| kappecellelymfom | |
|---|---|
| Mikrofotografi, der viser kappecellelymfom (nederst på billedet) i terminal ileus-biopsi. Hæmatoxylin-eosin farvning. | |
| ICD-11 | 2A85.5 |
| ICD-10 | C 85,7 |
| MKB-10-KM | C83.1 |
| ICD-9 | 200,4 |
| MKB-9-KM | 200,40 [1] |
| ICD-O | M9673 /3 |
| eMedicin | med/1361 |
| MeSH | D020522 |
| Mediefiler på Wikimedia Commons | |
Mantelcellelymfom (MCL, eng. Mantle Cell Lymphoma, MCL ) er en unik underart af non-Hodgkins lymfom (NHL, eng. Non-Hodgkins lymfom, NHL ). Det er karakteriseret ved en kromosomal translokation t(11;14)(q13;q32) [2] [3] [4] og overekspression af det nukleare protein cyclin D1 .
De fleste patienter med MCL kommer til lægernes opmærksomhed allerede i det fremskredne stadium af sygdommen ( engelsk advanced stage disease ). Ofte er der en ekstranodal (ekstranodal) læsion ( engelsk extranodal disease ), det vil sige spredning af LCL uden for lymfesystemet . I overensstemmelse med de kliniske og biologiske risikofaktorer, der er til stede hos hver enkelt patient, kan MCL enten have et langsomt, men støt progressivt (indolent) forløb eller omvendt et aggressivt, hurtigt forløb. Til dato er der praktisk talt ingen behandling for MCL, der kan føre til en radikal helbredelse (fuldstændig forsvinden af alle MCL-celler fra kroppen og fravær af efterfølgende tilbagefald af sygdommen), og ikke kun midlertidige remissioner efterfulgt af tilbagefald. Den eneste undtagelse fra denne regel er allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation . Denne metode er faktisk i stand til radikalt at helbrede MCL (selvom ikke i alle tilfælde) og give en chance for fravær af tilbagefald. Men moderne immunkemoterapi-regimer med efterfølgende konsolidering med højdosis-kemoterapi og autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation hos unge patienter, fremkomsten af et stigende antal effektive alternative immunkemoterapi-regimer til sekventiel brug ved næste gentagelse af MCL eller i tilfælde af resistens mod første -line-terapi, fremkomsten af nye målrettede lægemidler til behandling af SCL og udviklingen af støttende behandlingsstrategier har ført til forbedringer i den samlede og tilbagefaldsfri overlevelse. Medianoverlevelsen for patienter med nydiagnosticeret MCL er steget fra 3 til 6 år i de senere år.
For første gang blev denne undertype af lymfom specifikt genkendt og beskrevet af Lennert, som i 1973 beskrev den og gav den navnet "diffuse germinocytoma" ( engelsk diffuse germinocytoma ). Derefter, med vedtagelsen af Kiel-klassifikationen fra 1974 , blev denne underart af lymfom omdøbt til "centrocytisk lymfom" eller "lymfom fra centrocytter" ( eng. centrocytisk lymfom ). Efterfølgende blev denne type NHL kaldt forskellige morfologiske og beskrivende termer - "mantle zone lymphoma" ( engelsk mantle zone lymphoma ), "lymfocytisk lymfom af en mellemliggende grad af differentiering" ( engelsk lymfocytisk lymfom af mellemliggende differentiering eller engelsk mellemliggende lymfocytisk lymfom ).
I 1992 , på baggrund af en fælles forståelse blandt onkohæmatologer, at denne undertype af NHL har sin egen karakteristiske morfologi og immunfænotype af celler, og at den er karakteriseret ved en specifik cytogenetisk anomali - t (11,14) (q13, q32) og en specifik biokemisk anomali - hyperekspression cyclin D1, udtrykket "mantelcellelymfom", som derefter blev almindeligt accepteret, blev foreslået. Dette udtryk afspejler den tilsyneladende oprindelse af LCL-celler fra muterede normale B-lymfocytter i lymfeknudernes kappezone. Med dette gennembrud i forståelsen af MCLs natur er det blevet muligt at fokusere klinisk og patogenetisk forskning på denne veldefinerede form med klare diagnostiske kriterier. Dette har igen ført til en uddybning af den nuværende forståelse af karakteren af SCL, spektret af dets kliniske og biologiske varianter og de særlige terapeutiske problemer og kompleksiteter forbundet med SCL.
Patienter med MCL udgør cirka 4-6 % af det samlede antal patienter med NHL [5] [6] . En større overvægt af ældre mænd er karakteristisk sammenlignet med andre undertyper af lymfomer. Forholdet mellem mand og kvinde er cirka 4:1 [7] . Gennemsnitsalderen for de syge var på tidspunktet for det første besøg hos lægen omkring 65 år. Der er ikke identificeret specifikke ætiologiske faktorer, der disponerer for udviklingen af MCL. Førstegradsslægtninge til patienter med MCL har en statistisk signifikant øget risiko for at udvikle andre lymfoide neoplasmer. Forekomsten af MCL hos flere medlemmer af samme familie er dog en ret sjælden begivenhed.
Patienter med MCL kommer normalt først til lægernes opmærksomhed allerede i det fremskredne stadium af sygdommen. Mere end 90 % af patienterne er allerede i stadium III eller IV på diagnosetidspunktet og har ofte såkaldte B-symptomer, eller konstitutionelle symptomer, der afspejler en generel forgiftning af kroppen - feber ( hypertermi ), nattesved, uforklarlig vægttab på mere end 10% om dagen de sidste seks måneder. Splenomegali (forstørrelse af milten forekommer hos mere end 50 % af patienterne, ofte i forbindelse med sygdommens leukæmifase - det vil sige tilstedeværelsen af SCL-celler i blodet. Hos nogle patienter er sygdommen stort set ikke-nodulær i natur og er begrænset til skader på knoglemarv og/eller milt . Den mest almindelige ekstranodale (ekstranodale) læsion i MCL er mave-tarmkanalen . Især kan lymfomatøse polypper i tyktarmen eller polypper i maven observeres.Subklinisk involvering af maven . eller tyktarmsslimhinden observeres hos de fleste patienter på endoskopisk biopsi , selv i fravær af åbenlyse polypper eller synlige ændringer i slimhinden. Denne tropisme af MCL i forhold til mave-tarmkanalen modtages stadig ikke fuldstændig forklaring, men det kan være forbundet med ekspressionen af adhæsionsmolekyler på overfladen af SCL-celler, såsom mucosal homing-receptor α4β7-molekylet. Der kan også være skader på det genitourinære system , lunger og blødt væv, herunder blødt væv i hoved og nakke, periorbitalt væv i øjet . Skader på centralnervesystemet , enten parenkymalt (i selve hjernevævet ) eller leptomeningeal (meningeal), er ikke karakteristisk for den indledende manifestation af MCL. Imidlertid kan specifikke MCL-læsioner i CNS udvikle sig hos patienter med MCL senere på grund af sygdommens progression. Også en lille del af patienterne, især dem med blastoid MCL, oplever isolerede CNS-tilbagefald efter indledende vellykket behandling. Hyppigheden af CNS-tilbagefald er steget i de senere år på grund af fremkomsten af mere effektiv systemisk terapi og en stigning i varigheden af overlevelse af patienter med MCL. Tidligere overlevede de fleste patienter med MCL ikke før begyndelsen af et CNS-tilbagefald, idet de døde af ekstra-cerebrale tilbagefald. Derfor undersøger kliniske forsøg i øjeblikket rollen af CNS-profylakse (intrathekal kemoterapi og/eller CNS-bestråling) i det generelle behandlingsregime for MCL og i forebyggelsen af CNS-tilbagefald [8] .
Som det er tilfældet med de fleste andre typer af ondartede tumorer , er den sande varighed af sygdommens latente fase, fra tidspunktet for den indledende tumortransformation af en bestemt B-lymfocyt, indtil de første kliniske symptomer på sygdommen viser sig, ikke kendt. Sekvensen af lymfomagenese i MCL er heller ikke kendt - rækkefølgen af begivenheder fra den indledende transformerende begivenhed til tidspunktet for den endelige malignitet og begyndelsen af ukontrolleret klonal proliferation og ekspansion. Formentlig kan den latente fase af sygdommen i tilfælde af MCL være ret lang. En nøgle til at forstå, hvilket omtrentligt tidsinterval der kan være involveret, er givet af et interessant tilfælde, hvor MCL blev diagnosticeret samtidigt hos en patient og en donor 12 år senere efter en allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation for en meget anderledes lidelse. Samtidig blev en identisk (donoroprindelse) klonalitet af LCL-celler etableret i donor og modtager. Derudover blev der publiceret en række observationer, hvor det blev påvist, at hos en række patienter med etableret diagnose MCL, i lymfeknuderne fjernet 7-15 år eller mere før diagnosen blev stillet, desuden fjernet for helt andre grunde, "okkult" (enkelt) LCL-celler med karakteristisk t(11;14)(q13;q32) translokation. Andre rapporter har vist, at nogle gange, under kirurgisk fjernelse af lymfeknuder af den ene eller anden grund, hos personer, der ikke har en diagnose af MCL eller endda formodet lymfom, "okkulte" LCL-celler med en karakteristisk translokation t (11; 14) ( q13; q32) og den karakteristiske overekspression af cyclin D1, den såkaldte MCL in situ. Den sande kliniske betydning af disse fund kendes ikke. Behovet for at behandle patienter med denne form for tilfældigt opdaget "okkult" LCL in situ før starten af kliniske symptomer er heller ikke blevet bevist. Nogle, men ikke alle, af disse "MCL in situ"-patienter udvikler efterfølgende åbenlys klinik for MCL, mens andre ikke gør. Disse data understøtter det nuværende koncept med en lang latensperiode fra en transformerende begivenhed til udviklingen af en åbenlys MCL-klinik. Derudover tyder disse data på, at den primære transformerende begivenhed, der er nødvendig for udviklingen af SCL, der initierer yderligere lymfomagenese, er forekomsten af cyclin D1-overekspression i cellen som et resultat af t(11;14)(q13;q32)-translokationen.
Da immunfænotypen og cytogenetik af MCL-celler blev karakteriseret mere detaljeret, og vigtigst af alt, efter den stærke korrelation af denne type lymfom med en specifik kromosomal translokation blev t(11;14)(q13;q32) opdaget og forstået, hvilket resulterede i til den karakteristiske overekspression af cyclin D1 blev differentialdiagnosen af MCL fra andre småcellede lymfomer signifikant forenklet.
Den normale cytoarkitektur af lymfeknuder påvirket af SCL er normalt udslettet eller tilsløret på grund af den diffuse spredning af SCL-celler, som har et ensartet, monotont udseende. I nogle tilfælde kan et mere nodulært, mindre diffust vækstmønster af LCL-celler observeres, eller LCL-celler kan ses omkring resterende reaktive kimcentre, der har overlevet ødelæggelse, svarende til kappezonen omkring dem. Det nodulære, snarere end diffuse, mønster af SCL-vækst eller delvis bevarelse af cytoarkitektonik som en kappezone omkring reaktive germinale centre er som regel forbundet med et langsommere sygdomsforløb og længere overlevelse.
I klassiske tilfælde (80-90% af alle MCL-tilfælde) er LCL-celler små til mellemstore, med sparsom cytoplasma og varierende uregelmæssigt konturformede kerner. Kernekromatin er granulært. LCL-celler kan have en lille, utydelig, næsten utydelig eosinofil nukleolus. Sjældent kan LCL-celler minde om små lymfocytter med runde kerner eller have et udseende, der minder en del om monocytter (monocytoidt udseende). Varianten, hvor LCL-celler ligner små lymfocytter, har normalt et langsomt forløb. Store celler, der ligner centroblaster eller immunoblaster, er ikke karakteristiske for MCL. Baggrunden indeholder ofte hyaliniserede små blodkar og kan indeholde histiocytter. Der er ingen proliferative centre. Nogle gange kan plasmaceller ses i baggrunden, men de er reaktive og ikke en del af den neoplastiske (tumor) population.
I nogle tilfælde er MCL-morfologi ikke typisk. For eksempel, i blast eller blastoid variant af MCL, ligner maligne celler lymfoblaster med ringe cytoplasma og tynd nukleær kromatin. I denne variant er der ofte et meget højt proliferativt indeks, det vil sige en meget høj celledelingshastighed. I den pleomorfe variant af SCL består den ondartede klon af mere forskelligartede (pleomorfe), ikke-monotoniske udseende celler, der er større end typiske SCL-celler og har store, uregelmæssigt konturformede kerner og fremtrædende nukleoler. Begge morfologiske varianter af MCL er forbundet med et mere aggressivt sygdomsforløb og er mindre gunstige prognostisk end den typiske variant.
LCL-celler bærer overfladeimmunoglobuliner af IgM- og IgD-klasserne. De er positive for CD20 og CD79a, og er normalt også positive for CD5, CD43 og FMC7. Op til 94% af alle tilfælde udtrykker CD43, men kun 80% af tilfældene, som vist af nogle undersøgelser, er CD5-positive, de resterende 20% er CD5-negative. LCL-celler er oftest negative for CD10 og normalt negative for CD23. Bcl-2-proteinet kan enten være positivt eller negativt. Nogle gange positiv for IRF4//MUM1. Positiv farvning for nuklear cyclin D1 er karakteristisk, hvilket afspejler den karakteristiske genetiske anomali t(11;14)(q13;q32), der ligger til grund for patogenesen af MCL. Farvning for cyclin D1 er også normalt positiv i de sjældne tilfælde, hvor der ikke påvises nogen t(11;14)(q13;q32) abnormitet. Endnu sjældnere er cyclin D1 negativ, men cyclin D2 eller D3 udtrykkes i stedet. Sådanne cyclin D1-negative tilfælde, bekræftet af genekspressionsprofilering, kan give betydelige diagnostiske vanskeligheder. Ekspression af den nukleare transkriptionsfaktor af neuronerne Sox11 er positiv i 90% af MCL-tilfældene, herunder nogle tilfælde negative for cyclin D1. Selvom Sox11-ekspression ikke er specifik for MCL og findes i nogle tilfælde af hårcelleleukæmi, lymfatisk leukæmi og Burkitts lymfom , kan farvning for Sox11 ikke desto mindre være et nyttigt diagnostisk værktøj i MCL. Der er forslag om, at ekspressionen af Sox11 i cytoplasmaet og ikke i cellekernen er en dårlig prognostisk markør i den nodulære form af MCL. Samtidig er fraværet af Sox11-ekspression i den ekstranodale, leukæmiske form af MCL forbundet med et langsommere, indolent forløb af denne form. Værdien af Ki-67 spredningsindekset i MCL er meget variabel. Et højt proliferativt indeks er imidlertid en dårlig prognostisk markør. Farvning for follikulære dendritiske celler viser normalt en forstørret og alvorligt forstyrret netstruktur. Disse ændringer er mest tydelige i tilfælde med mere nodulær vækst, men de har tendens til at være til stede selv i tilfælde med et mere diffust mønster af SCL-vækst. I modsætning til andre B-celle lymfomer udtrykker celler i MCL oftere lambda-type immunoglobulin lette kæder end kappa-type immunoglobulin.
Små antal cyclin D1-positive celler findes nogle gange ved nøje undersøgelse af normalt udseende, reaktive inflammatoriske lymfeknuder hos personer uden MCL og uden mistanke om lymfom. Disse tilfælde er yderst sjældne. De er karakteriseret ved tilstedeværelsen af et lille antal cyclin D1-positive celler i en lille del af folliklerne i de berørte lymfeknuder. I dette tilfælde er lokaliseringen af cyclin D1-positive celler i den indre del af kappezonen, der støder op til det germinale (germinale) centrum af folliklen, karakteristisk. Disse celler indeholder den klassiske t(11;14)(q13;q32) translokation, som kan påvises ved hjælp af fluorescerende in situ hybridisering (FISH). Den kliniske betydning af det lejlighedsvise fund af en sådan minimal lymfeknudeinfiltration med celler, der ligner mantelcellelymfom (nu kaldet "mantelcellelymfom in situ") er endnu ikke blevet bestemt. Behovet for at behandle sådanne patienter før debut af åbenlyse kliniske symptomer på MCL er ikke indlysende.
Den molekylære patogenese af SCL, såvel som andre maligne neoplasmer hos mennesker, er baseret på genetiske og biokemiske ændringer, der fører til forstyrrelse af reguleringen og kontrollen af cellecyklussen, samt forstyrrelse af responsmekanismerne på DNA-skader. De fleste, hvis ikke alle, af de molekylære og cytogenetiske ændringer, der er beskrevet til dato i MCL, synes på en eller anden måde at påvirke disse to vigtigste aspekter af cellelivet: enten cellecyklusreguleringssystemet eller DNA-skaderesponssystemet. Et karakteristisk træk ved MCL er således den kromosomale translokation t(11;14)(q13;q32), som findes i langt de fleste tilfælde af MCL. Denne kromosomale translokation fører til udvikling af overekspression af cyclin D1, som spiller en vigtig rolle i reguleringen af overgangen fra G1-fasen til S-fasen af cellecyklussen. Som et resultat af en sådan translokation falder 11q13 kromosomale locus indeholdende cyclin D1 genet og betegnet som Bcl-1 (B-celle lymfom / leukæmi 1) under reguleringen af immunoglobulin binderegion enhancer IgH, placeret i 14q32 regionen, fører til en stigning i ekspressionen og aktiviteten af cyclin D1, som generelt ikke udtrykkes i normale B-celler. Og cyclin D1 danner komplekser med cyclinafhængige kinaser CDK4 og CDK6 og aktiverer dem. En stigning i ekspressionen af cyclin D1 fører således til en stigning i aktiviteten af CDK4 og CDK6. Og aktiverede CDK4 og CDK6 fosforylerer og aktiverer til gengæld det såkaldte "retinoblastomprotein" (Rb) og fremmer dermed direkte cellecyklusprogression og celledeling. Derudover fremmer en stigning i niveauet af cyclin D1/CDK-komplekser binding (sekvestrering) og inaktivering af CDK-hæmmere, p27 kip1- og p21-proteiner. Og disse proteiner - p27 kip1 og p21 - er normalt forbundet med cyclin E / CDK2-komplekset, som efter dets aktivering fremmer adgangen til S-fasen. Afvigende, overekspression af cyclin D1 ser således ud til at spille en kritisk rolle i patogenesen af MCL. Derudover er det blevet vist, at ekspressionsniveauet af cyclin D1 direkte korrelerer med proliferationshastigheden af SCL-celler og følgelig med graden af klinisk aggressivitet af denne type lymfom.
Ud over overekspression og deregulering af cyclin D1, som er resultatet af kromosomal translokation t (11;14)(q13;q32), findes også andre genetiske mutationer i MCL, hvilket fører til forstyrrelse af den normale regulering af cellecyklussen . Især er hemizygote eller homozygote deletioner ved det kromosomale locus 9p21 fundet hos en betydelig del af patienter med MCL, der anvender konventionel karyotyping eller FISH. Og disse kromosomale deletioner fører til gengæld til en fejlfunktion af p16 INK4a -proteinet . Og dette protein er en hæmmer af cyclin-afhængige kinaser CDK4 og CDK6 (de samme kinaser, som aktiveres af cyclin D1). Således hjælper det normalt fungerende p16 INK4a -protein , ved at hæmme aktiviteten af cyclin-afhængige kinaser CDK4 og CDK6, med at opretholde Rb-proteinet (retinoblastomprotein) i dets dephosphorylerede, antiproliferative tilstand. Og omvendt: funktionel inaktivering af p16 INK4a -proteinet (for eksempel som et resultat af deletion af 9p21) i LCL-celler øger aktiviteten af cyclinafhængige kinaser CDK4 og CDK6 og øger således fosforyleringen af Rb-proteinet og forårsager yderligere progression af cellecyklussen, dvs. celledeling. Funktionel inaktivering af p16 INK4a i SCL-celler kan således komplementere og øge effekten af unormal ekspression af cyclin D1 - begge ændringer fører til en stigning i aktiviteten af cyclin-afhængige kinaser CDK4 og CDK6 og til en stigning i Rb-proteinphosphorylering, og derfor til en stigning i celle mitotisk aktivitet. Det er værd at bemærke, at tilfælde af SCL med funktionelt inaktiv p16 INK4a normalt er karakteriseret ved øget proliferativ aktivitet, et højere Ki-67-indeks og et mere aggressivt klinisk forløb. Sjældne tilfælde af MCL er også blevet beskrevet, hvor den funktionelle aktivitet af p16 INK4a -proteinet ikke blev ændret, men øget ekspression og genomisk amplifikation af BMI-1-proteinet, som tilhører Polycomb-gengruppen og fungerer som en transkriptionel repressor af gener. Sjældne tilfælde af vildtype MCL c (WT) status af p16INK4a locus er blevet beskrevet med øget ekspression og genomisk amplifikation af BMI-1, som tilhører Polycomb gruppen af gener og fungerer som en transkriptionel repressor af p16INK4a-locusgener , dvs. forhindrer p16INK4a-genet i at blive udlæst og følgelig syntesen af dette protein. Således kan overekspression af BMI-1-proteinet repræsentere et patogenetisk alternativ til den hyppigere observerede deletion af dets mål, p16 INK4a -proteinet . Effekten er den samme i begge tilfælde. Endelig blev der fundet flere tilfælde af MCL med genomisk amplifikation og overekspression af det cyclinafhængige kinase CDK4-protein. Dette repræsenterer en anden yderligere mekanisme til at forstyrre normal cellecyklusregulering under check-in og overgangen fra G1 til S fase.
Et vigtigt aspekt af lymfomagenese i MCL er forekomsten af genetiske mutationer i gener, der påvirker, hvordan cellen reagerer på DNA-skader. Normalt starter en celle som reaktion på DNA-skade processen med DNA-reparation (et forsøg på at reparere skader). Og hvis dette mislykkes, så stopper cellen enten cellecyklussen, det vil sige, stopper delingsprocessen, eller starter processen med apoptose - programmeret celledød. I maligne celler forekommer dette ofte ikke. Især en deletion af kromosomfragmentet 11q22-23 observeres således ofte i LCL-celler. Og sammen med dette fragment fjernes også det såkaldte "muterede ataxia-telangiectasia gen" (ATM). Ofte, ud over den hemizygote deletion af ATM (det vil sige deletionen af dette gen i et af de to parrede 11. kromosomer), observeres mutationer i den anden kopi af ATM-genet også i LCL-celler. Og ATM-genet koder for kinaser, der tilhører superfamilien af PI3K-lignende proteiner. Dette gen spiller en nøglerolle i den cellulære reaktion på DNA-skader. Mutationer af ATM-genet observeret i SCL-celler påvirker ofte det aktive katalytiske (kinase) domæne af ATM-proteinet, hvilket fører til dets inaktivering eller reduceret aktivitet, eller fører til dannelsen af en trunkeret, ikke-funktionel, fri for kinaseaktivitet af ATM-proteinet . Ud over de hyppigt observerede mutationer i ATM-genet, forårsager MCL også nogle gange mutationer i andre molekyler, der er involveret i responsen på DNA-skade. Nogle gange observeres ændringer i proteiner, der er mål for selve ATM-kinasen, under MCL. Især er ændringer i CHK2- og/eller CHK1-kinasegenerne lejlighedsvis observeret i MCL. Og CHK2-kinase stabiliserer og aktiverer p53-proteinet, som spiller en central rolle i DNA-skadereaktionen og udløser cellecyklusstop, apoptose eller forsøg på DNA-reparation. Faldet i niveauet af CHK2-proteinet og/eller dets tilfældige mutationer observeret i nogle tilfælde af MCL, hvilket fører til et fald i dets katalytiske kinaseaktivitet, fører igen til et fald i aktiviteten og funktionaliteten af p53-proteinet og til, at celler, der skulle have startet apoptose eller stoppe med at formere sig på grund af uacceptabel DNA-skade, overlever og fortsætter med at dele sig. Dette fører igen til ophobning af genetiske mutationer og kromosomafvigelser i lymfomatøse celler. Det er vigtigt at bemærke, at p53-proteinet er inaktiveret i ca. 30 % af MCL-tilfældene med blast- eller blastoidmorfologi, et højt proliferativt indeks og et aggressivt klinisk forløb. På samme tid, i MCL med klassisk morfologi og lav proliferativ aktivitet, er et fald i funktionalitet eller inaktivering af p53 sjældent observeret.
Nogle undersøgelser viser, at det immunhistokemisk målte Ki-67 proliferative indeks, som karakteriserer hastigheden af tumorcelleproliferation, kan associeres med graden af klinisk aggressivitet af lymfomer generelt og MCL i særdeleshed. Især et lavt proliferativt indeks (lav proliferationsrate) svarer normalt til et mere gunstigt klinisk forløb, mens et højt proliferativt indeks er forbundet med en kortere overlevelse efter diagnose. Profilering af ekspressionen af gener, der påvirker celleproliferationshastigheden i MCL, giver et kvantitativt udtryk for proliferationshastigheden af lymfomatøse celler, kaldet den "proliferative signatur". Bestemmelse af proliferative signaturer gør det muligt at identificere prognostiske undergrupper af patienter med MCL, der adskiller sig i deres mediane overlevelse med mere end 5 år. Proliferative signaturer opnået baseret på profilering af ekspressionen af gener, der påvirker celleproliferationshastigheden, tillader meget mere nøjagtig forudsigelse af varigheden af patientens overlevelse end visse molekylære markører alene eller i kombination (f.eks. ekspressionsniveauet af cyclin D1, mutationer i p16 INK4a-genet ). Derfor kan proliferative signaturer betragtes som en sammenfattende, integrerende kvantitativ vurdering af graden af "korruption", malignitet af LCL-celler, antallet af onkogene mutationer, de oplevede. Proliferative signaturer kan være meget nyttige i fremtiden, når man skal studere forskellige metoder til målrettet terapi, og når man beslutter sig for brugen af visse behandlinger afhængigt af risikogruppen (bestemt præcist af den proliferative signatur). For nylig er forskernes opmærksomhed blevet tiltrukket af mere indolente, langsomt flydende former for SCL. Tilsyneladende er disse indolente tilfælde af MCL karakteriseret ved færre genetiske ændringer i celler sammenlignet med mere typiske former for MCL, og er karakteriseret ved tilstedeværelsen af mutationer i IgV H generne i de fleste tilfælde.
De fleste patienter med MCL kommer først til lægernes opmærksomhed allerede på et fremskredent stadium, med ret alvorlige symptomer og ofte med tilstedeværelsen af konstitutionelle B-symptomer og/eller et eller flere foci af ekstranodale (ekstranodale) læsioner.
MCL-stadieinddeling bruger almindeligt accepterede standardmetoder til iscenesættelse af lymfomer, herunder en grundig anamnese (livs- og sygehistorie), en grundig fysisk undersøgelse, CT og MR af hele kroppen (eller i det mindste CT af brystet, maven, bækkenorganerne) og helst halsen), ultralyd af bughulen og det lille bækken, punkturaspiration og trepanobiopsi af knoglemarven, en komplet klinisk blodprøve med en detaljeret leukocytformel og ESR, standardblodbiokemi med obligatorisk bestemmelse af niveauerne af beta-2 mikroglobulin og LDH (lactatdehydrogenase). Knoglemarvspunctate og trephine biopsi, perifert blod, indholdet af fjernede eller punkterede lymfeknuder bør undersøges for tilstedeværelse i t (11,14) celler ved flowcytometri og cytogenetik med FISH, samt for ekspression af cyclin D1 og andre karakteristiske træk ved MCL af celler, proteiner (f.eks. Sox11). Der er behov for omhyggelig opmærksomhed på de potentielle steder for mulig lokalisering af ekstranodale læsioner. Især på grund af den hyppige involvering af mave-tarmkanalen i tumorprocessen, bør undersøgelsesprogrammet omfatte øvre og nedre endoskopi (esophagogastroduodenoskopi og koloskopi), især hvis patienten viser gastrointestinale lidelser, eller hvis der er tegn på latent blodtab fra mave-tarmkanalen (jernmangelanæmi, okkult blod i afføringen). Hvis der er symptomer på centralnervesystemet, anbefales en MR af hjernen og en cytologisk undersøgelse af cerebrospinalvæsken til påvisning af tumorceller og reaktiv inflammation, måling af protein- og glukosekoncentrationer i cerebrospinalvæsken.
Åbenlys mantelcellelymfocytisk leukæmi i blodet observeres hos cirka 25% af patienterne, men ved hjælp af følsomme metoder til flowcytometri og molekylære markører er det muligt at bevise tilstedeværelsen af en leukæmikomponent i blodet hos næsten alle patienter med MCL.
Nytten af 18-fluordeoxyglucose positron emissionstomografi (PET) til indledende stadieinddeling og til evaluering af respons på behandling er endnu ikke fastslået med sikkerhed, selvom SCL generelt er godt set på 18FDG-PET. PET kan være særlig nyttig til at identificere ekstranodale (ekstranodale) læsioner, for hvilke konventionel CT og MRI er mindre følsomme. Brugen af PET-teknikken er også rimelig til at dokumentere fuldstændigheden af den terapeutiske respons, især ved tilstedeværelse af kendte ekstranodale læsioner hos patienten, eller i forbindelse med kliniske forsøg, hvor fuldstændig remission er målet for MCL-terapi. Det har vist sig, at PET-negativitet efter behandling er tæt korreleret med en stigning i varigheden af progressionsfri overlevelse.
SCL, i de fleste tilfælde, reagerer godt på første-line immunokemoterapi. En række moderne immunkemoterapeutiske tilgange har væsentligt forbedret overordnet og fuldstændig objektiv respons på terapi sammenlignet med tidligere kendte kombinationskemoterapiregimer. Men som diskuteret ovenfor får de fleste patienter tilbagefald inden for de næste 1-5 år, selv efter vellykket induktionsterapi og højdosiskonsolidering efterfulgt af autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation. Immunokemoterapi af anden, tredje og efterfølgende linier kan have en høj terapeutisk aktivitet ved tilbagefald af MCL, men varigheden af den objektive respons eller remission opnået i dette tilfælde er ofte kort. Derfor er der et akut behov for nye lægemidler til patienter med tilbagevendende MCL efter standard immunkemoterapi og til patienter, der er resistente over for standard immunkemoterapi. Et stigende antal nye lægemidler viser klinisk aktivitet under disse omstændigheder. Disse lægemidler adskiller sig fra traditionelle kemoterapeutiske lægemidler ved, at deres virkning er specifikt rettet mod de forstyrrelser i reguleringen af cellecykluselementer, der er karakteristiske for MCL, såvel som andre mekanismer for vækst, proliferation og regulering af apoptose involveret i onkogenese. Mange af disse lægemidler er allerede afprøvet i førstelinjebehandlinger for MCL for at forbedre CR og progressionsfri overlevelse, enten som en del af kombinationsbehandling med standardlægemidler eller som en del af en vedligeholdelses- eller konsolideringsstrategi.
Inhibitorer af ubiquitin - proteasom - vejenBortezomib virker på den såkaldte ubiquitin - proteasom - vej og ser i øjeblikket ud til at realisere sin terapeutiske effekt ved at virke på flere forskellige cellulære mekanismer, der er involveret i patogenesen af lymfoide neoplasmer . Bortezomib har modtaget amerikansk FDA- godkendelse til behandling af myelom (multipelt myelom) samt til behandling af recidiverende MCL. De to fase II-studier tilsammen viste en objektiv responsrate på 44 % på bortezomibbehandling med en fuldstændig responsrate på 18 %. De fleste patienter , der reagerede positivt på bortezomib-behandling, oplevede imidlertid relativt langvarige responser med en median tid til progression og behov for en anden type behandling på omkring 14 måneder. Effekten af bortezomib i MCL udforskes nu yderligere i igangværende multicenterstudier, både som monoterapi og i kombination med rituximab og i kombination med konventionel kemoterapi eller immunkemoterapi, herunder BR ( bendamustin -rituximab), R-CHOP, højdosis regimer cytarabin og modificerede R-HyperCVAD-kure. Bortezomib kan sikkert anvendes til patienter med svært nedsat nyrefunktion. Imidlertid er brugen af bortezomib forbundet med den hyppige udvikling af perifer neuropati hos mange patienter . Dette er den dosisbegrænsende toksicitet for bortezomib. Derudover kræver denne funktion en reduktion af bortezomib-doser og omhyggelig overvågning af tilstanden af perifere nerver, når bortezomib kombineres med kemoterapi-lægemidler , der også er tilbøjelige til at forårsage perifer neuropati , såsom platinpræparater eller vinca-alkaloider ( vincristin , vinblastin , vindesin , vinorelbin ). Derudover observeres ofte reaktivering af latent herpesinfektion under behandling med bortezomib , hvilket tvinger specialister til at anbefale profylaktisk brug af antivirale lægemidler, såsom acyclovir , under behandling med bortezomib.
Angiogenese -hæmmereLenalidomid er et meget aktivt lægemiddel til behandling af myelom (multipelt myelom) og kronisk lymfoid leukæmi . Det har adskillige virkningsmekanismer, herunder en direkte antiproliferativ virkning, og derudover hæmmer det angiogenese i en tumor , undertrykker interaktionen mellem tumor- og stromaceller , reducerer sekretionen af en række cytokiner og har en immunmodulerende virkning. Opdagelsen af aktivitet i MCL af et ældre lægemiddel i denne gruppe, thalidomid , førte til en undersøgelse af effektiviteten af lenalidomid hos patienter med tilbagevendende MCL efter standardbehandling eller med resistens over for standard kemoterapi og immunterapi .
Blandt patienter med tilbagefald af MCL, som tidligere var blevet omfattende behandlet med forskellige standard kemoterapi- og immunterapiregimer , blev der observeret partielle og fuldstændige responser med monoterapi med oralt lenalidomid alene. Disse opmuntrende data har ført til internationale fase II kliniske forsøg med lenalidomid ved tilbagevendende MCL. I disse forsøg reagerede 42 % af 57 patienter med tilbagevendende MCL positivt på lenalidomidbehandling. Den gennemsnitlige overlevelsestid til progression var 5,7 måneder . Toksiciteten af lenalidomidbehandling viste sig hovedsageligt i form af reversibel myelosuppression.
Et positivt respons, inklusive fuldstændig remission , på brugen af lenalidomid monoterapi blev også observeret hos patienter med recidiverende MCL efter hæmatopoietisk stamcelletransplantation , herunder efter allogen transplantation , og ikke kun efter autolog. En undersøgelse af 134 patienter med progression efter rituximab plus kemoterapi og bortezomib viste 28 % partielle responser og 8 % fuldstændige remissioner med en median responstid på 16,6 måneder .
Prækliniske data, der viser en positiv interaktion mellem lenalidomid og rituximab, har ført til igangværende undersøgelser af såkaldte "R2"-regimer ved kronisk lymfoid leukæmi og indolente lymfomer. Samtidig blev det vist, at kombinationen af lenalidomid og rituximab gør det muligt at opnå et positivt respons på behandlingen hos mere end halvdelen af patienter med tilbagevendende eller resistent MCL. Lenalidomid eller kombinationen "R2" (lenalidomid plus rituximab) kan også finde sin anvendelse som vedligeholdelsesterapi og forebyggelse af tilbagefald af MCL efter primær behandling .
Thalidomid er også effektivt i MCL i monoterapi. Den formodede anti- angiogene aktivitet af thalidomid og dets synergisme med rituximab for at øge den terapeutiske effektivitet af begge, førte til dets forsøg i kombination med rituximab og PEP-C (lavdosis prednisolon , etoposid , procarbazin og cyclophosphamid ) metronomisk kemoterapi cykloterapi . behandling kaldes RT-PEP-C I denne ordning blev der opnået en objektiv responsrate på 73% hos patienter med tilbagefald eller resistent MCL, hvoraf 32% var fuldstændige remissioner . I betragtning af at mange af disse patienter tidligere var blevet intensivt gentagne gange behandlet , det er meget gode resultater.
MPM-hæmmerePattedyrsmålet for rapamycin (MRM, mTOR) er et nedstrøms signalforbindelse i phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/Akt-kaskaden. Denne kaskade spiller en nøglerolle i reguleringen af mRNA -translation af forskellige proteingener , herunder translationen af cyclin D1- mRNA , det samme, hvis ekspressionsniveau er forhøjet i SCL- celler .
Baseret på konceptet om MPM-hæmmeres potentielle evne til at afbryde intracellulære signalkaskader afhængigt af aktiviteten af cyclin D1 og deres mulige antitumoreffekt i tumorer, der overudtrykker cyclin D1 som et resultat, var en af disse hæmmere, temsirolimus , et derivat af rapamycin . med succes undersøgt som monoterapi i en række fase II kliniske forsøg med tilbagevendende MCL. I et fase III-studie, der sammenlignede 2 doser og 2 regimer af temsirolimus med investigatorens valg af standard immunkemoterapi, viste et regime på 175 mg temsirolimus om ugen i 3 uger efterfulgt af et skift til 75 mg om ugen fordele i den samlede responsrate og sygdom- fri overlevelse sammenlignet med både den lavere dosis af temsirolimus og standard immunokemoterapi . Temsirolimus undersøges også i øjeblikket som en førstelinjekomponent i behandlingen, i kombination med forskellige kemoterapiregimer og med rituximab, for MCL og højrisiko aggressive storcellede lymfomer . Ligesom den anden MRM-hæmmer, everolimus , bliver temsirolimus også undersøgt som en remissionskonsolidering og vedligeholdelsesbehandling for MCL og aggressive storcellede lymfomer, enten alene eller i kombination med rituximab . Everolimus har også vist sig at være aktiv, både alene og i kombination med rituximab og/eller kemoterapi, i recidiverende MCL og resistente former for MCL, herunder bortezomib-resistente patienter.
PI3K/Akt-hæmmerePI3K ( phosphatidylinositol-3-kinase ) og Akt er opstrøms for MPM ( pattedyrsmål for rapamycin ) i intracellulære signalkaskader. Denne PI3K/Akt-vej aktiveres i mange ondartede tumorer, især B-celle lymfomer, især i MCL. Således er især delta-formen af PI3K (PI3K-delta) udtrykt i mere end 90 % af tilfældene af B-celle lymfomer, inklusive MCL. Dette gør PI3K-delta til et praktisk og logisk terapeutisk mål for hæmmere af små molekyler . En sådan oral PI3K-delta-hæmmer, idelicib, har vist terapeutisk antitumoraktivitet i fase I kliniske forsøg med resistent eller tilbagevendende kronisk lymfoid leukæmi, såvel som ved resistent eller tilbagevendende MCL. Idelalisib gennemgår i øjeblikket yderligere kliniske forsøg i MCL, både som monoterapi og i kombination med andre målrettede lægemidler, kemoterapi og immunterapi.
Inhibitorer af B cellesignaleringskaskaden redigerEt normalt humoralt immunrespons på et antigen , der fører til blasttransformation , specialisering (erhvervelse af antigen specificitet), modning og reproduktion af B-lymfocytter , opstår på grund af aktiveringen af den såkaldte B-celle signaleringskaskade - BCR. Under B- cellereceptoren i denne signaleringskaskade findes især den såkaldte "milttyrosinkinase " (Syk), Brutons tyrosinkinase ( Btk), proteinkinase C-beta (PKC-β, PKC-beta). Alle disse kinaser er bekvemme og logiske terapeutiske mål for udviklingen af nye målrettede lægemidler. Miltens Syk-tyrosinkinaseinhibitor fostamatinib , Bruton Btk-tyrosinkinasehæmmeren ibrutinib ( PCI-32765) og proteinkinase C-beta- hæmmeren enzastaurin gennemgår i øjeblikket fase I og II kliniske forsøg i mantelcellelymfom (MCL) og andre lymfomer .
Brutons tyrosinkinasehæmmer, ibrutinib , viste høj aktivitet ved resistent eller tilbagevendende MCL. Andre lægemidler: acalabrutinib , zanubrutinib .
Hvad angår miltens tyrosinkinasehæmmer, fostamatinib, og C-beta-proteinkinasehæmmeren , enzastaurin , er deres aktivitet i MCL temmelig skuffende (f.eks. var den objektive responsrate på fostamatinib i recidiverende eller resistent MCL i et af undersøgelserne kun 11 %). På samme tid, givet de begrænsede terapeutiske muligheder for resistent eller tilbagevendende MCL, er selv denne relativt lave objektive responsrate af interesse. Derudover er det muligt, at den objektive responsrate kan stige betydeligt, når fostamatinib og/eller enzastaurin kombineres med andre målrettede lægemidler, især med andre hæmmere af B- cellesignaleringskaskaden (fuldstændig blokade af alle grene af B-cellen) respons, så at sige), eller i kombination med kemoterapi , immunterapi .
Histon-deacetylase -hæmmereAcetylering og deacetylering af histoner er en vigtig mekanisme til regulering af genekspression og proteintransskription . Niveauerne af histonacetylering og deacetylering er ændret i de fleste typer maligniteter , herunder lymfom og specifikt MCL. Reagensglasforsøg ( in vitro ) viste, at ekspressionsniveauet af cyclin D1-proteingenet, øget i SCL-celler, falder, når cellekulturen behandles med histon- deacetylaseinhibitoren vorinostat . Derudover er vorinostat også i stand til at hæmme PI3K/Akt-vejen . Foreløbige kliniske undersøgelser af vorinostats aktivitet, der allerede er godkendt i USA til behandling af T- cellelymfom , i MCL har vist klinisk effekt ved MCL. Yderligere dybdegående undersøgelser er i øjeblikket i gang med virkningen af vorinostat sammen med andre histon-deacetylasehæmmere. Mulige nye kombinationer af histon-deacetylase-hæmmere, især vorinostat, med bortezomib og cytostatika er også ved at blive undersøgt .
CellecyklushæmmereCellecyklusdysregulering er til stede hos alle patienter med MCL - ekspressionen af cyclin D1 i tumorceller er øget hos de fleste patienter , mens resten har øget ekspression af cyclin D2 eller cyclin D3. Dette har ført til betydelig interesse i at udvikle terapier, der sigter mod at inhibere cyclinfamilieproteiner og /eller cyclinafhængige kinaser . For eksempel er flavopiridol en syntetisk flavon med flere virkningsmekanismer , som omfatter hæmning af cyclin D1 og cyclin D3 samt kompetitiv hæmning af cyclinafhængige kinaser CDK4 og CDK6. I en canadisk klinisk undersøgelse viste flavopiridol alene kun en beskeden 11 % objektiv respons i MCL. Men i denne undersøgelse blev flavopiridol brugt som en kortvarig infusion, hvilket ikke er særlig rationelt, da det hurtigt udskilles fra kroppen . Efterfølgende kliniske forsøg , hvor flavopiridol blev administreret som en kontinuerlig kontinuerlig infusion baseret på en rationel beregning af flavopiridols farmakokinetik, viste meget bedre resultater i behandlingen af kronisk lymfoid leukæmi . Denne tilgang med langvarige infusioner af flavopiridol kan muligvis vise bedre resultater ved MCL.
At målrette direkte blokade af cyclin-afhængige CDK4- og/eller CDK6-kinaser i stedet for selve cycliner, er en tilgang, der teoretisk set kunne omgå opreguleringen (opreguleringen) af cyclin D2 eller D3 som reaktion på blokade af cyclin D1, en lovende behandling, der pt. ved at blive undersøgt under anvendelse af forskningsmidlet PD 0332991. Dette orale middel har vist sig at være effektivt ved MCL-tilbagefald og bliver undersøgt både i monoterapi og i kombination med bortezomib .
Bcl-2- hæmmere , BH3-mimetikaReguleringen af apoptoseprocesser i celler er meget kompleks. Det regulatoriske system består af både proteiner , der øger cellernes modstand mod apoptose, og proteiner , der udløser eller opretholder apoptoseprocesser. I pro-apoptotiske proteiner er der et særligt BH3 regulatorisk domæne. Da proteiner , der øger celleresistens over for apoptose, er overudtrykt i MCL- celler , er en af de mulige terapeutiske strategier for MCL at bruge midler, der efterligner virkningen på det BH3-regulatoriske domæne og derved hæmmer aktiviteten af Bcl-2-proteinet. Dette fremmer igen celleapoptose. Adskillige BH3-mimetika, Bcl-2- hæmmere , er i øjeblikket i kliniske forsøg , herunder venetoclax (ABT-199), obatoclax (GX 15-070) og navitoclax (ABT-263).
| Kromosomale omlejringer | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Autosomal |
| ||||||||
| X / Y relateret |
| ||||||||
| Translokationer |
| ||||||||
| Andet |
| ||||||||