydning;
- reducerer lipolyse - reducerer strømmen af fedtsyrer til blodet.
Frihøjde
Elimination af insulin fra blodbanen udføres hovedsageligt af leveren og nyrerne .
Clearance i leveren
Ved passage gennem leverens portalsystem bindes og ødelægges op til 60 % af insulin udskilt af bugspytkirtlen normalt , yderligere 35-40 % elimineres af nyrerne (i tilfælde af eksogen insulinadministration ved diabetes mellitus, en større belastning falder på nyrerne fordi parenteralt insulin går uden om portvenen). Når insulin kommer ind i hepatocytter, udsættes det først for enzymet insulinase , som ødelægger disulfidbroerne mellem insulinmolekylets A- og B-kæder, hvorefter resterne af molekylet nedbrydes til aminosyrer.
Nyre clearance
Insulin har en molekylvægt på 5808 Da og kommer derfor frit ind i Bowman-Shumlyansky-kapslen gennem glomerulus . Fra tubuliens lumen ekstraheres insulin af bæreren, hvorefter det kommer ind i lysosomer af det tubulære epitel og nedbrydes til aminosyrer.
Vævsrydning
En vis (ubetydelig) fraktion af insulin ødelægges på niveauet af målvæv: efter induktion af signalveje nedsænkes insulin + receptorkomplekset i cytosolen og gennemgår proteolyse i lysosomer (kun insulinresten nedbrydes og frigives) receptoren transporteres tilbage til membranen og genintegreres i den).
Regulering af blodsukkerniveauer
Opretholdelse af den optimale koncentration af glukose i blodet er resultatet af mange faktorer, en kombination af det koordinerede arbejde i mange kropssystemer. Den ledende rolle i at opretholde en dynamisk balance mellem processerne med dannelse og udnyttelse af glukose hører til hormonregulering.
I gennemsnit varierer niveauet af glukose i blodet hos en sund person, afhængigt af ordinationen af at spise mad, fra 2,7 til 8,3 (normen på tom mave er 3,5-5,5) mmol / l , dog umiddelbart efter at have spist, koncentrationen stiger kraftigt i kort tid.
To grupper af hormoner påvirker koncentrationen af glukose i blodet på modsatte måder:
- det eneste hypoglykæmiske hormon er insulin;
- hyperglykæmiske hormoner ( glucagon , væksthormon og binyrehormoner ), der øger blodsukkeret.
Når glukoseniveauet falder under normale fysiologiske niveauer, falder insulinsekretionen fra betacellerne , men stopper normalt aldrig. Hvis glukoseniveauet falder til et farligt niveau, frigives de såkaldte antiinsulin (hyperglykæmiske) hormoner (de mest kendte er glukokortikoider og glukagon , et udskillelsesprodukt fra alfa-cellerne i bugspytkirtlens øer ), som forårsager frigivelse af glukose i blodet. Adrenalin og andre stresshormoner hæmmer kraftigt frigivelsen af insulin til blodet.
Nøjagtigheden og effektiviteten af denne komplekse mekanisme er en uundværlig betingelse for den normale funktion af hele organismen og sundhed. Langvarig forhøjet blodsukker ( hyperglykæmi ) er hovedsymptomet og patogene essensen af diabetes mellitus. Hypoglykæmi - et fald i blodsukkeret - har ofte endnu mere alvorlige konsekvenser. Så et ekstremt fald i glukoseniveauer kan være fyldt med udvikling af hypoglykæmisk koma og død.
Hyperglykæmi
Hyperglykæmi er en stigning i blodsukkerniveauet.
I en tilstand af hyperglykæmi øges tilførslen af glukose til både leveren og det perifere væv. Så snart glukoseniveauet overstiger en vis tærskel, begynder bugspytkirtlen at producere insulin.
Hypoglykæmi
Hypoglykæmi er en patologisk tilstand karakteriseret ved et fald i det perifere blodsukkerniveau under det normale (< 3,3 mmol/l vurderet i kapillært fuldblod; < 3,9 mmol/l i venøst plasma). Det udvikler sig som følge af en overdosis af hypoglykæmiske lægemidler eller overdreven udskillelse af insulin i kroppen. Alvorlig hypoglykæmi kan føre til udvikling af hypoglykæmisk koma og forårsage død.
Sygdomme forbundet med virkningen af insulin
- Et insulinom er en godartet tumor i betacellerne i bugspytkirtlen , der producerer store mængder insulin. Det kliniske billede er karakteriseret ved episodiske hypoglykæmiske tilstande.
- Insulinchok er et symptomkompleks, der udvikler sig, når en for høj dosis insulin administreres én gang. Den mest komplette beskrivelse kan findes i lærebøger om psykiatri, da insulinchok blev brugt til at behandle skizofreni .
- Syndrom af kronisk insulinoverdosis (Somoji-syndrom) er et symptomkompleks, der udvikler sig ved langvarig overdreven administration af insulinpræparater.
Insulinpræparater
Den 11. januar 1922 gav F. Banting og C. Best den første injektion af renset insulin til en teenager, Leonard Thompson, som led af diabetes. De forbløffende kliniske resultater ved brug af Collip-ekstrakten opnået af Banting og Best var den endelige bekræftelse: et sikkert, effektivt, standardiseret middel, der er egnet til produktion i store mængder, er blevet udviklet. [13] Den udbredte brug af insulin til behandling af patienter med diabetes mellitus har stimuleret skabelsen af mange lægemidler, der sikrer frigivelsen af hormonet til blodet med forskellige hastigheder. Karakteristikaene for nogle af disse lægemidler er angivet nedenfor. Selvom lægemiddeludviklere håbede, at disse lægemidler i den passende kombination fuldt ud ville tilfredsstille hver patients behov, er dette håb ikke altid berettiget [14] .
Klassifikation
- monospecies (enkeltart) - omfatter et ekstrakt af bugspytkirtlen fra dyr af kun én art, for eksempel grise
- kombineret - består af ekstrakter af bugspytkirtlen fra dyr af forskellige arter, for eksempel grise og tyre. I dag bruges denne type insulin ikke længere.
- human
- svinekød - adskiller sig fra mennesker i en aminosyre: i den tredivte position af B-kæden, i stedet for aminosyren threonin, er alanin indeholdt (B30-Ala)
- kvæg - adskiller sig i tre aminosyrer
- hval - adskiller sig i mere end tre aminosyrer
- traditionelle - de ekstraheres med sur ethanol, og under rensningsprocessen filtreres de, udsaltes og krystalliseres mange gange (metoden tillader ikke at rense lægemidlet fra urenheder af andre hormoner indeholdt i bugspytkirtlen)
- monopeak (MP) - efter traditionel oprensning filtreres de på en gel (under gelkromatografi danner de kun en "top": indholdet af ovennævnte urenheder er ikke mere end 1⋅10 −3
- monokomponent (MC) - udsættes for endnu dybere oprensning ved hjælp af en molekylsigte og ionbytterkromatografi på DEAE-cellulose, hvilket gør det muligt at opnå 99% renhed (1⋅10 -6 )
- kort handling (en-komponent);
- langvarig virkning (normalt kombineret):
- gennemsnitlig varighed;
- lang aktion;
- super lang handling.
- ultrakort virkning - efterlign prandial (bolus) sekretion af insulin;
- basal (peakless) langtidsvirkende - på grund af den gradvise frigivelse fra det subkutane depot giver de dig mulighed for at efterligne den basale (baggrund) sekretion af insulin i kroppen (forekommer konstant i små mængder for at udjævne den kontrainsulære virkning af andre hormoner ).
Kommercielle præparater af insulin
Indtil 2000'erne var koncentrationen af insulin i kommercielle præparater 40 IE / ml. Over tid blev koncentrationen øget til 100 U/ml (for at reducere injektionsvolumenet med 2,5 gange). Moderne kommercielle præparater af insulin indeholder 100 IE/ml, men det er bedre at verificere dette ved at undersøge etiketten (en fejl på 2,5 gange kan være dødelig) [15] [16] .
Almindelig eller krystallinsk insulin
De allerførste kunstigt fremstillede stoffer. Præsenteret er moderne, højt oprensede præparater, inklusive semisyntetiske, absolut identiske med human insulin.
Handlingsprofil:
- start - 15-20 minutter efter subkutan injektion,
- "peak" (periode med maksimal virkning) - 1,5-3 timer,
- den samlede virkningsvarighed - 6-8 timer.
Navne på lægemidler:
- Actrapid MP - svin, monopeak
- Actrapid MC - svin, monokomponent
- Actrapid HM - human, monokomponent, semisyntetisk (genetisk manipuleret)
- Humulin Regular - human, monokomponent, semisyntetisk (genetisk manipuleret)
- Insuman Rapid HM - human, monokomponent, semisyntetisk (genetisk manipuleret)
Mellemvirkende eller gruppe af surfen-insuliner
En helt speciel gruppe af svineinsulinpræparater med sur pH (forlænget med aminoquinecarbamidhydrochlorid). Lægemidlet blev administreret tre gange om dagen med et interval på 8 timer. Efterfølgende blev "sure" insuliner kritiseret og forfulgt (produktionen blev indstillet) - de blev erstattet af moderne lægemidler med kort og langvarig virkning.
Handlingsprofil:
- start - 1-1,5 timer efter subkutan injektion,
- "peak" (periode med maksimal virkning) - 3-6 timer,
- den samlede virkningsvarighed - 10-12 timer.
Navne på lægemidler:
- Insulin B - kendt som Berlin-insulin (fremstillet i DDR), udgået.
- Monosurfinsulin [17] - produceret i USSR, udgået.
Langtidsvirkende, NPH insuliner
En gruppe af NPH-insuliner - opkaldt efter forfatteren "Neutral protamine Hagedorn", alias PCI (protamin-zink-insulin) i den videnskabelige russisksprogede litteratur fra Sovjetunionens tid. Du kan møde det tidligere navn "Isophane". NPH-insulin opnås ved at tilsætte protaminprotein (0,4 mg/100 E), zink (0,016-0,04 mg/100 E) og fosfatbuffer til en opløsning af krystallinsk (kort) insulin for at opretholde en pH på 7,2. Første forsøg på at efterligne basal (konstant) insulinsekretion. To injektioner af korttidsvirkende insulin skulle kompensere for stigningen i blodsukkerniveauet efter morgenmad og aftensmad, og en enkelt injektion af NPH ville give basal sekretion og kompensere for stigningen i blodsukkeret ved frokosttid. Lægemidlet viste sig ikke at være dagligt (som anført af producenterne i starten). Men enhver ulempe kan vendes til en fordel - firmaerne lavede færdige blandinger (se nedenfor) og anbefalede at injicere insulin to gange dagligt i stedet for et intensivt regime med 4-5 injektioner om dagen (se Insulinbehandling).
Handlingsprofil:
- start - 2-4 timer efter subkutan injektion,
- "peak" (periode med maksimal virkning) - 6-10 timer,
- den samlede virkningsvarighed er 16-18 timer (oprindeligt var 24 timer angivet).
Navne på lægemidler:
- Protaphane MP - svin, monopeak
- Protaphane MC - svin, monokomponent
- Protaphane HM - human, monokomponent, semisyntetisk (genetisk manipuleret)
- Humulin NPH - human, monokomponent, semisyntetisk (genetisk manipuleret)
- Insuman Basal - human, monokomponent, semisyntetisk (genetisk manipuleret)
Faste forblandinger af korttidsvirkende insulin- og NPH-præparater
Færdiglavede (stabile) blandinger af insulinpræparater blev skabt af insulinproducenter til behandling af patienter med diabetes mellitus i form af to injektioner om dagen (i stedet for 4-5). De er dog ikke egnede til alle patienter; indirekte bekræftelse af dette er tilstedeværelsen af flere varianter af blandinger inden for samme producent og det næsten fuldstændige fravær af lægemidler i denne gruppe på det farmaceutiske marked .
Handlingsprofil: afhænger af blandingens sammensætning - jo højere procent (“kort”) insulin er, jo stærkere og kortere virker blandingen og omvendt. I praksis er det kun 30/70-blandingen, der har "slået rod", da denne andel er mindst tilbøjelig til at føre til hypoglykæmi/hyperglykæmi.
Navne på lægemidler:
- Humulin M3 - Humulin Regular - 30% / Humulin NPH - 70%
- Humulin M1
- Humulin M2
- Mixtard HM
- Insuman Comb
Super lang skuespil
Denne gruppe lægemidler administreres én gang dagligt og er udelukkende designet til personer med type 2-diabetes. Den vigtigste patologiske mekanisme ved type 2-diabetes mellitus er insulinresistens (lav insulinfølsomhed). For at overvinde det er det nødvendigt at opretholde en konstant høj koncentration af insulin i blodet. Lægemidlerne er især bekvemme for ældre ensomme patienter, synshandicappede, som får insulin af en sygeplejerske i hjemmet.
Handlingsprofil:
- start - "Ultralente": efter 6-8 timer fra tidspunktet for subkutan administration, "Ultratard FM": efter 3-6 timer,
- "peak" (periode med maksimal handling) - 16-20 timer (for alle repræsentanter for denne gruppe),
- handlingens samlede varighed er 24-36 timer (for alle repræsentanter for denne gruppe).
Navne på lægemidler:
- Ultralente - gris, neutral
- Humulin U - gensplejset semisyntetisk menneske, monokomponent
- Ultratard HM - gensplejset semisyntetisk menneske, monokomponent
Ultrakorttidsvirkende humane insulinanaloger
De er varianter af aminosyresekvensen i B-kæden af naturligt humant insulin (oftere modificeres insulinmolekylet i position B28 og/eller B29), opnået ved genteknologi. Designet til at ligne den naturlige virkningsprofil af kommercielle insulinpræparater administreret eksternt. Fordelen er den tidlige virkning og fraværet af en gentagen stigning i koncentrationen to timer efter injektionen, hvilket krævede (til forebyggelse af hypoglykæmi) et ekstra måltid. Humalog (Liz-Pro), Novorapid og Apidra bestod kliniske forsøg.
Handlingsprofil:
- start - 10-20 minutter efter subkutan injektion,
- "peak" (periode med maksimal virkning) - 0,5-1,5 timer,
- den samlede virkningsvarighed - 3-5 timer.
Navne på lægemidler:
- Humalog - insulin lispro (B28-Lys, B29-Pro)
- Novorapid - insulin aspart (B28-Asp)
- Apidra - insulin glulisin (B3-Lys, B29-Glu)
Langtidsvirkende (peakless) humane insulinanaloger
Ofte forkert også omtalt som "ultralange insuliner". Skabt til langvarig blokering af insulin (ved den negative feedback-mekanisme) af arbejdet i bugspytkirtlens alfaceller, der udskiller det direkte insulinantagonisthormon glukagon . Fremme syntesen af glykogen i leveren og musklerne ("strategisk kulhydratreserve" til forebyggelse af hypoglykæmi). Den angivne varighed af handling er 24 timer. Kliniske forsøg er afsluttet af Lantus (2010), Levemir, Tujeo og Tresiba.
Handlingsprofil:
- start efter et par stykker[ hvor meget? ] minutter efter subkutan administration,
- "peak" - fraværende, koncentrationen holdes på omtrent samme niveau,
- den samlede virkningsvarighed er op til 24 timer.
Navne på lægemidler:
- Lantus , insulin glargin - opnået ved modifikationsmetoden: udskiftning af aminosyren Asparagin med Glycin i A-kæden og tilsætning af to argininer til B-kæden (A21-Gly; B + Arg-Arg) - i modsætning til alle langtidsvirkende insuliner , det fremstilles som en opløsning til injektioner, ikke suspensioner (hvilket eliminerer fejl i dosering af lægemidlet, da suspensionen skal rystes før brug, og opløsningen er stabil).
- Levemir , insulin detemir. Nogle gange er der behov for to injektioner om dagen .
- Toujeo - Toujeo, Gla-300, insulin glargin U-300, koncentrationen af det aktive stof er 3 gange større end Lantus [18] . Efter subkutan injektion er Tujeos farmakokinetiske og farmakodynamiske profil mere konstant og længere (mere end 24 timer) sammenlignet med Lantus (Gla-100), på grund af den mere gradvise og forlængede frigivelse af glargin fra det subkutane depot. Tujeo giver et fleksibelt regime for insulinadministration (24 ± 3 timer eller morgen og aften), er forbundet med mindre vægtøgning og en lavere forekomst af hypoglykæmiske tilstande [19] .
- Tresiba , insulin degludec. Det er et DNA-rekombinant humant insulin, hvortil en hexadecan-fedtsyrerest er bundet gennem den passende linker (L-glutaminsyre) i position Lys-B30. Det nyeste lægemiddel på markedet, hævdet af producenten, Novo Nordisk, som giver en meget mere jævn koncentration over hele virkningsperioden sammenlignet med andre lægemidler i denne klasse og har en meget lang virkningsvarighed pr. dosis (op til to dage). eller mere). Det anbefales at administrere en gang om dagen ved sengetid. Fås i 100 U/ml og 200 U/ml.
Forblandede humane insulinanaloger
Fremkomsten af sådanne færdige blandinger fra synspunktet om praksis med insulinterapi er ikke helt klar. Sandsynligvis forsøger producenten at udjævne den utilstrækkelige virkningsvarighed af den "daglige" peak-fri analog af human insulin.
Navne på lægemidler:
- Novomix 30 - 30 % ultrakorttidsvirkende human insulinanalog insulin Aspart/70 % protaminiseret insulin Aspart (protamin er en mellemvirkende krystallinsk komponent, der ligner produktionen af NPH-insuliner).
- Humalog M25 - 25 % ultrakorttidsvirkende human insulinanalog Lys-Pro/75 % protaminiseret insulin Lys-Pro
- Humalog M50 - 50 % ultrakorttidsvirkende human insulinanalog Lys-Pro/50 % protaminiseret insulin Lys-Pro
Insulinbehandling
Der er 3 hovedregimer for insulinbehandling. Hver af dem har sine egne fordele og ulemper.
Hos en rask person sker insulinsekretion fra betaceller konstant og er omkring 1 enhed insulin pr. 1 time, dette er den såkaldte basale (basale) eller baggrundssekretion for at undertrykke arbejdet med alfaceller , der producerer den vigtigste insulinantagonist glukagon . Under måltider er der en hurtig (bolus) stigning i insulinkoncentrationen mange gange. Stimuleret insulinsekretion er cirka 1-2 enheder for hver 10 g kulhydrater (tallet er meget varierende - selv hos samme person er det forskelligt på forskellige tidspunkter af dagen og afhænger i høj grad af kroppens tilstand på et givet tidspunkt) . Samtidig etableres en dynamisk balance: der opretholdes en konstant balance mellem koncentrationen af insulin og behovet herfor (i henhold til feedback-mekanismen) ved frigivelse af "mod-sulære" hormoner - den naturlige hormon-antagonist af insulin - Glucagon og andre.
En patient med type 1-diabetes mellitus har brug for insulinerstatningsterapi, som ville efterligne insulinsekretion under fysiologiske forhold . Der er en traditionel ordning med insulinterapi og intensiveret insulinterapi . Det er nødvendigt at bruge forskellige typer insulinpræparater - nogles opgave er den konstante undertrykkelse af naturlige insulinantagonister og mellemliggende funktioner i overførslen af virkningen af væksthormon til celler ( insulinlignende vækstfaktorer eller somatomedin C), mens andres opgave (korttidsvirkende) er at kompensere for postprandial hyperglykæmi (stigning i niveauet af kulhydrater i det cirkulerende blod efter spisning). Det er umuligt at opnå kompensation af kulhydratmetabolismen ved en enkelt administration af insulin hos patienter med type 1-diabetes mellitus. Antallet af injektioner varierer fra 2 (fast færdigblanding af korttidsvirkende insulinpræparater og NPH) til 5-6 injektioner af korttidsvirkende insulinpræparater dagligt (uden brug af NPH-insulin). Jo større antal injektioner, jo tættere er insulinbehandling på naturlig insulinsekretion [20] .
Noter
- ↑ FBF 1ai0 ; Chang X., Jorgensen AM, Bardrum P., Led JJ Solution structures of the R6 human insulin hexamer, (engelsk) // Biochemistry: journal. - 1997. - Bd. 36 , nr. 31 . - P. 9409-9422 . - doi : 10.1021/bi9631069 . — PMID 9235985 .
- ↑ Ilyin V.S., Staroseltseva L.K. Insulin // Big Medical Encyclopedia : i 30 bind / kap. udg. B.V. Petrovsky . - 3. udg. - Moskva: Soviet Encyclopedia , 1978. - T. 9. Ibn-Roshd - Jordan . — 483 s. - 150.300 eksemplarer.
- ↑ Parlevliet ET, Coomans CPd, Rensen PCN, Romijn JA The Brain Modulates Insulin Sensitivity in Multiple Tissues // How Gut and Brain Control Metabolism / Delhanty PJD, van der Lely AJ. - Basel: Karger Publishers, 2014. - S. 50. - 194 s. — (Hormonforskningens grænser). - ISBN 978-3-318-02638-2 . - doi : 10.1159/000358314 .
- ↑ 1 2 3 Sorokina L. A. Leonid Vasilyevich Sobolev (1876-1919): ved begyndelsen af opdagelsen af insulin. // Arteriel hypertension, 2010, V.16, nr. 5, S.526-528. Arkiveret kopi (ikke tilgængeligt link) . Dato for adgang: 8. januar 2013. Arkiveret fra originalen 18. marts 2014.
- ↑ Sir Frederick Grant Banting | canadisk læge . Encyclopedia Britannica. Hentet 10. november 2019. Arkiveret fra originalen 2. juli 2019.
- ↑ The Eli Lilly Company . (utilgængeligt link)
- ↑ Wollmer A., Dieken ML, Federwisch M., De Meyts P. Insulin og relaterede proteiners struktur til funktion og farmakologi . - Boston: Kluwer Academic Publishers , 2002. - ISBN 1-4020-0655-1 .
- ↑ Costin G.E. Hvad er fordelen ved at have melanin i dele af centralnervesystemet (f.eks. substantia nigra)? (engelsk) // IUBMB Life: journal. - Time Inc., 2004. - Januar ( vol. 56 , nr. 1 ). - S. 47-9 . - doi : 10.1080/15216540310001659029 . — PMID 14992380 .
- ↑ 1 2 Filatov O. Yu., Malyshev I. Yu. Cellulær bioteknologi i endokrinologi (lærebog for studerende fra det medicinske fakultet og studerende fra fakultetet for postgraduate uddannelse). - M., 2010.
- ↑ Tof, Ilanit (1994). "Rekombinant DNA-teknologi i syntesen af human insulin" Arkiveret 30. november 2007 på Wayback Machine . Little Tree Publishing.
- ↑ Kjeldsen T. Gærsekretorisk ekspression af insulinprækursorer // Anvendt mikrobiologi og bioteknologi : journal. - Springer , 2000. - September ( vol. 54 , nr. 3 ). - S. 277-286 . - doi : 10.1007/s002530000402 . — PMID 11030562 .
- ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Tkachuk og Vorotnikov, 2014 .
- ↑ Efimov A. S., Skrobonskaya N. A. Clinical diabetology.- K .: Health, 1998.- 320 s. — ISBN 5-311-00917-9 .
- ↑ Tepperman J., Tepperman H. Fysiologi af metabolisme og det endokrine system. Introduktionskursus. Om. fra engelsk. — M.: Mir, 1989. — 656 s. — ISBN 5-03-000548-X .
- ↑ Kasatkina E.P. Diabetes mellitus hos børn. — M.: Medicin, 1990. — 272 s. ISBN 5-225-01165-9
- ↑ Typer af insuliner . Hentet 29. april 2016. Arkiveret fra originalen 30. maj 2016.
- ↑ Pokryshkin V. I., Tikhonova Yu. V. Monoinsulinpræparater til behandling af diabetes mellitus // Nye lægemidler. - 1984. - Nr. 9. - S. 8-15.
- ↑ Ada-kongressen 2015 i Boston (USA) - Oversigt over nøgleemner . cyberleninka.ru. Hentet: 5. februar 2019.
- ↑ Insulin Tooyo - en ny langtidsvirkende basal insulin. Del 1. Farmakokinetiske og farmakodynamiske aspekter . cyberleninka.ru. Hentet: 5. februar 2019.
- ↑ Diabetesforebyggende forsøg – Type 1-diabetesundersøgelsesgruppe*. Effekter af insulin hos pårørende til patienter med type 1-diabetes mellitus . The New England Journal of Medicine (30. maj 2002). Hentet 18. april 2022. Arkiveret fra originalen 24. marts 2022.
Litteratur
- Tkachuk, V. A. Molekylære mekanismer for udvikling af insulinresistens / V. A. Tkachuk, A. V. Vorotnikov // Diabetes mellitus: zhurn. - 2014. - V. 17, nr. 2. - S. 29–40. - doi : 10.14341/DM2014229-40 .
Links
 Ordbøger og encyklopædier | ||||
|---|---|---|---|---|
| ||||
| Endokrine system : peptid- og steroidhormoner | |||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| endokrine kirtler |
| ||||||||||||||||||
| Ikke-endokrine. kirtler | Gastroenteropancreatiske endokrine system Mave gastrin ghrelin 12-ringet CCK gip sekretin motilin Vasoaktivt intestinalt peptid (VIP) Ileum enteroglucagon Lever / andet Insulinlignende vækstfaktor IGF-1 , IGF-2 Fedtvæv leptin adiponectin modstå Skelet Osteocalcin nyrer JGA renin peritubulære celler EPO calcitriol prostaglandin Hjerte natriuretisk peptid ANP , BNP | ||||||||||||||||||
| Diabetologi | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||
| |||||||||||
| |||||||||||
| |||||||||||