| Valproinsyre | |
|---|---|
| Kemisk forbindelse | |
| IUPAC | 2-propylpentansyre |
| Brutto formel | C8H16O2 _ _ _ _ _ |
| Molar masse | 144,211 g/mol |
| CAS | 99-66-1 |
| PubChem | 3121 |
| medicin bank | DB00313 |
| Forbindelse | |
| Klassifikation | |
| ATX | N03AG01 |
| Farmakokinetik | |
| Biotilgængelig | 100 % (75 % for langvarige former) |
| Metabolisme | lever (30-50%), mitokondriel β-oxidation (mere end 40%) |
| Halvt liv | 8-20 timer |
| Udskillelse | i form af metabolitter . Mindre end 3 % udskilles uændret af nyrerne. |
| Doseringsformer | |
| tabletter , enteriske tabletter og kapsler, 150, 200, 300 og 500 mg; %5 sirup og 30 % oral opløsning i 60 ml hætteglas; frysetørret pulver til injektion 400 mg. | |
| Administrationsmetoder | |
| oralt , intravenøst (strøm eller drop) | |
| Andre navne | |
| Apilepsin , Depakine , Orfiril , Konvuleks , Enkorat | |
| Mediefiler på Wikimedia Commons | |
Valproinsyre er et fedtsyrelægemiddel, der primært anvendes som et antiepileptika , såvel som til behandling af bipolar lidelse og forebyggelse af migræne . Det er nyttigt til at forebygge anfald, for dem med partielle anfald og generaliserede anfald. Det kan administreres intravenøst eller oralt. Der er formuleringer af langtidsvirkende og korttidsvirkende tabletter.
Almindelige bivirkninger omfatter kvalme , opkastning , døsighed og mundtørhed. Alvorlige bivirkninger kan omfatte leverproblemer, så regelmæssig overvågning af leverfunktionstest anbefales. Andre alvorlige risici omfatter pancreatitis . Lægemidlet er kendt for at forårsage alvorlig skade på barnet, hvis det tages under graviditeten. På grund af dette anbefales det normalt ikke til kvinder i den fødedygtige alder, som har migræne.
Det er uklart, præcis hvordan valproat virker. Foreslåede mekanismer omfatter påvirkning af GABA -niveauer, blokering af spændingsstyrede natriumkanaler og hæmning af histon- deacetylaser . Valproinsyre er en forgrenet kortkædet fedtsyre , n - propylderivat af baldriansyre .
Valproat blev først fremstillet i 1881 og kom i medicinsk brug i 1962. Det er tilgængeligt som et generisk lægemiddel. Mekanismen for dets terapeutiske virkning er ikke fuldt ud forstået, det antages, at lægemidlet kan virke ved at øge niveauet af gamma-aminosmørsyre i hjernen eller ved at ændre egenskaberne af natriumkanaler.
Valproinsyre er inkluderet på listen over vitale og essentielle lægemidler .
Det bruges hovedsageligt til behandling af epilepsi og bipolar lidelse. Det bruges også til at forebygge migræne.
Valproat har et bredt spektrum af antikonvulsiv aktivitet, selvom det primært bruges som førstelinjebehandling til tonisk-kloniske anfald, absenceanfald og myokloniske anfald, og som andenlinjebehandling til partielle anfald og infantile spasmer. Det er også blevet administreret med succes intravenøst til behandling af status epilepticus.
Maniodepressiv
Valproatprodukter bruges også til at behandle maniske eller blandede episoder af bipolar lidelse.
I undersøgelser, der undersøgte effekten af haloperidol på lindring af akut manisk tilstand, udført med deltagelse af 2022 patienter, var det muligt at vise, at der ikke er særlige forskelle i effektiviteten af haloperidol, risperidon , olanzapin , carbamazepin og valproat, men ved brug af haloperidol var der en højere forekomst af bevægelsesforstyrrelser [1] .
I en systematisk gennemgang fra 2013 af valproinsyre, valproat og divalprox i vedligeholdelsesbehandlingen af bipolar lidelse tyder resultaterne på, at kvaliteten af undersøgelser med hensyn til design ikke var særlig god, hvilket betyder, at virkningerne af nogle lægemidler kan være blevet overvurderet. De samlede undersøgelser tyder på, at valproat kan hjælpe med at forhindre tilbagefald af bipolar lidelse, især depressive episoder. På grund af begrænset evidens kan konklusioner vedrørende valproat versus placebo og lithiumsalte (eller andre aktive stoffer) dog ikke drages med nogen rimelig grad af sikkerhed. Folk, der tog valproat i lang tid, var mere tilbøjelige til at fortsætte med at tage deres ordinerede medicin end patienter, der fik lithium [2] .
Skizofreni
En systematisk gennemgang fra 2016 sammenlignede effektiviteten af valproat som et supplement til personer med skizofreni , data fra de inkluderede forsøg viste, at deltagere, der tog valproat og et antipsykotikum, havde en bedre klinisk respons sammenlignet med dem, der tog et antipsykotikum plus placebo. Men når forsøg af lav kvalitet blev udelukket fra analysen, gik denne fordel tabt. Valproat har også vist sig at være effektivt til at kontrollere ophidselse og aggression. Acceptabilitet og overordnet tolerabilitet af kombinationsbehandlingen var ens på tværs af grupper og resulterede ikke i vægtøgning. Tilsætning af valproat forårsagede dog mere sedation og svimmelhed. Ingen af forsøgene rapporterede en effekt på livskvaliteten . Evidensen er begrænset, og der kan ikke drages sikre konklusioner. Review-forfatterne vurderede kvaliteten af evidens for de vigtigste resultater som lav eller meget lav på grund af metodiske svagheder i de inkluderede studier [3] .
I en systematisk gennemgang fra 2016 af brugen af valproat mod agitation ved demens viser resultaterne, at valproat ikke hjælper mod denne lidelse. Øget risiko for bivirkninger, herunder alvorlige [4] .
dopamin dysregulering syndrom
Baseret på fem tilfælde kan valproinsyre effektivt kontrollere symptomerne på dopamin dysreguleringssyndrom, der opstår ved levodopabehandling af Parkinsons sygdom .
Valproat bruges også til at forebygge migræne. Da denne medicin kan være potentielt skadelig for fosteret, bør valproat kun overvejes til dem, der kan blive gravide, efter at risiciene er blevet diskuteret.
I en systematisk gennemgang fra 2013 af valproatpræparater til forebyggelse af migræneanfald hos voksne viser resultaterne, at sammenlignet med placebo reducerede valproat hyppigheden af migræne med omkring fire gange om måneden (to undersøgelser, 63 deltagere). Patienterne var også mere end dobbelt så tilbøjelige til at reducere migræne med 50 % eller mere med valproat end med placebo (fem undersøgelser, 576 deltagere). Bivirkninger forbundet med valproat var almindelige, men generelt mindre; Valproat kan dog forårsage fosterskader, så det bør bruges med forsigtighed hos kvinder i den fødedygtige alder [5] .
I en systematisk gennemgang fra 2011 af valproinsyre og natriumvalproat til neuropatisk smerte og fibromyalgi indikerer resultater, at der ikke er tilstrækkelig evidens til at understøtte brugen af valproinsyre eller natriumvalproat som førstelinjebehandling af neuropatisk smerte.
Lægemidlet er blevet testet til behandling af AIDS og kræft på grund af dets hæmmende effekt på histon-deacetylase.
Mulige bivirkninger: kvalme, opkastning, diarré , mavesmerter, anoreksi eller øget appetit, døsighed, allergiske hudreaktioner. Som regel er disse fænomener midlertidige, kan svækkes eller elimineres ved at ordinere lægemidlet under måltider, gradvist reducere doser, bruge antispasmodika, omsluttende eller anti-allergiske midler.
Ved langvarig brug af store doser valproinsyre er midlertidigt hårtab muligt.
Sjældne, men mest alvorlige bivirkninger af valproinsyre er nedsat leverfunktion, bugspytkirtelfunktion og nedsat blodpropper. En hepatotoksisk effekt er mere sandsynlig, når valproinsyre administreres sammen med phenobarbital , difenin , carbamazepin , clonazepam . For at forhindre disse alvorlige komplikationer er omhyggelig overvågning af funktionerne i leveren, bugspytkirtlen og blodkoagulationssystemet nødvendigt. Før behandling, med stigende doser, samt hver 2-3 måneders vedligeholdelsesbehandling, bestemmes indholdet af leverenzymer og bilirubin i blodserumet ; udføre en blodpladetælling.
Lægemidlet kan forårsage fænomener med generel undertrykkelse og træthed. Dette skal tages i betragtning, når det udskrives til personer, der udfører anstrengende fysisk og psykisk arbejde. Under behandlingen er alkohol ikke tilladt.
Det skal huskes, at hos patienter med diabetes kan valproinsyre forvrænge resultaterne af urinprøver, hvilket øger indholdet af ketonstoffer.
Særlig omhyggelig overvågning er påkrævet af patienter, der tidligere har haft sygdomme i lever og bugspytkirtel.
Der er evidens for , at valproinsyre kan forårsage for tidlig vækstpladeforbening hos børn og unge, hvilket resulterer i nedsat højde [6] [7] [8] [9] . Valproinsyre kan også forårsage mydriasis , udvidede pupiller [10] . Der er tegn på, at valproinsyre kan øge risikoen for polycystisk ovariesyndrom (PCOS) hos kvinder med epilepsi eller bipolar lidelse. Undersøgelser har vist, at risikoen for at udvikle PCOS er højere hos kvinder med epilepsi sammenlignet med kvinder med bipolar lidelse [11] . Vægtøgning er også mulig [12] .
Valproat forårsager fødselsdefekter; eksponering under graviditet er forbundet med omkring tre gange så mange alvorlige tilstande end normalt, hovedsageligt spina bifida, med risici relateret til styrken af medicin taget og brugen af mere end ét lægemiddel. Mindre almindeligt, med en række andre defekter, herunder "valproat syndrom". Tegn på dette valproatsyndrom omfatter ansigtstræk, der har tendens til at udvikle sig med alderen, inklusive en trekantet pande, høj pande med bifrontal indsnævring, epikantiske folder, mediale brynunderskud, flad næserygge, bred næserod, fornæse, lav philtrum, lang overlæbe og tynde ormelignende kanter, tyk underlæbe og lille nedadvendt mund. Selvom udviklingsforsinkelse normalt er forbundet med ændrede fysiske karakteristika (dysmorfe træk), er dette ikke altid tilfældet.
Børn af mødre, der tager valproat under graviditeten, risikerer at sænke IQ. Moderens brug af valproat under graviditeten er blevet forbundet med en signifikant højere chance for autisme hos afkom. En undersøgelse fra 2005 viste, at autisme blandt børn udsat for natriumvalproat før fødslen var 8,9% i undersøgelsesgruppen. Den normale forekomst af autisme i den almindelige befolkning anslås til at være mindre end én procent. En undersøgelse fra 2009 viste, at 3-årige børn af gravide kvinder, der tog valproat, havde ni IQ-point lavere end en velmatchet kontrolgruppe. Der er dog behov for yderligere forskning i ældre børn og voksne.
Natriumvalproat er blevet forbundet med en sjælden paroxysmal tonisk tilstand i barndommen, også kendt som Ovrier-Bilson syndrom, fra barndommen eller prænatal eksponering. Denne tilstand forsvandt efter seponering af valproatbehandling.
Kvinder, der har til hensigt at blive gravide, bør om muligt skifte til et andet lægemiddel eller reducere dosis af valproat. Kvinder, der bliver gravide, mens de tager valproat, bør advares om, at det forårsager fødselsdefekter og kognitiv svækkelse hos den nyfødte, især ved høje doser (selvom valproat nogle gange er det eneste lægemiddel, der kan kontrollere anfald, og anfald under graviditeten kan have det værste resultat). Undersøgelser har vist, at indtagelse af folinsyre kan reducere risikoen for fødselsdefekter i neuralrøret.
Valproat hos ældre mennesker med demens forårsagede øget døsighed. Af denne grund er mange mennesker holdt op med at tage deres medicin. Halvdelen af de mennesker, hos hvem det forårsagede døsighed, havde også andre bivirkninger (vægttab og nedsat fødeindtagelse) [13] .
Lægemidlet er kontraindiceret ved overtrædelser af leveren og bugspytkirtlen, hæmoragisk diatese . Du bør ikke ordinere lægemidlet i de første 3 måneder af graviditeten (på et senere tidspunkt ordineres det kun i reducerede doser, hvis andre antiepileptiske lægemidler er ineffektive). Der er en øget risiko for udvikling af neuralrørsdefekter, kraniofaciale defekter, anomalier i det kardiovaskulære system og andre fødselsdefekter ved brug af natriumvalproat (samt valproinsyre og divalproexnatrium) under graviditet. Litteraturen giver data om tilfælde af teratogene virkninger ved brug af valproinsyre og dens salte under graviditet. Det skal også huskes, at lægemidlet passerer over i mælken hos ammende kvinder. Valproat bør ikke gives til patienter med mistanke om mitokondriel sygdom [14] [15] .
Valproinsyre kan forstærke virkningen af andre antiepileptiske lægemidler ( phenytoin , lamotrigin , etc.), antidepressiva , antipsykotika . Derfor bør dosis af disse lægemidler om nødvendigt reduceres. Phenytoin reducerer koncentrationen af valproinsyre i blodplasma , hvilket fører til uforudsigelige interaktioner. Når det kombineres med primidon , øges sandsynligheden for toksicitet. Kombineret brug med felbamat øger uønskede bivirkninger [16] :289-290 .
Kombinationen af valproinsyre med lægemidler, der deprimerer centralnervesystemet eller med MAO-hæmmere fører til øget sedation, kombinationen med clonazepam fører til forlængelse af anfald [16] :290 .
Antikoagulantia , acetylsalicylsyre og valproinsyre forstærker gensidigt den hæmmende effekt på blodpladeaggregation , hvilket kræver streng kontrol af blodkoagulationssystemet ved brug af disse lægemidler, da risikoen for blødning øges [16] :289 . Acetylsalicylsyre fortrænger valproinsyre fra dens tilknytning til proteiner, og dette fører til en kraftig stigning i niveauet af dens frie fraktion i blodplasma, til en stigning i bivirkningerne af valproinsyre og mulige manifestationer af dens toksicitet [17] .
Risikoen for blødning opstår også ved kombineret brug af valproinsyre med dipyridamol, sulfinpyrazon [16] :289-290 .
Med den kombinerede brug af valproinsyre med antacida indeholdende aluminiumioner opstår dyspeptiske lidelser sjældnere [16] :289 .
Kombinationen af valproinsyre med hepatotoksiske midler, isoniazid , carbamazepin , alkoholholdige lægemidler og drikkevarer øger risikoen for leverskader [16] :289 .
Den kombinerede brug af valproinsyre og didanosin fører til en toksisk effekt på knoglemarven [16] :289 .
Mefloquin reducerer effekten af valproinsyre, valproinsyre reducerer effekten af natriumbenzoat [16] :289 .
For store mængder valproinsyre kan føre til døsighed, rysten, stupor, respirationsdepression, koma, metabolisk acidose og død. Generelt er kontrollerede serum- eller plasmakoncentrationer af valproinsyre i området 20-100 mg/l under kontrolleret behandling, men kan nå 150-1500 mg/l efter akut forgiftning. Serumniveauovervågning udføres ofte ved hjælp af kommercielle immunoassaymetoder, selvom nogle laboratorier anvender gas- eller væskekromatografi. I modsætning til andre antiepileptiske lægemidler er der i øjeblikket kun få gunstige beviser for overvågning af spytterapeutiske lægemidler. Spytniveauer af valproinsyre korrelerer ikke godt med serumniveauer, delvist på grund af den svage surhedsgrad af valproat (pKa 4,9).
Ved alvorlig forgiftning kan hemoperfusion eller hæmofiltration være et effektivt middel til at fremskynde elimineringen af lægemidlet fra kroppen. Vedligeholdelsesbehandling bør gives til alle patienter, der oplever overdosis, og urinproduktion bør overvåges. Supplerende L-carnitin er indiceret til patienter med akut overdosis og også profylaktisk til højrisikopatienter. Acetyl-L-carnitin reducerer hyperammonæmi mindre markant end L-carnitin.
De fleste metoder til syntese af valproinsyre er baseret på alkylering af estere af eddikesyrederivater indeholdende en let aftagelig elektrontiltrækkende substituent med propylhalogenider; udbyttet af valproinsyre i denne gruppe af metoder overstiger 80 %
En af de vigtigste syntesemetoder er således alkylering af cyanoeddikesyreethylester med propylbromid i nærvær af natriumethoxid med yderligere hydrolyse og decarboxylering af alkyleringsproduktet til dannelse af valproinsyrenitril og efterfølgende hydrolyse af nitrilen til valproinsyre [ 18] :
En beslægtet metode er alkylering af acetoeddikesyreester med propylbromid til dannelse af 2,2-dipropylacetoeddikesyreester med dens yderligere retroclaisen-spaltning under påvirkning af natriumhydroxid; en syntesemetode ved alkylering af malonsyreester med yderligere hydrolyse og decarboxylering af de resulterende 2 ,2-dipropylmalonester er også beskrevet.
I færdige doseringsformer bruges det både i form af en syre og i form af dets natriumsalt (natriumvalproat). VPA er flydende ved stuetemperatur, men det kan reagere med en base såsom natriumhydroxid og danne natriumsaltet af valproat, som er et fast stof.
Det har antikonvulsiv (antiepileptisk), central muskelafslappende og beroligende virkning. Det forbedrer også patienternes mentale tilstand og humør og har antiarytmisk aktivitet (tilsyneladende på grund af aktiveringen af det centrale hæmmende stressbegrænsende GABAergic system, samt en direkte kardiotropisk effekt ).
Viser udtalte normothymiske egenskaber. Det har blandt andet antiandrogene og antiprogestogene virkninger [19] .
Lægemidlet absorberes let, når det tages oralt, biotilgængeligheden er 100%. Den maksimale plasmakoncentration observeres efter 2 timer Halveringstiden er cirka 8 timer Det udskilles hovedsageligt i urinen i form af konjugater eller oxidationsprodukter.
Ligevægtskoncentration nås på 2.-4. behandlingsdag, afhængigt af doseringsintervallerne.
Anvendes hos voksne og børn med forskellige typer epilepsi: med forskellige former for generaliserede anfald - små ( absences , petit mal), store (konvulsive, grand mal) og polymorfe; med fokale anfald (motoriske, psykomotoriske osv.). Lægemidlet er mest effektivt ved absence-anfald og tidsmæssige pseudo-absences.
Tag valproinsyre oralt under eller umiddelbart efter et måltid. Start med at tage små doser, øg dem gradvist over 1-2 uger, indtil en terapeutisk effekt er opnået; vælg derefter en individuel vedligeholdelsesdosis.
Den daglige dosis for voksne er i begyndelsen af behandlingen 0,3-0,6 g (1-2 tabletter), derefter øges den gradvist til 0,9-1,5 g. En enkelt dosis på 0,3-0,45 g. Den højeste daglige dosis 2,4 g.
Dosis til børn vælges individuelt afhængigt af alder, sværhedsgrad af sygdommen, terapeutisk effekt. Normalt er den daglige dosis for børn 20-50 mg pr. 1 kg kropsvægt, den højeste daglige dosis er 60 mg/kg. Begynd behandlingen med 15 mg/kg, øg derefter dosis ugentlig med 5-10 mg/kg, indtil den ønskede effekt er opnået. Den daglige dosis er opdelt i 2-3 doser. Det er praktisk for børn at ordinere lægemidlet i form af en flydende doseringsform - acediprolsirup 5% (Sirupus Acediproli 5%), der indeholder 50 mg af lægemidlet i 1 ml. Den nødvendige mængde sirup måles med en doseringsske med deling på 2 5 og 5 ml.
Valproinsyre kan anvendes alene eller i kombination med andre antiepileptika.
Ved små former for epilepsi er brugen af kun valproinsyre normalt begrænset.
Forskellige udenlandske virksomheder producerer lægemidlet i form af tabletter (konvulsofin - calciumvalproatdihydrat - 300 mg hver), overtrukne tabletter, der er opløselige i tarmen, indeholdende 150, 200 eller 300 mg valproinsyre / natriumvalproat samt 500 mg ( depakin -500, encorate chrono 200, 300, 500 mg), langtidsvirkende filmovertrukne tabletter (convulex - natriumvalproat - 300, 500 mg hver); i form af kapsler (convulex - valproinsyre - 150, 300, 500 mg hver), i form af en sirup (convulex - sirup til børn), indeholdende 50 mg natriumvalproat pr. 1 ml, i form af en opløsning (dråbe) til oral administration, indeholdende 300 mg valproinsyre i 1 ml og som opløsning til intravenøs administration (convulex) indeholdende 100 mg/ml i 5 ml ampuller [21] .
I 2012 indvilligede Abbott Pharmaceutical Corporation i at betale 1,6 milliarder dollars i retten for ulovlig promovering af valproinsyre til off-label- brug (ikke til statsgodkendte indikationer). Valproinsyre er blevet ulovligt annonceret, herunder på plejehjem til brug for ældre, som et beroligende middel og anti-aggressionsmiddel [22] [23] .
| Antiepileptika - ATC -kode N03A | |
|---|---|
| Barbiturater og deres derivater |
|
| Hydantoin- derivater |
|
| Oxazolidinderivater _ |
|
| Succinimidderivater _ |
|
| benzodiazepinderivater _ | |
| Carboxamidderivater _ |
|
| Derivater af fedtsyrer |
|
| Andet |
|
| * — stoffet er ikke registreret i Rusland | |