Kronisk lymfatisk leukæmi | |
---|---|
| |
ICD-11 | XH15T2 |
ICD-10 | C 91,1 |
MKB-10-KM | C91.1 og C91.10 |
ICD-9 | 204,9 |
MKB-9-KM | 204.1 [1] [2] |
ICD-O | 9823/3 |
OMIM | 151400 , 609630 , 109543 , 612557 , 612559 og 612558 |
SygdommeDB | 2641 |
Medline Plus | 000532 |
eMedicin | med/370 |
MeSH | D015462 |
Mediefiler på Wikimedia Commons |
Kronisk lymfatisk leukæmi eller kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) er en ondartet klonal lymfoproliferativ sygdom karakteriseret ved akkumulering af atypiske modne CD5 / CD19 / CD23 - positive B-lymfocytter overvejende i blodet, knoglemarven , lymfeknuderne og lymfeknuderne i leveren . [3] .
Kronisk lymfatisk leukæmi er en af de mest almindelige onkohæmatologiske sygdomme [4] . Det er også den mest almindelige type leukæmi blandt kaukasiere . Af ukendte årsager er det sjældent blandt befolkningerne i østasiatiske lande . Sygdommens debut opstår normalt i alderdommen - medianalderen på diagnosetidspunktet er 70-72 år. Mænd bliver syge 1,5-2 gange oftere end kvinder. Den årlige incidens er 6,8 tilfælde pr. 100.000 mænd og 3,5 tilfælde pr. 100.000 kvinder [5] .
Disponeringen for sygdommen er arvelig – risikoen for at udvikle kronisk lymfatisk leukæmi hos nærmeste pårørende er 8,5 gange højere end befolkningen, men selv da er den fortsat under 1 % [6] . Der er beskrevet familiære tilfælde med relativt høj penetrans. De fleste, hvis ikke alle, tilfælde af CLL er forudgået af en præleukæmisk tilstand (monoklonal B-cellelymfocytose), som forekommer hos 5-10 % af personer over 40 år og udvikler sig til CLL med en hastighed på omkring 1 % om året [7] .
Genomanalyse af mennesker med arvelig CLL har identificeret enkeltnukleotidpolymorfismer forbundet med tilstanden. Polymorfier er blevet fundet på cirka 30 loci , for eksempel i IRF4 , ''LEF1'' og BCL2 [5] generne .
Kontakt med midlet orange [8] og insekticider [9] kan øge risikoen for at udvikle CLL.
Det ætiologiske forhold mellem CLL og ioniserende stråling , virusinfektioner , ernæring og livsstil er ikke blevet bevist [5] .
Indledningsvis blev kronisk lymfatisk leukæmi betragtet som en onkologisk sygdom karakteriseret ved ophobning af langlivede, men meget sjældent delende immunologisk inkompetente B-lymfocytter [10] . Undersøgelser med tungt vand har dog vist, at ondartede celler formerer sig , og ret hurtigt - antallet af nye celler, der dannes om dagen, er fra 0,1 til mere end 1% af det samlede antal klonceller [11] . Desuden er et aggressivt sygdomsforløb mere sandsynligt ved en høj spredningshastighed.
Det cellulære mikromiljø (niche) spiller en vigtig rolle i patogenesen af kronisk lymfatisk leukæmi. Spredningen af ondartede celler sker i mikroanatomiske strukturer kaldet proliferative centre eller pseudofollikler. Pseudofollikler er samlinger af leukæmiceller i kontakt med accessoriske celler (f.eks. stromaceller), som stimulerer deres spredning og overlevelse [12] . Proliferative centre er hovedsageligt placeret i lymfeknuderne og i mindre grad i knoglemarven [13] .
Maligne celler har en CD19/CD5/CD23 positiv immunfænotype og lave niveauer af membranimmunoglobuliner . Normale populationer af B-celler med et sådant sæt overflademarkører er ukendte, hvilket gør det vanskeligt at fastslå, hvilken celletype der kan give anledning til en malign klon i CLL. Transkriptomanalyse viste , at tumorceller, hvad angår sættet af syntetiseret mRNA , ligner modne B-celler, der har gennemgået antigenaktivering . Normalt har hukommelse B-celler og B-celler i marginalzonen af lymfefollikler denne genekspressionsprofil , derfor antages det, at de kan være forstadier til leukæmiceller [7] .
I modsætning til andre B-celle leukæmier er typiske kromosomale translokationer , der involverer onkogener , ikke blevet identificeret for CLL . Derudover ses store kromosomomlejringer sjældent i de tidlige stadier af sygdommen, så det er usandsynligt, at de er den primære årsag til CLL. Men efterhånden som sygdommen skrider frem, forekommer sådanne omlejringer: oftest er disse deletioner af sektioner af kromosomerne 11 , 13 og 17 [3] .
Karakteriseret ved absolut lymfocytose i perifert blod (ifølge hæmogram ) og knoglemarv (ifølge myelogram ). I de tidlige stadier er lymfocytose den eneste manifestation af sygdommen. Patienter kan klage over de såkaldte "konstitutionelle symptomer" - asteni , overdreven svedtendens, spontant vægttab.
Generaliseret lymfadenopati er karakteristisk . En stigning i intrathorakale og intraabdominale lymfeknuder påvises ved ultralyd eller røntgenundersøgelse, perifere lymfeknuder er tilgængelige til palpation. Lymfeknuder kan nå en betydelig størrelse, danne bløde eller tætte konglomerater. Kompression af indre organer er ikke typisk.
I de senere stadier af sygdommen slutter hepatomegali og splenomegali sig . Forstørrelse af milten kan manifesteres af en følelse af tyngde eller ubehag i venstre hypokondrium, fænomenet med tidlig mætning.
På grund af akkumulering af tumorceller i knoglemarven og forskydning af normal hæmatopoiese kan der udvikles anæmi , trombocytopeni og sjældent neutropeni i de senere stadier . Derfor kan patienter klage over generel svaghed, svimmelhed, petekkier, ekkymose, spontan blødning.
Anæmi og trombocytopeni kan også have en autoimmun oprindelse .
Sygdommen er karakteriseret ved alvorlig immunsuppression , der påvirker overvejende humoral immunitet ( hypogammaglobulinæmi ). På grund af dette er der en disposition for infektioner, såsom tilbagevendende forkølelse og lungebetændelse.
En usædvanlig klinisk manifestation af sygdommen kan være hyperreaktivitet over for insektbid.
For differentiel diagnose af kronisk lymfatisk leukæmi med andre lymfoproliferative sygdomme er det nødvendigt at analysere antallet af B-celler i perifert blod, en blodudstrygning og at udføre immunfænotypning af lymfocytter, der cirkulerer i blodet. Derudover, for at bestemme prognosen (men ikke behandlingsregimet), udføres nogle gange en cytogenetisk undersøgelse , mutationsstatus for IgV H- locuset , mængden af ZAP-70 eller CD38 i CLL-celler, mængden af CD23, thymidinkinase og β 2 -mikroglobulin i blodserum bestemmes, og en biopsi eller knoglemarvsaspirat [14] .
Et nødvendigt kriterium for diagnosticering af kronisk lymfatisk leukæmi er en stigning i det absolutte antal B-lymfocytter i blodet til eller mere end 5×10 9 /L. Derudover bør disse lymfocytter have en karakteristisk immunfænotype: CD19 , CD5 , CD23 , små mængder af CD20 og CD79b , samt immunoglobulin lette kæder bør påvises på deres overflade [15] .
I en blodudstrygning findes tumorceller, der har morfologien som modne (små) lymfocytter: en "stemplet" kerne med kondenseret kromatin uden en nukleolus , en smal kant af cytoplasma. Karakteristisk er tilstedeværelsen af de såkaldte skygger af Gumprecht, som er leukæmiceller, der er blevet ødelagt under forberedelsen af udstrygningen. Ud over små lymfocytter kan større eller atypiske celler være til stede i udstrygningen, nogle gange er der en betydelig (mere end 10%) blanding af foryngede celler (prolymfocytter og paraimmunoblaster), hvilket kræver en differentialdiagnose med prolymfocytisk leukæmi [14] .
Immunfænotypning af lymfocytter ved flowcytometri er obligatorisk for at bekræfte diagnosen. Meget følsom flowcytometri kan påvise én malign celle pr. 10.000 normale leukocytter [15] . Perifert blod bruges normalt som et diagnostisk materiale. CLL-celler er karakteriseret ved en afvigende immunfænotype: samtidig ekspression (co-ekspression) af T-cellemarkør CD5 og B-celle markør CD19 og CD23 [14] . Antallet af B-cellemarkører CD20 , CD79b og membranbundne immunoglobuliner IgM og IgD er reduceret sammenlignet med normale B-celler [3] . Ud over dette afsløres klonalitet . Diagnosen CLL kan også stilles på grundlag af immunhistokemisk undersøgelse af en biopsiprøve af en lymfeknude eller milt.
Der er også mistanke om kronisk lymfatisk leukæmi, hvis der konstateres en stigning i det absolutte antal klonale B-lymfocytter af den tilsvarende immunfænotype hos ellers raske mennesker, selvom det samlede antal i perifert blod er mindre end 5000/mikroliter. Hvis denne funktion ikke er ledsaget af lymfadenopati eller organomegali, cytopenier eller andre tegn på sygdom, diagnosticeres tilstanden som monoklonal B-lymfocytose [14] . Ifølge en undersøgelse udført på 1520 deltagere i alderen 62 til 80 år med normale blodtal, findes monoklonal B-lymfocytose med CLL-immunofenotypen hos 5 % af mennesker i denne aldersgruppe. En sådan lymfocytose kan udvikle sig til CLL med en hastighed på omkring 1 % om året [15] .
Cytogenetisk undersøgelse udføres ved standard karyotyping eller FISH . Formålet med undersøgelsen er at identificere kromosomale mutationer , hvoraf nogle har prognostisk betydning. På grund af muligheden for klonal udvikling bør undersøgelsen gentages før hver behandlingslinje og i tilfælde af refraktæritet.
Standard karyotyping er kun mulig for celler i cellecyklussens metafase . Da maligne celler i CLL har lav mitotisk aktivitet, er brugen af mitogener påkrævet for at opnå det antal metafaser , der er nødvendige for analyse . Men selv i dette tilfælde kan kromosommutationer kun påvises i 40-50% af tilfældene [16] .
Interfase FISH ved kronisk lymfatisk leukæmi kræver ikke brug af mitogener og er mere følsom. Analysen bruger locus-specifikke prober til at detektere de mest almindelige kromosomale omlejringer (normalt deletioner ). Denne metode tillader påvisning af kromosomale mutationer i mere end 80 % af tilfældene af kronisk lymfatisk leukæmi [16] .
Hver individuel patient kan have en, to eller flere standardmutationer. En undersøgelse udført på 325 patienter med kronisk lymfatisk leukæmi gjorde det muligt at etablere et hierarki af karyopits i henhold til deres forudsigelsesevne: del17p, del11q, trisomi 12, normal karyotype og del13q. Hvis der findes mere end én mutation i en patient, så er forudsigelsen lavet på den, der er højere på denne liste [16] .
Kromosomale omlejringer er forbundet med visse kliniske karakteristika ved sygdommen [16] :
Rutinemæssig fysisk undersøgelse giver tilstrækkelig indsigt i den kliniske dynamik, da sygdommen er systemisk. Udførelse af ultralyd og computertomografi for at vurdere volumen af interne lymfeknuder er ikke obligatorisk uden for kliniske undersøgelser.
En test for hæmolytisk anæmi på grund af den høje forekomst af autoimmune komplikationer i CLL er nødvendig selv i fravær af dens åbenlyse kliniske manifestationer. Det anbefales at udføre en direkte Coombs-test , der tæller antallet af retikulocytter og bestemmer niveauet af bilirubinfraktioner .
Typisk er en knoglemarvsbiopsi ikke nødvendig for at stille en diagnose. Biopsianalyse kan hjælpe med at forudsige hastigheden af sygdomsprogression, men nyere observationer tyder på, at andre prognostiske markører kan give bedre resultater. Imidlertid kan en knoglemarvsaspirat- eller punctatanalyse være nødvendig for at bestemme årsagerne til cytopeni ( specifik knoglemarvsskade eller autoimmun komplikation) ved at undersøge myelogrammet [14] .
Nogle yderligere tests bruges til at forudsige hastigheden af sygdomsprogression, men påvirker ikke valget af behandlingsregime. Disse tests omfatter bestemmelse af tilstedeværelsen af somatiske mutationer i den variable region af immunoglobulin tung kæde gener (IgVH ) og bestemmelse af antallet af CD38 og ZAP-70 i celler påvirket af kronisk lymfatisk leukæmi. IgV H uden mutationer indikerer mere aggressiv sygdom og en mindre gunstig prognose [17] [18] [19] . Ekspression af CD38 og ZAP-70 korrelerer med fraværet af mutationer i IgV H og dårlig prognose. Det er dog endnu ikke helt klart, om disse molekyler er uafhængige prognostiske faktorer [14] . Sygdommens aggressivitet er også indikeret af en øget mængde af thymidinkinase [20] , CD23 [21] og β2-mikroglobulin [22] i blodserumet.
Iscenesættelsessystemer foreslået af K. Rai [23] og J. Binet [24] bruges . Det oprindelige Rai-system blev modificeret for at reducere antallet af identificerede risikogrupper fra 5 til 3 [14] . Begge systemer er afhængige af fysiske undersøgelsesdata og standard laboratorietests og er nemme at bruge. De afspejler det naturlige forløb af sygdommen - den gradvise ophobning af tumormassen. Stadieinddeling tillader forudsigelser om overlevelse: prognosen for patienter i fremskredne stadier kan være værre end i tidligere. Disse systemer gør det dog ikke muligt at forudsige den individuelle risiko for sygdomsprogression og overlevelse i de tidlige stadier (stadier 0-II ifølge Rai, A ifølge Binet) [16] . Af denne grund er andre prognostiske markører blevet meget brugt, såsom de cytogenetiske karakteristika af maligne kloner, mutationsstatus for IgV H- locuset og antallet af ZAP-70 eller CD38 .
|
|
Kronisk lymfatisk leukæmi er en praktisk talt uhelbredelig langsomt fremadskridende (indolent) sygdom.
Behandlingen starter ikke umiddelbart efter, at diagnosen er bekræftet. Sygdommen kan forblive stabil i årevis, nogle gange gennem hele patientens liv. Ofte er der et bølgende forløb med perioder med stigning og fald i tumorvolumen. Beslutningen om behovet for at starte terapi træffes normalt efter en periode med mere eller mindre længerevarende observation.
Indikationer for påbegyndelse af behandling er formuleret i moderne anbefalinger. De afspejler et billede af den aktive udvikling af sygdommen, hvilket fører til en forringelse af patientens medicinske tilstand og/eller hans livskvalitet.
På grund af sygdommens systemiske karakter anvendes strålebehandling ikke til kronisk lymfatisk leukæmi. Standarden for terapi er kemoterapeutiske regimer med inklusion af nukleotidanaloger, alkylerende lægemidler og monoklonale antistoffer.
Et af de mest effektive regimer er FCR ( fludarabin, cyclophosphamid, rituximab ) . Det giver dig mulighed for at få en fuldstændig remission hos omkring 85 % af lavrisikopatienter. Imidlertid har dette regime bivirkninger, der forhindrer dets brug hos ældre patienter. Derudover er kuren ineffektiv for højrisikopatienter (for eksempel dem med en 17p deletion) [25] .
FCR-tilstand | |
---|---|
fludarabin | 25 mg/ m 2 i.v. eller 40 mg/m 2 p.o. 1-3 dage |
Cyclofosfamid | 250 mg/m 2 IV på dag 1-3 |
Rituximab | 375 mg/m 2 (1 kursus) eller 500 mg/m 2 (2-6 kurser) 1 eller 0 dage |
Muligheden for at bruge det alkylerende lægemiddel bendamustin i behandlingen er ved at blive aktivt undersøgt .
Resistens over for cytostatika skyldes som regel en krænkelse af mekanismerne for initiering af apoptose som reaktion på DNA-skade i tumorceller. De mest typiske mutationer i TP53-genet fører til dets inaktivering. Celler med inaktiveret p53 dør ikke på grund af ophobning af genomskade. Desuden kan mutationer induceret af cytostatika give sådanne celler yderligere fordele ved at aktivere onkogener eller inaktivere anti-onkogener . Mutagenese induceret af cytostatika kan således være motoren i klonal evolution.
Højdosis glukokortikosteroider, alemtuzumab (et anti-CD52 monoklonalt antistof [26] ), regimer, der indeholder det, og allogen knoglemarvstransplantation anvendes i øjeblikket hos resistente patienter .
Intensiv kemoterapi og knoglemarvstransplantation hos ældre kan være hæmmet af dårlig fysisk status og tilstedeværelsen af alvorlige følgesygdomme. I denne gruppe af patienter anvendes ofte chlorambucil eller kombinationer baseret på det.
Nye lægemidler ( lenalidomid , BGB-3111, acalabrutinib , duvelisib , umbralisib ) og kombinationsregimer baseret på dem gennemgår i øjeblikket de sidste stadier af kliniske forsøg.
Der er også et betydeligt antal nye eksperimentelle tilgange til behandling af kronisk lymfatisk leukæmi, hvis effektivitet og sikkerhed ikke er fuldt ud fastslået.
I de senere år har høj effektivitet af inhibitorer af Btk -tyrosinkinaser [27] [28] ( ibrutinib , acalabrutinib , etc.) og PI3Kdelta ( idelalisib , etc.), samt en meget selektiv Bcl-2- hæmmer ( venetoclax ) blevet vist. I 2014 gav FDA (US Food and Drug Administration) godkendelse til brugen af ibrutinib til patienter med CLL, som tidligere havde gennemført mindst ét behandlingsforløb [29] . Disse målrettede lægemidler er meget aktive selv hos patienter med en dårlig prognose (del17p) og har relativt lav toksicitet. Samtidig er deres ulempe deres ekstremt høje omkostninger.
Monoklonale antistoffer : ofatumumab , obinutuzumab , moxetumomab pasudotox .
Med hensyn til kliniske manifestationer er kronisk lymfatisk leukæmi en ret heterogen sygdom: Sygdommen kan fortsætte i lang tid uden progression eller omvendt meget aggressivt [7] . I omkring 30 % af tilfældene skrider sygdommen langsomt frem, således at døden sker af en årsag, der ikke er relateret til sygdommen. I 15 % af tilfældene opstår dødsfald som følge af sygdommen og/eller bivirkninger af behandlingen inden for 2-3 år fra diagnosedatoen. I andre tilfælde skrider sygdommen langsomt frem over 5-10 år, hvorefter sygdommens terminale fase indtræder, efterfulgt af død [30] . Ved lavrisikopatienter er medianoverlevelsen fra diagnosetidspunktet 8-10 år. En række faktorer er kendt for at forudsige behandlingsresultater og forventet levetid, herunder:
Tumortransformation, hvor cellerne i klonen får nye egenskaber, der gør dem ligner diffust storcellet lymfom , kaldes Richters syndrom. Prognosen i nærvær af transformation er ekstremt ugunstig.
Blod | |
---|---|
hæmatopoiesis | |
Komponenter | |
Biokemi | |
Sygdomme | |
Se også: Hæmatologi , Onkohæmatologi |