Antipsykotiske ekstrapyramidale lidelser er et kompleks af neurologiske komplikationer manifesteret af motoriske lidelser forbundet med brugen af neuroleptika (antipsykotika). Udtrykket "medicinske ekstrapyramidale lidelser" omfatter også lidelser forårsaget af indtagelse af andre lægemidler, der ændrer dopaminerge aktivitet: for eksempel antidepressiva , antiarytmika , kolinomimetika [1] , lithium [2] , antiparkinsonmedicin, antikonvulsiva [3] .
Antipsykotika kan forårsage næsten hele spektret af ekstrapyramidale lidelser : parkinsonisme , dystoni , tremor , chorea , athetose , akatisi , tics , myoklonus , stereotyper [4] . I overensstemmelse med den amerikanske DSM-IV klassifikation kan alle ekstrapyramidale bevægelsesforstyrrelser forbundet med brug af antipsykotika opdeles i parkinsonisme, akut dystoni, akut akatisi og tardiv dyskinesi [5] . Ekstrapyramidale lidelser omfatter også malignt neuroleptisk syndrom [5] [6] .
Som regel er ekstrapyramidale lidelser ledsaget af visse psykiske lidelser kombineret med dem, som påpeget af J. Dele og P. Deniker i 1961 [7] .
Antipsykotiske ekstrapyramidale lidelser er normalt opdelt i to store grupper: tidligt og sent. Tidlige opstår inden for de første dage eller uger efter påbegyndelse af at tage et antipsykotikum eller på baggrund af en stigning i dets dosis, som regel falder tilbage kort efter seponering af lægemidlet, eller når patienten overføres til et atypisk antipsykotikum. Forsinkede opstår som følge af langvarig (inden for flere måneder eller flere år) indtagelse af et antipsykotikum, nogle gange kort efter dets tilbagetrækning, de er vedvarende eller endda irreversible [6] . Udviklingen af tidlige ekstrapyramidale lidelser er en risikofaktor for senere udvikling af sene ekstrapyramidale lidelser ( tardiv dyskinesi ) [8] .
Ekstrapyramidale lidelser reducerer patienternes livskvalitet, deres arbejde og sociale aktivitet og fører til kognitiv svækkelse [9] [10] [11] . De komplicerer forløbet af den underliggende sygdom, øger sværhedsgraden af negative, kognitive og affektive lidelser og fører til yderligere social stigmatisering af patienter [12] . I nogle tilfælde kan psykopatologiske manifestationer (høj angst, negative symptomer og kognitive lidelser), normalt fortolket som symptomer på skizofreni , skyldes ekstrapyramidale symptomer, når man tager neuroleptika (for eksempel akatisi) [13] . Neurologiske manifestationer af ekstrapyramidale lidelser kan også være ledsaget af sådanne manifestationer som depression , agitation med irritabilitet, vigtighed, vedholdenhed i tænkningen, fænomener med " hysterisering " af psyken osv. [14]
Patogenesen af ekstrapyramidale lidelser er ikke helt klar, men de farmakologiske egenskaber af antipsykotika tyder på, at disse lidelser er baseret på blokade af dopaminreceptorer , en kompensatorisk stigning i syntesen og frigivelsen af dopamin (såvel som en stigning i dopaminfrigivelsen på grund af blokade). af præsynaptiske D2 - receptorer ), og en stigning i frigivelsen af glutamat på grund af blokaden af dopaminreceptorer , der regulerer aktiviteten af glutamaterge kortikostriatale terminaler, den excitotoksiske effekt af glutamat på GABAerge neuroner og den overdrevne aktivitet af glutamaterge subthalamiske neuroner . Som et resultat af overdreven aktivitet af glutamat udvikles en ubalance i neurotransmittersystemet , processerne med oxidativ stress aktiveres , hvilket er en af hovedfaktorerne, der bidrager til skade på neuronerne i basalganglierne . Antipsykotika er på grund af deres lipofilicitet i stand til at integrere sig i cellemembraner og forstyrre neuronernes energimetabolisme [6] .
Udviklingen af parkinsonisme er også forbundet med en indirekte effekt på muskarine cholinerge receptorer. De antikolinerge og dopamin-blokerende virkninger af neuroleptika er sædvanligvis gensidige [note 1] : i den nigrostriale region hæmmer D2 - receptorer frigivelsen af acetylcholin , med blokering af mere end 70% af D2 - receptorerne, forekommer overdreven aktivering af det kolinerge system [15] .
For forekomsten af ekstrapyramidale lidelser kræves niveauet af binding af D2 - receptorer fra 75 % og derover [16] . Risikoen for ekstrapyramidale lidelser eksisterer i større eller mindre grad med alle antipsykotika, selvom nogle af de ekstrapyramidale lidelser (f.eks. tardiv dyskinesi) forekommer hyppigere med typiske neuroleptika. På den anden side synes akatisi og malignt neuroleptisk syndrom at forekomme med lige hyppighed under behandling med både typiske antipsykotika og atypiske : risperidon (Rispolept), olanzapin (Zyprexa), quetiapin (Seroquel), aripiprazol (Abilify) osv. [17 ]
Relativt mindre ekstrapyramidal sideeffekt observeres som regel i antipsykotika med signifikant antikolinerg aktivitet; Det er blevet fastslået, at typiske antipsykotikas evne til at forårsage ekstrapyramidale lidelser øges med et vist mønster fra alifatiske til piperazinderivater af phenothiazin og til butyrophenoner [4] , det vil sige fra antipsykotika med udtalt antikolinerg aktivitet til antipsykotika, der kraftigt blokerer dopaminreceptorer. blokerer svagt acetylcholin-receptorer.
Til behandling af ekstrapyramidale symptomer anvendes ofte korrektorer , men deres anvendelse er kun tilrådelig ved akutte lidelser, og fordelene ved langtidsbehandling med sådanne lægemidler er tvivlsomme, da de forårsager andre bivirkninger fra nervesystemet [18] . For eksempel kan antikolinergika i standard kliniske doser forværre de kognitive funktioner hos patienter, samt føre til et fald i antipsykotisk effekt af antipsykotika [6] [19] ; desuden kan deres brug føre til deres misbrug på grund af angstdæmpende (angstdæmpende) egenskaber og evnen til at forårsage eufori [6] . Ifølge nogle forskere fremkalder antikolinergika udviklingen af tardiv dyskinesi [6] . Udnævnelsen af antikolinergika samtidig med udnævnelsen af neuroleptika til forebyggelse af ekstrapyramidale lidelser er absolut uacceptabel; de bør kun ordineres efter indikationer - til behandling af neuroleptiske ekstrapyramidale lidelser, der allerede er opstået [19] [20] .
Ekstrapyramidale lidelser er blevet rapporteret hos nyfødte, hvis mødre tog antipsykotika i tredje trimester af graviditeten [21] .
Parkinsonisme forekommer i 15-60% af tilfældene, når man tager antipsykotika [22] på grund af et fald i dopamin i den nigrostriatale vej [23] og en tilhørende stigning i glutamat og acetylcholin [6] .
Dette syndrom optræder som regel i de første dage eller uger af behandlingen og forekommer oftest hos ældre, hos kvinder, hos personer, der har pårørende med Parkinsons sygdom , i tilfælde, hvor bevægelsesforstyrrelser blev observeret tidligere [1] og/ eller hos patienter, der tager højpotente antipsykotika. Derudover er der en høj risiko for parkinsonisme hos patienter, der lider af kognitiv svækkelse [24] . Risikofaktorer omfatter også tilstedeværelsen af diabetes mellitus , tilstedeværelsen af organisk hjerneskade i baggrunden, en historie med traumatisk hjerneskade , rygning [11] , tilstedeværelsen af HIV-infektion [25] . Især ofte udvikles lægemiddelinduceret parkinsonisme under behandling med typiske antipsykotika, primært dem, der har en svag affinitet til serotonin og kolinerge receptorer ( haloperidol , fluorphenazin , triftazin , etc.) [11] . Ved brug af atypiske antipsykotika reduceres sandsynligheden for at udvikle parkinsonisme, men atypiske antipsykotika som risperidon , olanzapin , ziprasidon , aripiprazol kan stadig forårsage det. De atypiske antipsykotika quetiapin og clozapin er forbundet med den laveste risiko for at udvikle parkinsonisme og kan derfor anvendes til behandling af psykose hos patienter, der allerede lider af parkinsonisme [25] .
Symptomerne omfatter bradykinesi [26] (langsomt bevægelseshastighed, besvær med indledende bevægelser, besvær med at dreje [26] , tab af venlige bevægelser [note 2] , nedsatte fine håndbevægelser, mikrografi [note 3] [25] ), muskelstivhed ( stivhed, muskelspændinger), tandhjulssymptom (diskontinuitet, trædende bevægelser), rysten i lemmerne, maskelignende ansigt, savlen [26] . Hvis disse symptomer når en udtalt grad, kan der udvikles akinesi , der ikke kan skelnes fra katatoni [26] . I alvorlige tilfælde kan mutisme og dysfagi også forekomme [27] .
Funktioner ved neuroleptisk parkinsonisme, der adskiller den fra parkinsonisme af anden oprindelse: subakut udvikling, symmetri af manifestationer, kombination med lægemiddelinducerede dyskinesier (dystoni eller akatisi), endokrine lidelser (forhøjede prolaktinniveauer ), ikke-progressivt forløb [26] , let ( i de fleste tilfælde) sværhedsgraden af postural ustabilitet [note 4] og fraværet af grove posturale forstyrrelser [11] . Den typiske hvileskælven ("pillerulning"), der er karakteristisk for Parkinsons sygdom, er sjælden ved neuroleptisk parkinsonisme, men grov generaliseret tremor er almindelig og forekommer både i hvile og under bevægelse [27] , der involverer lemmer, underkæbe, læber, tunge [ 27] 6] . Nogle gange er der en tremor, der kun involverer den periorale region (perioral del af ansigtet) og ligner tyggebevægelser hos en kanin ("kaninsyndrom") [25] .
Parkinsonismens syndrom afspejles som regel også i den mentale sfære: de såkaldte fænomener er karakteristiske. mental parkinsonisme eller "zombiesyndrom", som omfatter følelsesmæssig (emotionel ligegyldighed, anhedoni , mangel på glæde ved aktiviteter), kognitiv (tænkningshæmning, koncentrationsbesvær, følelse af "tom i hovedet") og social (tab af initiativ, nedsat energi). , tab af sociale bånd) parkinsonisme. I nogle tilfælde er sekundære negative symptomer ( aboulia , anhedoni, udfladning af affekt , følelsesmæssig isolation, dårlig tale), som er en bivirkning af psykofarmaka, svære at skelne fra de primære negative symptomer, der er karakteristiske for skizofrenispektrumforstyrrelser ; desuden er psykoemotionelle manifestationer af narkotika-induceret parkinsonisme ikke altid ledsaget af mærkbare neurologiske lidelser [28] [29] .
Det er nødvendigt at annullere lægemidlet, der forårsagede udviklingen af parkinsonisme [11] [27] , reducere dosis eller erstatte det med et mildere antipsykotikum, der sjældnere forårsager ekstrapyramidale lidelser [11] [27] [28] . Parallelt hermed ordineres et antiparkinsonpræparat fra gruppen af antikolinergika i en periode på mindst 2-3 måneder [26] [27] : trihexyphenidyl (parcopan, cyclodol) eller biperiden(akineton) eller benztropin (cogentin) [26] . Andre forfattere anser det for ønskeligt at ordinere amantadin , som ikke er mindre effektivt og mindre tilbøjeligt til at forårsage alvorlige bivirkninger [11] . Inden for få måneder udvikler en betydelig del af patienterne tolerance over for den ekstrapyramidale virkning af det antipsykotiske middel, så man kan forsøge gradvist at seponere det antiparkinsoniske lægemiddel; hvis symptomerne på parkinsonisme dukker op igen efter seponering af lægemidlet, bør det fortsættes i lang tid [26] [27] . Nogle kilder nævner også det ønskelige i at ordinere vitamin B6 [6] .
Med ophævelsen af antipsykotikumet eller et fald i dets dosis, regresserer manifestationerne af parkinsonisme sædvanligvis inden for et par uger, dog bemærkes hos nogle patienter et langsommere fald i bevægelsesforstyrrelser eller deres stationære forløb [11] . Nogle russiske forfattere med et langvarigt forløb af ekstrapyramidale symptomer hos patienter med resterende cerebral organisk insufficiens [note 5] ("protracted extrapyramidal syndrome" ifølge I. Ya. Gurovich ) anbefaler at ordinere høje doser af antiparkinsonkorrektorer i kombination med nootropika , parallelt med at reducere dosis af neuroleptika taget eller ordineret medicin med minimal ekstrapyramidal aktivitet; det anbefales også at udføre ekstrakorporale metoder til afgiftning - plasmaferese og hæmosorption [5] .
Akut dystoni (tidlig dyskinesi) er den tidligste ekstrapyramidale komplikation ved antipsykotisk behandling [6] , som normalt opstår i begyndelsen af behandlingen, i de første par dage [6] [28] [30] , manifesteret ved ufrivillige bevægelser i form af af spastiske sammentrækninger af individuelle muskelgrupper i hele kroppen [31] . Det er karakteriseret ved langsomme (toniske, det vil sige forbundet med langvarige muskelspændinger) eller gentagne hurtige klonisk-toniske [note 6] bevægelser, der forårsager rotation, fleksion eller forlængelse af stammen og lemmerne med dannelsen af patologiske stillinger [6] .
Risikofaktorer for udvikling af akut dystoni er ung alder (under 30), mandligt køn, en historie med akut dystoni , organisk hjerneskade, hypocalcæmi , alkoholisme [6] [26] , hypothyroidisme og hypoparathyroidisme [31] , kokainbrug [32 ] ] . Akut dystoni kan udvikle sig inden for de første 5 dage efter start af et antipsykotikum eller øget dosis [6] . De fleste tilfælde udvikler sig inden for de første 48 timer ("48 timers syndrom") [33] . Nogle gange opstår dystoni i forbindelse med afskaffelse af en antikolinerg korrektor eller skift fra oral administration af et antipsykotikum til parenteral . Depotpræparater [note 7] administreret intramuskulært er meget mere tilbøjelige til at forårsage denne komplikation end orale midler [6] ; høje doser er også en risikofaktor [28] . Typiske neuroleptika med høj affinitet for dopaminreceptorer forårsager akut dystoni særligt ofte [28] (hos unge, fysisk raske individer, især unge mænd, kan denne bivirkning forekomme selv efter en enkelt dosis af disse lægemidler [34] ), meget sjældnere forårsager dets typiske antipsykotika med lav affinitet for dopaminreceptorer og meget sjældent atypiske antipsykotika [28] .
Det kliniske billede af akut dystoni er karakteriseret ved en pludselig indtræden med udvikling af dystoniske spasmer i musklerne i hoved og nakke. Uventet, trismus eller tvungen åbning af munden, fremspring af tungen, voldsomme grimasser, torticollis med at dreje eller kaste hovedet tilbage, stridor (fløjtende støjende vejrtrækning) [6] . Mulig pharyngospasme (konvulsiv sammentrækning af svælgets muskler) [33] , laryngospasme [28] , akut luftvejsobstruktion [35] . En række patienter har okulogeriske kriser , som viser sig ved en voldelig venlig bortførelse af øjeæblerne , der varer fra flere minutter til flere timer. Nogle patienter har blefarospasme eller udvidede palpebrale fissurer (pop-eye-fænomen). Med involvering af trunkmusklerne kan opisthotonus , lumbal hyperlordose [note 8] udvikles skoliose [6] . I nogle tilfælde observeres det skæve tårn i Pisa syndrom [6] - fleksion af kroppen til den ene side med aksial rotation af kroppen [36] . Lemmer er sjældent involveret [37] .
Motoriske lidelser kan være lokale og forekomme i typiske områder, som påvirker en isoleret gruppe af muskler, eller generaliserede, ledsaget af generel motorisk excitation med påvirkninger af frygt, angst, indsnævring af bevidstheden og autonome lidelser (rigtig svedtendens, hypersalivation , tåredannelse, vasomotoriske reaktioner, osv.) [26] .
Dystoniske spasmer ser frastødende ud og er ekstremt svære at tolerere [28] . De er ofte smertefulde [38] . Nogle af dem (såsom laryngospasme - dystoni i strubehovedets muskler ) er livstruende [28] . Muskelspasmer er nogle gange så udtalte, at de kan forårsage dislokationer af leddene [39] , komplikationer som knækkede tænder, alvorlige tungeskader [40] er mulige .
Vestlige forfattere anbefaler brugen af antikolinergika såsom benztropin [34] [39] , procyclidin ved akut dystoni[41] (lignende stoffer på det russiske marked er cyclodol og akineton[39] ), hvoraf intravenøs eller intramuskulær administration fører til en skarp forbedring [34] [39] . Særligt effektiv er parenteral administration af akineton [39] . Ud over disse midler kan oral procyclidin, benztropin, benzohexol (analog med cyclodol) eller orphenadrin gives.[41] . Hvis dystoni ikke forbedres efter to injektioner, kan et benzodiazepin (f.eks. lorazepam ) også prøves. Hvis dystoni opstår igen ved igangværende antipsykotisk behandling, bør der gives en fast dosis af et antikolinergt lægemiddel i 2 uger [39] .
Russiske forfattere anbefaler brugen af følgende muligheder for akut dystoni:
I nogle russiske og vestlige kilder anbefales det i alvorlige tilfælde at administrere intravenøse antihistaminer ( diphenhydramin ), koffein-natriumbenzoat [16] [26] [37] , benzodiazepiner (diazepam, lorazepam ) [38] eller barbiturater [16] .
Dystoni forbundet med den pludselige seponering af antipsykotikaet kræver genudnævnelse, indtil hyperkinesien aftager eller helt forsvinder, hvorefter dosis af lægemidlet gradvist reduceres [26] .
Akatisi er en af de mest almindelige og foruroligende bivirkninger ved antipsykotisk behandling [43] , en tilstand karakteriseret ved et overvældende behov for at bevæge sig og ændre kropsholdning for at reducere følelser af indre rastløshed og ubehag [4] .
Tildel akut og sen akatisi. Akut akatisi forekommer hos 3-50 % af patienterne i løbet af den første uge efter starten af et antipsykotikum eller en stigning i dets dosis, afhænger af lægemidlets dosis og falder gradvist, når dosis af antipsykotikum annulleres eller reduceres. Tardiv akatisi udvikler sig hos 25-30% af patienterne, der tager antipsykotika efter mindst tre måneders behandling med lægemidlet i en stabil dosis (i gennemsnit et år efter behandlingens start); nogle gange viser det sig på baggrund af et fald i dosis af et antipsykotikum eller endda dets tilbagetrækning og falder umiddelbart efter genoptagelse af antipsykotisk behandling eller en stigning i dosis af lægemidlet [6] . Sen akatisi varer ved i lang tid - måneder eller år, og nogle gange for livet - selv efter tilbagetrækningen af det antipsykotikum, der forårsagede det, og hvis det aftager over tid efter abstinenser, så som regel langsomt [44] .
Akathisia udvikler sig overvejende hos patienter, der tager typiske antipsykotika med høj affinitet for dopaminreceptorer; risikofaktorer er også høje doser, hurtig stigning i dosis [43] , langtidsvirkende antipsykotika [38] . Atypiske antipsykotika kan også forårsage akatisi ( risperidon , ziprasidon og aripiprazol er højest risiko, olanzapin er mellemliggende , og quetiapin [43] og iloperidon [44] synes at være lavest ). Patienter med affektive lidelser (primært bipolar depression ) [43] såvel som angstlidelser [44] har en øget risiko for at udvikle denne bivirkning [43] [44] . Risikofaktorer omfatter også kvindeligt køn, middelalder [27] (ifølge andre kilder, ældre og senil alder eller omvendt barndom og ungdom [44] ), jern [45] [46] mangel , magnesiummangel , graviditet og tilstedeværelse af onkologiske sygdomme [44] , tilstedeværelsen af organiske hjernelæsioner, alkoholforbrug [47] .
Akathisia opleves subjektivt som en intens ubehagelig fornemmelse af rastløshed, behovet for at bevæge sig, hvilket især er udtalt i underekstremiteterne [39] . Patienterne bliver nervøse, skifter fra fod til fod, skal konstant gå for at lindre angst og kan ikke sidde eller stå stille i flere minutter [5] .
Det kliniske billede af akatisi omfatter sensoriske og motoriske komponenter. Den sensoriske komponent omfatter ubehagelige indre fornemmelser - patienter er klar over, at disse fornemmelser får dem til konstant at bevæge sig, men de har ofte svært ved at give specifikke beskrivelser af dem. Disse fornemmelser kan være generelle [6] (angst, indre spændinger, irritabilitet [6] , frygt, manglende evne til at slappe af, søvnløshed , følelse af at "du vil hoppe ud af din hud" [44] ) eller somatisk (tyngde eller dysæstesi [ note 9 ] i benene [6] , "prikken i benene", "vridning" eller "vridning" af led eller muskler, vag "brænding" eller "kløe" i benene [44] ). De fornemmelser, der er karakteristiske for den sensoriske komponent af akatisi, er ofte meget vanskelige at formalisere og tilstrækkeligt beskrive, formidle i ord, og af denne grund er patientklager ofte vage, uspecifikke og uforståelige for lægen [44] . Den motoriske komponent af akatisi er repræsenteret ved bevægelser af stereotyp karakter: patienter kan for eksempel tumle i en stol, konstant ændre deres position, svinge deres torso, krydse benene, vrikke og banke med fødderne, banke på fingrene, røre ved dem , klø sig i hovedet, stryge deres ansigter, løsne og fastgøre knapper. Mens de står, skifter patienter ofte fra fod til fod eller marcherer på plads [6] . Liggende i sengen kan de ofte bevæge benene, tumle, vende og vælte i sengen, bøje og løsne benene [44] .
Ved mild akatisi kan stereotype, monotone bevægelser være udadtil subtile eller fraværende, bevægelser kan virke meningsfulde. Ikke særlig udtalt akatisi karakteriseres primært af stereotype sanseløse benbevægelser; ved svær akatisi bliver tendensen til overvejende at involvere underekstremiteterne mindre mærkbar, og svær akatisi kan påvirke næsten hele kroppen. Som følge heraf kan en patient med svær akatisi kontinuerligt vride sig og dreje, vride sig, svaje eller vugge frem og tilbage eller fra side til side med hele stammen og endda hele kroppen, nogle gange indtage mærkelige stillinger, nogle gange endda ty til fjols, hoppe løbe eller pludselig hoppe op fra en seng eller stol, "komme ud" af parringen i et forsøg på at opnå lindring (dette kan fejlagtigt opfattes som "tåbelig hebefrenisk eller katatonisk ophidselse") [44] .
Den subjektive komponent af akatisi kan også observeres separat fra objektive motoriske manifestationer (i deres fravær), især med mild akatisi. I mange tilfælde, især ved mild akatisi, er patienten i stand til helt eller delvist ved en viljeindsats at undertrykke sine ydre motoriske manifestationer, skjule dem eller aktivt dissimulere (f.eks. af frygt for, at denne tilstand vil blive misfortolket af psykiateren som "excitation" eller som "forværring af psykose", og som følge heraf vil dosis af det antipsykotiske middel blive øget til patienten) [44] .
Akatisi er ofte hovedårsagen til patientens manglende overholdelse af lægemiddelbehandling og afvisning af behandling. Konstant ubehag kan øge patientens følelse af håbløshed og er en af årsagerne til selvmordstanker [39] . Selv mild akatisi er ekstremt ubehagelig for patienten, medfører ofte afslag på behandling, og i fremskredne tilfælde kan det være årsag til depression [28] . Der er evidens for, at akatisi kan forværre patientens allerede eksisterende psykopatologiske symptomer, føre til selvmord og voldshandlinger [28] [48] . Akathisia er i stand til at øge manifestationerne af psykose, især agitation, angst, desorganisering af tænkning og adfærd, hallucinatoriske og vrangforestillingsfænomener , affektive symptomer ( depressive eller maniske ) [44] .
Tilstedeværelsen og sværhedsgraden af akatisi kan måles objektivt ved brug af Burns akathisia-skalaen.[49] [50] [51] .
Angst og indre spændinger, karakteristisk for akatisi, kan forveksles med en manifestation af psykose eller en depressiv tilstand [52] . Akatisi er ofte ikke genkendt eller fejldiagnosticeret, hvilket fører til en stigning i dosis af det neuroleptiske middel, som forværrer symptomerne på akatisi, eller til fejlagtig brug af anxiolytiske (angstdæmpende) lægemidler, som maskerer disse symptomer [53] . Den rastløshed, der er forbundet med akatisi, kan også fejldiagnosticeres som dyskinesi eller en anden neurologisk lidelse, såsom restless leg syndrome og paræstetisk meralgi [note 10] [52] .
Når akatisi (akut eller sent) opstår, bør lægemidlet, der forårsagede det, seponeres, eller dosis bør reduceres, eller lægemidlet bør erstattes med et andet antipsykotikum, der sjældent forårsager ekstrapyramidale lidelser [38] .
Ved behandling af akut akatisi er der to hovedstrategier: Den traditionelle tilgang er at reducere dosis af det indtagne antipsykotikum eller skifte patienten til et lavpotens eller atypisk antipsykotikum [52] ; en anden strategi er brugen af visse lægemidler, der er effektive ved akatisi. De mest udbredte af dem er betablokkere , antikolinergika, clonidin , benzodiazepiner [54] .
Selvom antikolinergika har vist sig effektive ved neuroleptisk parkinsonisme og dystoni, er deres kliniske anvendelighed ved akatisi stadig ubevist [43] ; de kan foretrækkes i tilfælde, hvor patienter har både symptomer på akatisi og parkinsonisme [55] . Lipofile betablokkere såsom propranolol er blandt de mest effektive midler til behandling af akatisi [55] . Benzodiazepiner synes også at være noget effektive, formentlig på grund af deres uspecifikke anti-angst og beroligende egenskaber [43] [55] . Antihistaminer [31] , valproater [56] [57] , pregabalin , gabapentin , carbamazepin , baclofen , α 1 - blokkere, dopaminerge lægemidler [44] , 5 - HT 2 receptorblokkere (især cyproheptadin, ritanserin, antidepressiva mianserin [38] og i lave doser mirtazapin ) [43] .
Disse lægemidler er hovedsageligt førstevalgslægemidler til behandling af akatisi. Der er meget få RCT -data til behandling af akatisi "uden for første linje" [44] , men hvis ovenstående lægemidler er ineffektive eller utilstrækkelige effektive i et bestemt tilfælde, kan amantadin , buspiron , amitriptylin [54] , vitamin B6 være brugt [58] , antioxidanter (vitamin E og C ), omega-3 fedtsyrer , tizanidin , memantin , testosteron , pregnenolon , dehydroepiandrosteron , østrogenerstatningsterapi hos postmenopausale kvinder [44] ; kodein og andre opioider [38] .
De foretrukne lægemidler til tardiv akatisi er sympatolytika ( reserpin , tetrabenazin ), opioider er også effektive. I tilfælde af jernmangel er dens kompensation nødvendig. I resistente tilfælde er elektrokonvulsiv terapi nogle gange effektiv [38] .
En af de mest alvorlige komplikationer ved neuroleptisk terapi, manifesteret ved ufrivillige bevægelser af tungen, kæben, torsoen, lemmerne [5] osv. (i den snævre betydning af dette udtryk - ufrivillige bevægelser af tungen, læberne, ansigtsmusklerne [59 ] : såkaldt choreiform hyperkinesis ) og hovedsageligt opstået fra langvarig brug af antipsykotika [27] . Behandling af tardiv dyskinesi er vanskelig, så forebyggelse af denne lidelse bør gives særlig opmærksomhed [59] .
Risikoen for at udvikle tardiv dyskinesi hos unge patienter er ifølge nogle data henholdsvis 4, 8 og 11 %, efter et år, to og tre års indtagelse af typiske antipsykotika, hos ældre patienter når den 26, 52 og 60 % [ 60] .
Tardiv dyskinesi udvikler sig oftest som følge af brugen af traditionelle, "typiske" antipsykotika (især potente dem med høj affinitet for D 2 receptorer i striatum [6] , såsom haloperidol , triftazin ). Dyskinesi er meget mindre almindelig med atypiske antipsykotika [5] , selvom høje doser af risperidon og dets aktive metabolit paliperidon (Invega) kan medføre en relativt høj risiko for tardiv dyskinesi sammenlignet med andre atypiske antipsykotika. [61]
Derudover omfatter risikofaktorer for udvikling af tardiv dyskinesi:
Normalt udvikles dyskinesi efter mange måneders behandling med et antipsykotikum, men kan også opstå efter 1-3 måneders behandling [27] . Nogle gange manifesterer det sig efter afskaffelsen af et antipsykotikum, som er i stand til at "maskere" dets manifestationer indtil et vist punkt [27] ; Seponering af et antipsykotikum kan også føre til en stigning i sværhedsgraden af tardiv dyskinesi eller forekomsten af nye dyskinetiske symptomer [6] . Der er reversible og irreversible eller vedvarende tardiv dyskinesi: hos patienter med reversibel dyskinesi bemærkes bedring efter seponering af lægemidlet: seponering fører først til en stigning i dyskinesi, som efterfølgende gradvist aftager indtil fuldstændig forsvinden [6] . Genopretning er mere sandsynligt i de første 2 år efter seponering af lægemidlet, men det er også muligt i en længere periode - efter 5 år eller mere [38] .
Oftest viser tardiv dyskinesi sig i form af ufrivillige bevægelser af choreo- lignende karakter, der involverer mund-, ansigtsregionen og tungen [6] : bevægelser som at "skubbe", stikke ud af tungen forekommer; slikke, smække læber; sutte- og tyggebevægelser; åbning af munden; kindpust; grimasser. Nogle gange er der også blefarospasme , bevægelse af øjenbrynene, bortførelse af øjenæblerne. Når respirationsmusklerne er involveret, forekommer episoder med takypnø , ikke-rytmisk intermitterende vejrtrækning eller usædvanlige vokaliseringer [note 11] (respiratorisk dyskinesi); i alvorlige tilfælde er musklerne i strubehovedet og svælget involveret med nedsat tale og synke [26] .
Den choreo- lignende karakter af dyskinesi bliver tydelig, når den generaliserer og involverer musklerne i lemmer og krop. Patienten kan lave vuggende eller vridende bevægelser af stammen, nogle gange ledsaget af karakteristiske bevægelser af bækkenet ( kopulatorisk dyskinesi) [26] . Bevægelser i lemmerne kan være bilaterale eller unilaterale, patienter udfører rytmisk fleksion og forlængelse af hænderne, banker rytmisk tåen eller hælen i gulvet, bøjer af og bøjer storetæerne. Det sære ved at gå kan gives ved gentagne choreoide trækninger i underekstremiteterne, uregelmæssig fleksion og ekstension i knæleddene, forcerede og tilsyneladende absurde håndbevægelser og uventede overgange til et bredt trin. [38]
Tardiv dyskinesi kan vise sig i form af dystoni ( tardiv dystoni ), myoklonus ( tardiv myoclonus ), motoriske og vokale tics ( tardiv tic ), akatisi ( tardiv akathisia ). Ofte kombineres forskellige varianter af dyskinesier med hinanden såvel som med stereotyper (relativt komplekse, minder om målrettede handlinger, motoriske handlinger - for eksempel gnidning af hænder eller hoved, fastgørelse og opknappning af tøjknapper) eller rysten (hvile-rysten eller postural - sen tremor) [27] .
I de fleste tilfælde udvikler symptomerne på tardiv dyskinesi sig ikke og viser sig ganske moderat, men hos nogle patienter kan det være så udtalt, at det fører til invaliditet hos patienten [16] . I den svære form observeres alvorlig fejltilpasning, ledsaget af vanskeligheder med at spise, artikulation, bevægelse og vejrtrækning [65] .
Ud over neurologiske ændringer forekommer vedvarende ændringer i tardiv dyskinesi også i den mentale sfære: deres kombination beskrives som manifestationer af psykofarmakotoksisk encefalopati . Disse ændringer er kendetegnet ved passivitet hos patienter, øget psykofysisk udmattelse, affektiv ustabilitet, opbremsning af intellektuelle processer [5] , hukommelses- og opmærksomhedsforstyrrelser, spontanitet, nedsatte drifter [14] , betydningsfuldhed samt fænomener med "hysterisering" af psyke med en tendens til en demonstrativ stigning i eksisterende dyskinesier [5] .
De ufrivillige kropsbevægelser, der karakteriserer tardiv dyskinesi, kan føre til betydelige psykosociale konsekvenser hos patienter, der lider af denne sygdom. Patienter kan opleve stigmatisering , skam, skyldfølelse, angst og vrede; en af følgerne af tardiv dyskinesi kan være depression [63] samt risikoen for selvmord [66] .
Forebyggelse af tardiv dyskinesi bør omfatte undgåelse af unødvendig og langvarig brug af antipsykotika uden regelmæssig undersøgelse af patienten og tidlig erkendelse af dyskinesi [59] . Brugen af antipsykotika bør begrænses til de situationer, hvor de faktisk er indiceret. [39] [61]
Alternative behandlingsmuligheder bør overvejes før påbegyndelse af langvarig antipsykotisk behandling [61] [67] . Især bør patienter med humør- , angst- eller personlighedsforstyrrelser ikke tage typiske antipsykotika på længere sigt, medmindre der er absolutte beviser for, at den kliniske fordel opvejer den potentielle risiko for at udvikle tardiv dyskinesi. [39] Det er nødvendigt at undgå langvarig brug af typiske antipsykotika i behandlingen af patienter med mental retardering , organiske syndromer samt hos ældre på grund af den høje risiko for sen hyperkinesi hos disse patientgrupper. [39] Der skal udvises forsigtighed ved brug af antipsykotika hos patienter, der har en tendens til at udvikle akut ekstrapyramidal hyperkinese (akut dystoni, akatisi). [fjorten]
Hvis det er nødvendigt at bruge antipsykotika, bør de mindste doser, der er effektive i behandlingen af denne patient, anvendes, især hos ældre. [61] Hvis det er muligt, bør atypiske antipsykotika gives frem for klassiske antipsykotika. [68]
Hvis der opstår tardiv dyskinesi, bør en af følgende muligheder tages:
Enhver af disse muligheder kan forårsage en langsom spontan regression af dyskinesi over flere uger, måneder eller år, men hos en betydelig del af patienterne forbliver dyskinesien uændret. [27]
I øjeblikket er der ingen enkelt, klart formulerede formaliserede algoritmer til behandling af tardiv dyskinesi [31] . Effektiviteten af mange lægemidler, der bruges til at behandle denne lidelse, er ikke blevet bevist eller utilstrækkeligt bevist [28] [69] [70] [71] [72] [73] [74] [75] . Der er dog beviser for levodopa , oxypertin, natriumvalproat , tiaprid , vitamin E [76] , melatonin , høje doser af vitaminer , forskellige antioxidanter [77] , tetrabenazin [78] . Valbenazin er blevet godkendt i USA til behandling af tardiv dyskinesi [79] ; den deutererede form af tetrabenazin, deutetrabenazin, er det andet lægemiddel, der er godkendt til behandling af tardiv dyskinesi [80] . Hos patienter med tardiv dystoni er brugen af antikolinergika og botulinumtoksin ønskelig [81] .
Russiske forfattere råder til at bruge visse lægemidler ( GABA -agonister , reserpin , sulpirid eller olanzapin , carbamazepin , calciumantagonister , midler, der øger cholinerg transmission, antikolinergika, betablokkere osv.) afhængigt af typen af hyperkinese, der hersker i det tardive kliniske billede dyskinesi. [5] [27] Det anbefales også at bruge nootropika , generelle styrkende og fysioterapimetoder [5] [26] , akineton, lithium , lecithin , physostigmin [ 26] , amantadinsulfat, clonazepam [6] , antioxidantlægemidler ( vitamin E og andre antioxidanter ) [26] [59] .
En relativt sjælden, men livstruende lidelse. Det kan udvikle sig når som helst efter påbegyndelse af behandlingen eller en stigning i dosis af et antipsykotikum (fra flere timer til dage, måneder og år), men den mest typiske forekomst af syndromet er inden for de første 24-72 timer, i 2/3 tilfælde - i den første uge af behandlingen. [82]
Næsten alle neuroleptika, inklusive atypiske , kan forårsage malignt neuroleptisk syndrom (NMS) [82] [83] , men haloperidol, fluphenazin (moditen) og chlorpromazin (chlorpromazin) [82] nævnes oftest som årsager til NMS .
Risikofaktorer for syndromet omfatter høje doser af antipsykotika, hurtig dosisoptrapning, brug af forlængende lægemidler, intramuskulær administration, samtidig brug af prædisponerende lægemidler (f.eks. lithium , antikolinergika, nogle antidepressiva), seponering af antiparkinsonmedicin, historie med elektrokonvulsiv terapi , kontrol over andre ekstrapyramidale syndromer, høj temperatur og luftfugtighed i omgivelserne, dehydrering, fysisk udmattelse, alkoholisme , jernmangel, organiske hjernesygdomme med hjernesvigt ( traumatisk hjerneskade og posttraumatisk encefalopati , demens osv.) [82] , organisk tidligere læsioner, historie med allergiske reaktioner [84] , historie med katatoni , psykomotorisk agitation , postpartum periode [82] , interkurrent infektion, væske- og elektrolytforstyrrelser, skjoldbruskkirteldysfunktion [6] .
Derudover inkluderer nogle forskere tilstanden af forvirring og delirium , diagnosen affektiv psykose, mandligt køn og høj alder som risikofaktorer. Andre forskere bemærker, at denne komplikation oftest rammer unge og midaldrende mennesker - fra 20 til 40 (eller op til 50) år. Nogle forfattere taler om en asymmetrisk bipolar fordeling af tilfælde af NMS i henhold til patienternes alder: den første top forekommer i perioden 20-40 år, den anden top forekommer hos personer over 70 år. [82]
Det kliniske billede er karakteriseret ved lidelser i de neurologiske, mentale og somatiske sfærer. De vigtigste kliniske manifestationer af NMS: muskelstivhed, feber ( hypertermi ), vegetative ændringer, psykiske lidelser. [82] Nogle gange omtales bulløs dermatitis [note 12] også som en manifestation af NMS, som af andre forfattere betragtes som en uafhængig alvorlig komplikation af antipsykotisk terapi ikke inden for rammerne af malignt neuroleptisk syndrom [84] .
Muskelstivhed og andre neurologiske symptomerProgressiv muskelstivhed [note 13] er et af de vigtigste træk ved malignt neuroleptikasyndrom. Dette er det første og tidlige symptom på sygdommen, hos de fleste patienter, der går forud for feber, selvom nogle gange sværhedsgraden af begge symptomer stiger samtidigt. Sværhedsgraden af muskelstivhed varierer - fra hypertonicitet (øget tonus) i musklerne til "lead pipe"-symptomet, når der er ekstrem modstand (immunitet) til passive bevægelser [note 14] [82] .
Derudover kan følgende ekstrapyramidale lidelser observeres i NMS: brady- [note 15] og akinesi , et symptom på "tandhjul" (intermitterende bevægelser), myoklonus [note 16] , tremor , chorea , opisthotonus , dysartri , afoni , dysfagi . , akatisi , dystoni ( trismus , blefarospasme , okulogyrisk krise ), epileptiforme anfald [note 17] , hyperrefleksi , stop clonus , nystagmus og opsoclonus [note 18] , diskordination. Neurologiske virkninger forbliver nogle gange i måneder eller år efter bedring fra malignt neuroleptikasyndrom. [82]
hypertermiDet andet af de vigtigste tegn på NMS er en direkte konsekvens af muskelstivhed. Temperaturen er oftest febril : 38,5-42°C. [82] En uregelmæssig febertype er karakteristisk, ofte med en inversion af temperaturkurven, når morgentemperaturen er højere end om aftenen [85] :19 .
Vegetative skiftSomatiske lidelser i malignt neuroleptisk syndrom på grund af dysfunktion af det autonome nervesystem er forskellige: takykardi og andre hjerterytmeforstyrrelser (rytmeforstyrrelser), labilitet (ustabilitet) af blodtrykket , takypnø , bleghed i huden, svedtendens, spytudslip, urininkontinens. Symptomer på dehydrering observeres: tørre slimhinder , indsunkne øjne, nedsat hudturgor (elasticitet), belagt tunge. [82]
Psykiske lidelserEn af de tidlige og meget hyppige manifestationer af malignt neuroleptikasyndrom; opstår umiddelbart efter udvikling af muskelstivhed og/eller feber. Mentale ændringer i NMS er varierede: fra angst, forvirring, agitation eller delirium til oneiroid og amental uklarhed af bevidstheden, svær katatoni , akinetisk mutisme [note 19] , stupor og koma . Udsving i niveauet af nedsat bevidsthed observeres ofte. Den forbløffelse med mutisme , der udvikler sig i NMS, ligner ofte dødelig katatoni [note 20] [82] .
Følgende komplikationer af malignt neuroleptikasyndrom er mest farlige:
Serotonergt syndrom , malign hypertermi , febril (dødelig) katatoni [85] :159 [87] og antikolinergt syndrom [85] :159 forårsager de største vanskeligheder i differentialdiagnosen af NMS . NMS bør også differentieres fra infektionssygdomme ( meningitis , hjernebetændelse , rabies , stivkrampe , sepsis ), hedeslag , autoimmune lidelser , forgiftning med andre lægemidler og stoffer, abstinenssymptomer , svær dystoni , status epilepticus , CNS-kar -tumorer [87] læsioner [84] (herunder hjerneinfarkt ) [87] , Parkinsons sygdom , hypothyroidisme , tetany , konsekvenser af kompression, konsekvenser af langvarig immobilisering [note 23] [33] .
Det er ofte vanskeligt at stille en differentialdiagnose mellem de mentale manifestationer af den underliggende sygdom, for hvilken der blev udført antipsykotisk behandling, og lidelser forårsaget af udviklingen af MNS. [82]
Behandlingen skal udføres på et specialiseret hospital (intensiv afdeling, intensivafdeling ), og den skal være fuldstændig op til normalisering af alle indikatorer og fuldstændig forsvinden af symptomer. Det første og vigtigste skridt er afskaffelsen af neuroleptika, der forårsagede udviklingen af syndromet. [87]
Understøttende (symptomatisk) terapiKan omfatte behandling af dehydrering [87] , genopretning af elektrolytter [84] , afgiftningsterapi [85] :36-37 , feberreduktion , forebyggelse af aspiration [note 24] , forebyggelse af dyb trombose og lungeemboli, behandling af hypotension og hypertension , monitorering af hjertets arbejde [87] , opretholdelse af det kardiovaskulære systems funktion [88] , behandling eller forebyggelse af cerebralt ødem [88] [85] :35-36 , lindring af ekstrapyramidale manifestationer af NMS, bekæmpelse af hypoxi ved respirationssvigt, forebyggelse af trofiske hudlidelser [85] :34-38 , kontrol af psykomotorisk agitation, sedation og genoprettelse af søvn (beroligende midler eller bedøvelsesmidler ) [88] , forebyggelse eller behandling af nyresvigt [87] , om nødvendigt parenteral eller sondeernæring [85 ] :39 , om nødvendigt total muskelstivhed med livstruende hypertermi - anæstesi og generel muskelafspænding [39] . Det er også nødvendigt at tage hensyn til andre sygdomme, som patienten har, og om nødvendigt at behandle dem (med NMS f.eks. udvikling af ketoacidose hos patienter med diabetes ) [85] :39 .
Medicinsk (specifik) behandlingDe mest effektive er bromocriptin , amantadin og dantrolen . Dantrolen og bromocriptin kan anvendes i kombination uden uønskede specifikke virkninger, denne kombination anbefales til behandling af særligt alvorlige, langvarige eller terapiresistente tilfælde af NMS. Benzodiazepiner kan også anvendes [87] (med resistens mod ovennævnte specifikke behandling, og især ved svær muskelstivhed og svær katatoni; brugen af benzodiazepiner i NMS er dog tvivlsom, nogle forfattere klassificerer dem endda som potentielt farlige lægemidler mht. udviklingen af NMS [85] :45 ), levodopa + carbidopafor at bekæmpe hypertermi, jerntilskud hos patienter med jernmangel [87] .
Elektrokonvulsiv terapiDet bruges i alvorlige, lægemiddelresistente tilfælde. Det er især indiceret til høj temperatur, nedsat bevidsthed og kraftig svedtendens samt til alvorlige katatoniske symptomer. Forbedring sker normalt efter flere sessioner (6 til 10). [87]