T-cellereceptor (TKR, eng. TCR ) er et overfladeproteinkompleks af T-lymfocytter, der er ansvarlige for genkendelse af behandlede antigener forbundet med molekyler af det store histokompatibilitetskompleks ( MHC, eng. MHC ) på overfladen af antigenpræsenterende celler . TCR består af to underenheder forankret i cellemembranen og er forbundet med CD3 multisubunit komplekset . Interaktionen af TCR med MHC-molekyler og deres associerede antigen fører til aktivering af T-lymfocytter og er et nøglepunkt i at udløse immunresponset.
TCR er et heterodimert protein bestående af to underenheder, α og β eller γ og δ, til stede på celleoverfladen. Underenhederne er forankret i membranen og bundet til hinanden med en disulfidbinding .
Strukturelt hører TCR-underenheder til immunoglobulinsuperfamilien . Hver af underenhederne er dannet af to domæner med en karakteristisk immunoglobulinfold, et transmembransegment og en kort cytoplasmatisk region.
De N-terminale domæner er variable (V) og er ansvarlige for binding af antigenet præsenteret af molekyler af det vigtigste histokompatibilitetskompleks. Det variable domæne indeholder en hypervariabel region ( CDR ) karakteristisk for immunglobuliner. På grund af den ekstraordinære mangfoldighed af disse steder er forskellige T-celler i stand til at genkende det bredeste udvalg af antigener.
Det andet domæne er konstant (C), og dets struktur er den samme for alle underenheder af denne type i et bestemt individ (med undtagelse af somatiske mutationer på genniveauet for alle andre proteiner). I området mellem C-domænet og transmembransegmentet er der en cysteinrest , ved hjælp af hvilken der dannes en disulfidbinding mellem de to TCR-kæder.
TCR-underenheder aggregeres med CD3- membranpolypeptidkomplekset . CD3 er dannet af fire typer polypeptider - γ , δ , ε og ζ . γ-, δ- og ε-underenhederne er kodet af tæt forbundne gener og har en lignende struktur. Hver af dem er dannet af et konstant immunoglobulindomæne, et transmembransegment og en lang (op til 40 aminosyrerester) cytoplasmatisk del. ζ -kæden har et lille ekstracellulært domæne, et transmembransegment og et stort cytoplasmatisk domæne. Nogle gange, i stedet for ζ-kæden, inkluderer komplekset η-kæden, et længere produkt af det samme gen opnået ved alternativ splejsning .
Da strukturen af CD3-kompleksproteinerne er invariant (ikke har variable regioner), er de ikke i stand til at bestemme specificiteten af receptoren for antigenet. Genkendelse er udelukkende en funktion af TCR, og CD3 giver signaltransmission ind i cellen.
Det transmembrane segment af hver af CD3-underenhederne indeholder en negativt ladet aminosyrerest , mens TCR er positivt ladet. På grund af elektrostatiske interaktioner kombineres de til et fælles funktionelt kompleks af T-cellereceptoren. Baseret på støkiometriske undersøgelser og målinger af kompleksets molekylvægt er dets mest sandsynlige sammensætning (αβ) 2 +γ+δ+ε 2 +ζ 2 .
TCR'er bestående af αβ-kæder og γδ-kæder er meget ens i struktur.
TCR-kompleksets hovedfunktion er at genkende et specifikt bundet antigen og udløse det passende cellulære respons. Signaltransduktionsmekanismen, hvorved en T-celle fremkalder denne reaktion ved kontakt med dens unikke antigen, kaldes T-celleaktivering. I processen med T-celleaktivering ved den såkaldte transmembrane signalering er kinaser af Src-familien placeret under lipiddobbeltlaget normalt involveret , som udfører reversibel phosphorylering af tyrosinrester i aktiveringskæderne af immunoreceptorer - ITAM i de intracellulære domæner af CD3 og ζ [1] .
Følgende er involveret i signaltransmission fra TKR:
Lck er en kinase af Src-familien forbundet med det intracellulære domæne af CD4 , der phosphorylerer ITAM i CD3 og ζ;
FYN , Src-familiekinase, der phosphorylerer ITAM ved CD3 og ζ;
CD45 er et transmembranprotein, hvis intracellulære domæne fungerer som en tyrosinphosphatase, der aktiverer Src-familiekinaser;
ZAP70 er en kinase af SYK- familien , der binder til ITAM-sekvenser efter tyrosin-phosphorylering af Lck- og FYN-kinaser og phosphorylerer adapterproteinet LAT [2] [3] .