Fenothiazin-antipsykotika ( antipsykotika af phenothiazin-serien [1] , phenothiazin-derivater [2] ) er en type neuroleptika (antipsykotika) , en af grupperne af antipsykotika, der skelnes på grundlag af deres kemiske struktur [3] . Phenothiazin antipsykotika omfatter [2] :
Virkningen af alle phenothiazin-antipsykotika er stort set ens, men hver gruppe og hvert lægemiddel har sine egne karakteristika [2] .
Oprindeligt blev phenothiazin (thiodiphenylamin) brugt i medicin som et anthelmintisk lægemiddel og antiseptisk , men ophørte derefter med at blive brugt på grund af opdagelsen af mindre giftige og mere effektive lægemidler, selvom det stadig bruges i veterinærmedicin til helminthic angreb hos kvæg, svin og heste, og bruges også til ødelæggelse af myggelarver [ 4] .
I 1945 blev forbindelser opdaget - derivater af phenothiazin, som kan opnås ved at erstatte brinten ved nitrogenatomet i phenothiazinkernen med alkylaminoalkylradikaler, og som er karakteriseret ved en stærk antihistaminvirkning, antikolinerge og andre vigtige farmakologiske egenskaber. Det første af alkylaminoderivaterne af phenothiazin, der blev brugt som antihistaminer , var 10-(2-dimethylaminoethyl)-phenothiazinhydrochlorid (bedre kendt som etizin). Diethylanalogen af dette lægemiddel, dinezin , som har antikolinerg aktivitet, er blevet brugt som behandling for parkinsonisme . Et lægemiddel med stærk antihistaminaktivitet, 10-(2-dimethylaminopropyl)-phenothiazinhydrochlorid, også kendt som diprazin (promethazin), blev også undersøgt. Som det viste sig, har disse og andre lignende derivater af phenothiazin en mangefacetteret virkning på det centrale og perifere nervesystem - for eksempel er diprazin ikke kun kendetegnet ved antihistamin, men også ved adrenolytisk aktivitet, sedation , evnen til at øge effekten af lægemidler , hypnotika , analgetika og lokalbedøvelsesmidler , reducerer kropstemperaturen, for at have en antiemetisk effekt [4] .
I 1940-1950'erne blev promethazin fundet at have en beroligende effekt, og forskere i Frankrig (P. Guiraud, G. Daumezon, L. Cassan) forsøgte at bruge promethazin til at reducere ophidselse hos patienter med psykose [5] .
Som et resultat af forsøg på at skabe stoffer, der er mere aktive og mere selektivt påvirker centralnervesystemets funktioner, er der blevet syntetiseret phenothiazinderivater, som dannes ved substitution i kernens C 2 -position med et chloratom eller andre substituenter . Blandt de mest aktive af disse lægemidler er 2-chlor-10-(3-dimethylaminopropyl)-phenothiazinhydrochlorid, eller chlorpromazin [4] , syntetiseret i 1950 [5] . I rækken af phenothiazinderivater blev der syntetiseret mange antipsykotika, samt nogle af antidepressiva ( fluorocyzin ), koronare dilatatorer (nonahlazine), antiarytmiske lægemidler (ethmozin, ethacizin ), antiemetika ( thiethylperazin ) [4] .
Disse omfatter chlorpromazin (chlorpromazin), levomepromazin (tizercin), promazin (propazin), alimemazin (teraligen) [3] . Disse lægemidler er kendetegnet ved en antipsykotisk effekt med en udtalt hypnoserende komponent: sløvhed, mental og fysisk sløvhed, apati og passivitet [2] , døsighed [3] . Den beroligende virkning af disse neuroleptika er mere udtalt end den af neuroleptika fra andre grupper; sidemotoriske lidelser kommer til udtryk ved sløvhed og fysisk inaktivitet , tæt på det akinetiske syndrom (fuldstændig immobilitet) [2] . Alifatiske derivater har en signifikant hypotensiv effekt [3] , moderat antikolinerg effekt [5] .
Denne gruppe omfatter trifluoperazin (triftazin), perphenazin (etaperazin), thioproperazin (majeptil), fluphenazin (moditen), metophenazin (frenolon), prochlorperazin (meterazin) [3] . Piperazinderivater har stærke dopaminblokerende egenskaber [6] og ligner i deres virkning neuroleptika fra butyrophenongruppen (f.eks. haloperidol ) [7] . De fleste lægemidler i gruppen af piperazinderivater lindrer ikke psykomotorisk agitation , men har en stærk antipsykotisk effekt med en aktiverende (stimulerende) komponent. Ekstrapyramidale bivirkninger er hyper- eller dyskinetiske og er normalt mere alvorlige end antipsykotika med en udtalt beroligende virkning [2] . Piperazinderivater er karakteriseret ved betydelige neuroendokrine bivirkninger [7] .
Den antiemetiske virkning af disse lægemidler er meget mere udtalt end chlorpromazins. Den hypotermiske effekt er svag. De forårsager ikke hypotension, da de har ringe effekt på α -adrenerge receptorer [2] . Kolinolytisk effekt er svagt udtrykt [5] .
De omfatter thioridazin (sonapax ), periciazin (neuleptil), pipothiazin (piportil) [3] . Ifølge træk ved deres handling indtager de til en vis grad en mellemposition mellem alifatiske derivater og piperazinderivater. Piperidinderivater er hovedsageligt karakteriseret ved en moderat udtalt antipsykotisk aktivitet [7] og en mild hypnosedativ effekt, en udtalt generel kolinerg blokerende effekt, som bestemmer deres krampeløsende effekt. Den antiemetiske virkning af neuleptil er meget stærkere end chlorpromazins, den hypotermiske effekt er også meget mere udtalt. Piperidinderivater forstærker kraftigt virkningen af CNS-depressiva . Piperidinderivater er karakteriseret ved en relativt svag psykotrop effekt, hvilket er årsagen til deres anvendelse som "adfærdskorrektorer" [2] .
Sonapax har en meget svag ekstrapyramidal effekt, pipothiazin har en ret udtalt evne til at forårsage ekstrapyramidale lidelser [5] .
Risikoen for neurologiske bivirkninger ( ekstrapyramidale lidelser ) eksisterer i større eller mindre grad ved brug af ethvert antipsykotisk middel [8] , men blandt phenothiazinderivater er piperazinderivater mest tilbøjelige til at forårsage ekstrapyramidale lidelser [7] . Alifatiske derivater forårsager som regel relativt milde ekstrapyramidale lidelser, hvis kliniske billede er domineret af sløvhed, hypokinesi (se neuroleptisk parkinsonisme ); piperazinderivater forårsager ofte hyperkinesi [4] ( dystoni , akatisi ).
Fenothiazin-antipsykotika er karakteriseret ved en udtalt lokal irritationseffekt (smerte og infiltration på injektionsstedet , beskadigelse af karrets intima og tromboflebitis ved intravenøs administration) [3] .
Phenothiazin neuroleptika metaboliseres i hepatocytter , og dette forårsager en signifikant stigning i virkningen af den "første passage" af disse lægemidler gennem leveren, en mulig toksisk effekt på parenkymale organer i tilfælde af høje doser. Mange af phenothiazin-antipsykotika omdannes i kroppen til aktive metabolitter, der forbliver i blodplasmaet i lang tid [3] , hvilket også medfører en betydelig risiko for bivirkninger.
Nogle af phenothiazin-antipsykotika (herunder chlorpromazin, triftazin) har en toksisk effekt på leveren , op til udvikling af kolestatisk gulsot , nogle gange kronisk leverskade [9] .
Fenothiazin-antipsykotika kan have en depressiv effekt på respirationscentret, især farligt hos patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom . Disse lægemidler kan undertrykke hosterefleksen, reducere sputumsekretion , hvilket medfører risiko for aspiration og hypostatisk lungebetændelse , især hos svækkede patienter, som har ligget i seng i lang tid [9] .
Fenothiazin-antipsykotika (chlorpromazin, tizercin, sonapax) forværrer hjertesvigt , reducerer blodtrykket [9] , kan forårsage ortostatisk hypotension [10] . Nogle af stofferne i denne gruppe, inklusive sonapax, kan forårsage sinustakykardi , polymorf ventrikulær takykardi (torsade de pointes) på grund af forlængelse af QT-intervallet , ventrikulær fibrillering [9] . Ved langvarig brug af phenothiazin neuroleptika kan en kronisk hypotensiv tilstand udvikle sig, hvilket fører til permanent myokardieiskæmi [11] .
Langvarig brug af phenothiazin antipsykotika kan føre til vægtøgning. Bivirkninger såsom urinretention er også mulige, især hos patienter med prostata adenom ; agranulocytose (chlorpromazin, sonapaks), et fald i blodpladernes aggregeringsegenskaber ( chlorpromazin). Phenothiazin antipsykotika reducerer væksthormonsekretion og forårsager hyperprolactinæmi ; mens kvinder kan opleve dysmenoré , amenoré , galaktorrhea ; hos mænd - gynækomasti . Derudover kan langvarig brug af phenothiazin antipsykotika bidrage til udviklingen af hypothyroidisme , og nogle af dem (chlorpromazin, etaperazin) - udvikling af diabetes [9] .
Antipsykotika, herunder phenothiazinderivater, kan forårsage malignt neuroleptikasyndrom ; især ofte er det forårsaget af moditen og chlorpromazin [12] .
Indtagelse af neuroleptika, herunder phenothiazinderivater, kan føre til neuroleptisk depression . Oftest er det forårsaget af chlorpromazin, tizercin og andre alifatiske derivater, men det kan også være forårsaget af triftazin, mazheptil, etaperazin, moditen-depot og andre piperazinderivater [13] . Især ved brug af piperazinderivater kan en sådan variant af neuroleptisk depression som vedvarende ("påtrængende") depression forekomme [14] , som er karakteriseret ved en overvægt af angst-apatiske manifestationer [15] med monoton betydning, stereotyp monoton gentagelse af de samme depressive og angstklager [14] eller overvægten af fænomenerne ideationel og motorisk retardering, opbremsning af tankestrømmen, stille lavt moduleret tale, motoriske stereotyper [15] , sløvhed, apati, ligegyldighed, en følelse af "uimodståelig dovenskab", uvilje til sjæl", ideer om selvfornedrelse, håbløshed, eksistens værdiløshed [14] .
Fenothiazinneuroleptika forstærker den hypotensive virkning, når de bruges sammen med antihypertensiva og vasodilatorer (hydralazin, nitroprussid, minoxidil ). Den hypotensive effekt forstærkes også, når neuroleptika kombineres med calciumkanalblokkere ( amlodipin , verapamil , etc.), anæstetika og phenothiazin-antipsykotika kombineres med diuretika [7] .
Den kombinerede brug af chlorpromazin (sandsynligvis andre phenothiazin-antipsykotika) med angiotensin-konverterende enzymhæmmere (ACE-hæmmere) kan forårsage udvikling af svær ortostatisk hypotension [16] . Ortostatisk hypotension forårsager også den kombinerede brug af phenothiaziner med blokkere af angiotensin AT 1 receptorer [17] .
Kombinationen af phenothiaziner med antiarytmika ( amiodaron , disopyramid, procainamid , sotalol eller quinidin ) kan føre til en øget risiko for ventrikulære arytmier. Risikoen for at udvikle ventrikulære arytmier øges også ved kombinationen af phenothiaziner med moxifloxacin [17] , sonapax med andre phenothiazin-antipsykotika, sonapax med pimozid, pimozid med andre phenothiaziner [7] . Tizercin i kombination med promethazin forårsager en øget risiko for ventrikulær takykardi og torsades de pointes [16] . Antipsykotika i kombination med antihistaminer øger også risikoen for ventrikulære arytmier [7] .
Alfablokkere og betablokkere forstærker phenothiazinernes hæmmende virkning på centralnervesystemet, og phenothiaziner forstærker virkningen af alfablokkere og betablokkere [18] [19] . Når det kombineres, er bradykardi , hypotension, træthed, døsighed, hjertearytmier , vasospasmer i ekstremiteterne og en stigning i hyppigheden af astmaanfald mulige [18] . Chlorpromazin kan dog, især hvis det bruges i høje doser, modvirke den hypotensive effekt af betablokkere [16] .
Den kombinerede brug af phenothiazin-antipsykotika og sympatomimetika forårsager modvirkning af sympatomimetikas vasopressorvirkning [16] .
Fenothiaziner reducerer den hypoglykæmiske effekt af sulfonylurinstofderivater [7] .
Når neuroleptika kombineres med tricykliske antidepressiva , er der en gensidig nedgang i stofskiftet, en stigning i hoved- og bivirkningerne [7] . Især kombinationen af phenothiazin antipsykotika med tricykliske antidepressiva fører til en stigning i antikolinerge bivirkninger [17] ; det kan også føre (normalt hos ældre patienter [14] ) til timoneuroleptisk syndrom [20] [21] .
Kombinationen af phenothiazin antipsykotika med M-antikolinergika forstærker de antikolinerge bivirkninger af phenothiazin antipsykotika, men dette reducerer deres koncentration i blodplasma [17] .
Kombinationen af neuroleptika med amantadin øger ekstrapyramidale bivirkninger. Bromkriptin , cabergolin, methyldopa svækker hyperprolactinæmi og ekstrapyramidale lidelser forårsaget af neuroleptika, levodopa interfererer også med virkningerne af neuroleptika [7] .
Den kombinerede brug af lithiumpræparater og phenothiazin-antipsykotika reducerer effektiviteten af lithiumpræparater [18] . Derudover er neurotoksiske bivirkninger, ekstrapyramidale lidelser og dyskinesier mulige med denne kombination [7] .
Ved samtidig brug af phenothiazin neuroleptika med risperidon er en stigning i koncentrationen af risperidon i blodplasmaet mulig [22] .
Lav-potente phenothiaziner (f.eks. chlorpromazin ) anbefales ikke til benzodiazepinabstinenser , fordi de sænker krampetærsklen og kan forværre virkningen af benzodiazepinabstinenser ; om nødvendigt skal de bruges med forsigtighed [23] .
Kombinationen af phenothiaziner med adsorbenter ( kaolin ) og antacida kan reducere absorptionen [7] .
Ascorbinsyre reducerer den terapeutiske virkning af phenothiazin-antipsykotika [24] .
Fenothiazin-antipsykotika bør ikke ordineres til patienter i koma , herunder i tilfælde af forgiftning med alkohol , narkotika , barbiturater [4] .
Hvis en patient har haft overfølsomhedsreaktioner under tidligere behandling med phenothiazin antipsykotika (f.eks. bloddyskrasi , gulsot ), bør patienten ikke gives phenothiazin antipsykotika, medmindre lægen vurderer, at den potentielle fordel ved at tage lægemidlet kan opveje den potentielle risiko [25] .
Hos patienter med øget risiko for at udvikle leverkomplikationer (f.eks. en historie med hepatitis ) er det nødvendigt at have data om det initiale niveau af leverfunktioner, før behandling med phenothiazin-antipsykotika påbegyndes [26] .