Clozapin | |
---|---|
Clozapinum | |
Kemisk forbindelse | |
IUPAC | 8- Chlor -11-(4-methyl-1-piperazinyl)-5H-dibenzo-[b, e] [1,4]-diazepin |
Brutto formel | C18H19ClN4 _ _ _ _ _ |
Molar masse | 326,823 g/mol |
CAS | 5786-21-0 |
PubChem | 2818 |
medicin bank | APRD00470 |
Forbindelse | |
Klassifikation | |
Pharmacol. Gruppe | antipsykotika |
ATX | N05AH02 |
Farmakokinetik | |
Biotilgængelig | 60-70 % |
Metabolisme | lever , med deltagelse af enzymet CYP |
Halvt liv | 6 til 26 timer (gennemsnit 14,2 timer) |
Udskillelse |
30% - lever 50% - nyrer |
Doseringsformer | |
|
|
Andre navne | |
Azaleptin, Leponex, Azaleprol, Clozasten, Clozaril, Alemoxan, Azapin, Azaleptol, Azalepticon, Scizoril, Clozapol | |
Mediefiler på Wikimedia Commons |
Clozapin er et antipsykotisk lægemiddel (neuroleptisk). Historisk set er dette det første atypiske antipsykotikum (begyndte at blive brugt i 1971, godkendt af FDA i 1989 [1] ). I modsætning til andre antipsykotika forårsager det normalt ikke ekstrapyramidale lidelser , og er også yderst effektivt mod produktive lidelser, der er resistente over for andre antipsykotika, men bør anvendes under nøje tilsyn af en læge på grund af en mulig effekt på blodets cellulære sammensætning . Det almindelige navn er Azaleptin .
Clozapin var historisk set den første repræsentant for klassen af såkaldte " atypiske antipsykotika ", det vil sige antipsykotika , der adskiller sig fra traditionelle antipsykotika med lav sandsynlighed for ekstrapyramidale bivirkninger, bedre tolerabilitet og mindre effekt på prolaktinudskillelsen .
Clozapin blev syntetiseret i 1960'erne . Efter at 8 ud af 16 patienter, der udviklede agranulocytose , mens de tog clozapin, døde i Finland i 1970'erne , blev stoffet forbudt i USA [2] og mange andre lande [3] , men blev fortsat brugt i nogle lande. Det blev re-markedsført i USA i 1990 , efter at det viste sig at være effektivt til behandlingsresistente skizofrene psykoser og mindre tilbøjelige til at forårsage de bivirkninger, der almindeligvis er forbundet med antipsykotika [2] .
Ifølge den kemiske struktur er det en tricyklisk forbindelse, der har elementer af lighed med tricykliske antidepressiva og delvist med benzodiazepin beroligende midler . Den første metabolit i clozapins biotransformationskæde i leveren er norclozapin (N-desmethylclozapin), som alle har de samme farmakologiske egenskaber som moderstoffet. En af norclozapins metabolitter i kroppen er benzodiazepin , som til dels er ansvarlig for clozapins stærke anti-angstaktivitet.
Clozapin er på nogle måder det "mest atypiske" af de atypiske antipsykotika, da det er mindre tilbøjeligt til at forårsage ekstrapyramidale lidelser over hele rækken af klinisk anvendte doser end andre atypiske antipsykotika - risperidon (Rispolept), olanzapin (Zyprexa) og endda quetiapin (Seroquel), som ved høje doser nærmer sig egenskaberne ved traditionelle antipsykotika og kan forårsage dosisafhængige ekstrapyramidale lidelser.
Clozapin har stærk antipsykotisk, moderat antimanisk og moderat tricyklisk - lignende (associeret med virkningen på monoamingenoptagelse) antidepressiv aktivitet i kombination med udtalte hypnotiske , beroligende og angstdæmpende virkninger. Blokerer forskellige undertyper af dopamin ( D 1 , D 2 , D 3 , D 4 , D 5 ), serotonin (5-HT 1A , 5-HT 2A , 5-HT 1C ), muskarin (M 1 , M 2 , M 3 , M5 ), histamin (H1 ) og adreno- ( a1 , a2 ) receptorer ; har egenskaber af agonisme over for M 4 receptorer [4] .
En lav andel af ekstrapyramidale lidelser (0-20%), fraværet af tardiv dyskinesi er forbundet med en agonistisk effekt på dopamin D2-receptorer i den mesokortikale region af hjernen med samtidig undertrykkelse af dopaminerg aktivitet i den mesolimbiske vej . De centrale muskelafslappende virkninger er forbundet med lægemidlets virkning på GABA-receptorer .
En uafhængig antidepressiv effekt (blokade af monoamin-genoptagelse) i clozapin begynder at vise sig ved doser af størrelsesordenen 150-200 mg/dag, mindre end doser, der har en udtalt antipsykotisk effekt (300-600 mg/dag), men højere end doser hvor uspecifikke anti-angst, hypnotiske og beroligende virkninger begynder at vise sig (25-50 mg eller mere, afhængig af graden af ophidselse og angst).
De karakteristiske farmakologiske træk ved clozapin er hæmning af aktiveringsreaktionen registreret på elektroencefalogrammet under elektrisk stimulering af den retikulære dannelse af mellemhjernen , udtalt central og perifer antikolinerg virkning, perifer adrenolytisk virkning; lægemidlet har ikke en kataleptogen virkning; hæmmer angiveligt frigivelsen af dopamin af præsynaptiske nerveender.
Det er klinisk kendetegnet ved en stærk antipsykotisk effekt i kombination med en beroligende komponent i fravær af ekstrapyramidale bivirkninger, der er karakteristiske for traditionelle, typiske antipsykotika, hvilket kan skyldes lægemidlets centrale antikolinerge virkning. Forårsager ikke stærk generel undertrykkelse, som chlorpromazin og andre alifatiske phenothiaziner .
Klinisk forbedring med clozapinbehandling hos personer med skizofreni opnås meget hyppigere end med typiske antipsykotika. Det er yderst effektivt mod produktive symptomer, inklusive dem, der er resistente over for andre antipsykotika. Effektiv til selvmordsrisiko , vedvarende fjendtlighed og aggressivitet. Med hensyn til kognitive lidelser har resultaterne af kliniske forsøg givet modstridende resultater: ifølge nogle indikatorer forbedrede clozapin tilstanden, ifølge andre påvirkede det ikke kognitive lidelser eller førte endda til forværring [4] . Der er evidens for, at clozapin kan forårsage symptomer på obsessiv-kompulsiv lidelse hos patienter med skizofreni på grund af dets udtalte antiserotonerge virkning [5] .
Uden grund kan lægemidlet ikke bruges som førstevalgsmiddel på grund af den hyppige (1-2%) udvikling af en formidabel og til tider dødelig komplikation - granulocytopeni [6] , op til agranulocytose og aplastisk anæmi .
Clozapin er indiceret til patientresistens over for andre antipsykotika (hvis mindst to traditionelle antipsykotika taget i den sædvanlige dosis i lang tid ikke forbedrer den kliniske eller subjektive tilstand), samt til alvorlige bivirkninger, hovedsagelig ekstrapyramidale, under behandling med andre neuroleptika . Det er nødvendigt at garantere gennemførelsen af passende terapeutiske og kontrolforanstaltninger, som nødvendiggør det materielle og tekniske grundlag for blodkontrol og særlig uddannelse af medicinsk personale.
I antipsykotiske doser (300-600 mg/dag) bruges de til hallucinatoriske-vrangforestillinger, katatoniske-hebefreniske, katatoniske-hallucinatoriske tilstande og tilstande af psykomotorisk agitation ved skizofreni , med manisk syndrom som en del af en bipolar affektiv lidelse . I nogle tilfælde er lægemidlet effektivt i resistens over for behandling med andre antipsykotika (neuroleptika) [7] .
I små doser (12,5-25-50 mg/dag) bruges lægemidlet ofte som et hypnotisk, beroligende og angstdæmpende middel til søvnløshed og søvnforstyrrelser af forskellig oprindelse, angsttilstande, neuroser , angste og agiterede depressioner , depressioner med depersonalisering. Det bruges også til psykopati hos ophidsede patienter med aggressivitet , dysfori , affektive udsving og lidelser.
I antidepressive doser (150-200 mg/dag og derover) bruges det nogle gange som et uafhængigt antidepressivum til endogene depressioner, primært forekommende med depersonaliseringssyndrom, angst, agitation, agitation , svær søvnløshed eller ledsaget af psykose.
Den hyppige brug af clozapin til at opnå sedation og som et hypnotisk middel er blevet kritiseret i meget autoritative kilder som inkonsistent med dets hovedprofil af indikationer til brug i terapi [8] [9] . Det bemærkes, at clozapin i mange tilfælde ordineres uden tilstrækkelig begrundelse og til andre formål, uden at der tages hensyn til risiko/benefit-forholdet [9] .
Tildel inde (efter at have spist) 2-3 gange om dagen. På grund af risikoen for farlige komplikationer anbefales det at begynde at tage clozapin med en dosis på 12,5 mg en eller to gange dagligt med en gradvis stigning til en terapeutisk dosis [10] (sådanne komplikationer omfatter hypotension , synkope og svær sedation , som med langvarig behandlingstolerance udvikles [11] ). Det anbefales ikke at øge dosis med mere end 25 mg pr. dag. Yderligere stigning i dosis udføres ikke mere end 100 mg om ugen [12] .
Enkelt dosis clozapin til voksne 50-100-200 mg; den gennemsnitlige daglige dosis til behandling af psykose 300-600 mg; den maksimale enkeltdosis er 450 mg, den maksimale daglige dosis er 900 mg. Til vedligeholdelsesbehandling og ambulante patienter ordineres 25-200 mg dagligt (mulig som en enkelt dosis taget om aftenen eller om natten før sengetid). Om nødvendigt administreres en opløsning af clozapin intramuskulært.
Anbefales ikke til børn og unge under 16 år.
Clozapin anvendes fortrinsvis som monoterapi. Der er en omfattende liste over lægemidler i kombination med hvilke brugen af clozapin bør undgås: andre antipsykotika (for eksempel phenothiaziner og depotantipsykotika), antidepressiva , analgetika , antireumatiske og antiinflammatoriske lægemidler , antiepileptiske , thyreostatiske, antidiabetiske, antihypoglykæmiske, antiarytmiske, cytostatiske , immunsuppressive , antimikrobielle , svampedræbende, antihistaminer , antimalariamidler.
Clozapin bør anvendes med forsigtighed ved:
Ved behandling med clozapin, overdreven sedation [17] , depression , neuroleptisk dysfori [16] , døsighed, forvirring, hovedpine , svimmelhed , rysten , muskelstivhed , myokloniske trækninger, mundtørhed [13] , hypotension [16] , ortension , tachycardi , forstoppelse , kvalme , opkastning , muskelsvaghed, vægtøgning, svedkirteldysfunktion, hypersalivation (salivation forekommer hos ca. 31 % af patienterne [18] ; ifølge andre kilder op til 80 % [19] ), kortvarig synkope , episoder med katalepsi [11] , intestinal obstruktion , paralytisk ileus [13] , forstyrrelse af akkommodation , priapisme [20] , nedsat seksuel lyst [19] , urininkontinens , urinretention, træthed, dysregulering af svedtendens og kropstemperaturen, benign hypertermi [13] , hedeslag [16] , sjældent - udvikling af alvorlig vaskulær kollaps , der fører til hjerte- og/eller respirationsstop [13] . Mulig forlængelse af QT-intervallet [16] , arytmi , pericarditis , tromboemboli [13] , hypertension , fatal myocarditis , kardiomyopati [21] , pneumoni [22] . I sjældne tilfælde kan der udvikles bivirkninger såsom delirium [17] , malignt neuroleptikasyndrom [4] . Måske udvikling af gulsot , hepatitis [13] [20] , akut pancreatitis , interstitiel nefritis , nedsat nyrefunktion, nyresvigt [13] , lupus-lignende syndrom. Fotosensibilisering af huden, udslæt med kontaktdermatitis , aflejring af uigennemsigtigt materiale i hornhinden , linse , nethinden , pigmenteret retinopati , melanose er også mulige [16] .
Ved behandling med clozapin (såvel som olanzapin ) er den klinisk signifikante stigning i kropsvægt mest udtalt sammenlignet med behandling med andre antipsykotika [23] . En stigning i kropsvægt observeres i 4-31% af tilfældene. Mulig nedsat glukosetolerance , udvikling af diabetes mellitus selv hos patienter uden hyperglykæmi eller tidligere diabetes mellitus ; i meget sjældne tilfælde svær hyperglykæmi, som kan føre til ketoacidose eller hyperosmolær koma , selv hos patienter uden en historie med hyperglykæmi eller diabetes mellitus. Måske udviklingen af hyperkolesterolæmi , hypertriglyceridæmi [13] .
Ved forekomsten af diabetes mellitus hos patienter, der tager clozapin, kan ikke kun fedme, men også andre faktorer spille en rolle [24] . Ifølge D. Henderson (2000) udvikles diabetes hos 36,6 % af patienterne, som har taget clozapin i 5 år [9] .
Fedme, som kan opstå som følge af at tage antipsykotika, øger risikoen for morbiditet med hjerte-kar-sygdomme, slagtilfælde , kolelithiasis , slidgigt , søvnapnø og luftvejssygdomme , ondartede tumorer i endometrium , bryst , prostata og tyktarm . Dødeligheden ved udvikling af fedme stiger dramatisk [25] .
Der er også tilfælde af epileptiske anfald . Deres risiko er i gennemsnit 2,8%; med stigende dosis øges denne risiko: ved lave doser (< 300 mg/dag) er den 1 %, ved mellemdoser (300-599 mg/dag) - 2,7 %, og ved høje doser (> 599 mg/dag) - 4,4 %. Risikoen for anfald stiger også med en hurtig stigning i dosis af lægemidlet. Hastigheden af stigning i dosis bør ikke overstige 25-50 mg / dag. [fire]
Ekstrapyramidale symptomer er mildere og mindre hyppige end dem, der udvikles med typiske antipsykotika. Akut dystoni under behandling med clozapin udvikler sig hovedsageligt hos unge patienter, parkinsonisme hos ældre; akatisi er også muligt med clozapin . Risikofaktorer for udvikling af tardiv dyskinesi er ældre alder, kvindelig køn, tilstedeværelsen af hjerneskade [16] ; der er dog stadig tvivl om clozapins evne til at forårsage tardiv dyskinesi. Der er blevet bemærket en sammenhæng mellem den udbredte brug af dette lægemiddel og et fald i forekomsten af tardiv dyskinesi. Risikoen for malignt neuroleptikasyndrom er meget lav, og derfor er clozapin det foretrukne lægemiddel hos patienter, som tidligere har oplevet denne komplikation [26] .
Når du tager clozapin, er leukopeni , neutropeni, eosinofili , leukocytose , agranulocytose , lymfopeni , trombocytopeni , trombocytose , anæmi mulige [13] . Selvom agranulocytose i de fleste tilfælde forsvinder efter seponering af lægemidlet, kan det føre til sepsis og være dødelig. De fleste tilfælde af agranulocytose udvikler sig inden for de første 18 uger af behandlingen [13] . Sandsynligheden for at udvikle agranulocytose i de første seks måneder af indlæggelsen er omkring 1 % [27] , efter seks måneder falder den til 0,1 %, efter et år til 0,01 % [28] . Denne bivirkning er ikke dosisafhængig (afhænger ikke af lægemidlets dosis [11] ). De første tegn på agranulocytose kan være influenzalignende symptomer , feber , såvel som ondt i halsen , betændelse i tandkødet , mundslimhinde, trægt helende sår, bylder . Der kan udvikles flere orale sår og perianale sår [ 11] .
I 1993 blev resultaterne af et overvågningsprogram i løbet af det første år efter clozapin blev genindført i USA offentliggjort. Ud af 11.555 patienter, der fik dette lægemiddel i 12 og 18 måneder, var forekomsten af agranulocytose henholdsvis 0,80 % og 0,91 %. I de fleste tilfælde udvikles agranulocytose i de første tre måneder af behandlingen (84%) [29] .
Agranulocytose kan udvikle sig hurtigt eller gradvist. Risikoen for det er højere hos patienter, der udover clozapin også tager andre lægemidler, der kan hæmme hæmatopoiesen [26] . Risikoen for at udvikle agranulocytose stiger med alderen og er højere hos kvinder end hos mænd [29] .
I 2007 blev der udviklet en genetisk test for at vurdere den relative risiko for at udvikle agranulocytose. To forskellige enkeltnukleotidpolymorfier af HLA -DQB1 -genet forudbestemmer enten en øget risiko for komplikationer - 2,5 gange højere end gennemsnitsværdierne, eller en reduceret risiko - 2 gange lavere (koefficient 0,5) [30] [31] .
Ved langvarig behandling kan clozapin forårsage funktionel leverhypertrofi .
Forstoppelse forårsaget af at tage clozapin kan nogle gange føre til udvikling af livstruende komplikationer: intestinal obstruktion , paralytisk ileus, iskæmi , nekrose og perforering af tarmvæggen. I forbindelse med disse komplikationer blev dødelige tilfælde noteret [32] . Det menes, at for hver 1.000 patienter, der behandles med clozapin, udvikler 300-600 patienter forstoppelse, og mindst fire af dem udvikler alvorlige gastrointestinale komplikationer (især intestinal obstruktion), og en af disse patienter dør af disse komplikationer [33] .
Brugen af clozapin kan føre til udvikling af antikolinergt syndrom [34] .
Brug af clozapin under graviditet er forbundet med en risiko for agranulocytose i de første 6 levemåneder, hvor agranulocytose resulterer i død i en tredjedel af tilfældene. Ortostatisk hypotension hos gravide kvinder, som udvikles som følge af at tage clozapin, kan føre til en forringelse af placentablodgennemstrømningen . Clozapin øger også oxytocin- sekretionen og kan øge myometriel kontraktilitet [35] .
Clozapin kan føre til hæmning af udskillelse i lever- og nyreskader, øge risikoen for anfald hos patienter med epilepsi, forværre tilstanden ved glaukom, prostataadenom , dysuri , forgiftning (herunder alkoholiske) psykoser [36] .
Clozapin bør kun anvendes under lægeligt tilsyn. Inden behandlingen påbegyndes, er det nødvendigt at foretage en generel blodprøve med bestemmelse af leukocytformlen [4] (helst flere blodprøver til sammenligning [11] ), vurdere patientens generelle tilstand, undersøge det kardiovaskulære system [4] , lever- og nyrefunktion [11] . I nærvær af hjertesygdomme bør muligheden for komplikationer fra det kardiovaskulære system tages i betragtning. Behandlingen påbegyndes med en lav dosis (12,5-25 mg én eller to gange dagligt) og øges gradvist i henhold til tolerance, indtil terapeutisk effekt er opnået. En hurtigere stigning i dosis kan føre til alvorlig hypotension , døsighed og epileptiske anfald. I perioden med at øge dosis er det nødvendigt at overvåge tilstanden af det kardiovaskulære system, regelmæssigt udføre en ortostatisk test (bestemmelse af hjertefrekvens og blodtryk i liggende og siddende stilling), spørge, om der opstår svimmelhed [4] .
Patienten skal advares om straks at rapportere alle symptomer, der kan være tegn på myokarditis (feber, svaghed, brystsmerter, hjertebanken, takykardi , åndenød, ødem). Hvis sådanne symptomer opstår, bør patienten undersøges og, hvis der er mistanke om myokarditis, henvises til en kardiolog . Indikationer for en hjerteundersøgelse omfatter, udover mistanke om myokarditis, også takykardi, arteriel hypotension, nedsat pulstryk, respirationssvigt , ødem, ST-segment og T-bølgeforandringer på EKG , arytmi og eosinofili , især hvis disse symptomer optræder i den første måneders behandling [4] .
Forekomsten af agranulocytose og dødeligheden er faldet betydeligt som følge af indførelsen af obligatorisk systematisk overvågning af antallet af leukocytter og det absolutte antal neutrofiler , så forholdsregler er obligatoriske [13] . En blodprøve til bestemmelse af antallet af leukocytter og neutrofiler i de første seks måneder af behandlingen bør udføres hver uge, derefter hver 2. uge op til et år [12] [13] [37] , derefter - efter et år - kl. mindst en gang om måneden i hele perioden med clozapinindtagelse [37] . Efter seponering af clozapin bør blodovervågning udføres i flere uger [38] . Blodprøver bør også udføres inden for 6 måneder efter fødslen hos spædbørn, hvis mødre fik clozapin under graviditeten [39] .
Clozapin bør ikke initieres hos patienter med WBC < 3500 µL - 1 eller hos patienter med myeloproliferativ sygdom i anamnesen . Ved vedligeholdelsesbehandling skal patienten advares om straks at rapportere alle tegn på infektion (halsbetændelse, feber , svaghed, døsighed). Niveauet af leukocytter < 2000 μl -1 eller neutrofiler < 1000 μl -1 - tegn på agranulocytose . I dette tilfælde annulleres clozapin øjeblikkeligt, leukocyttællingen udføres dagligt med bestemmelse af leukocytformlen, tegnene på infektion overvåges, om nødvendigt udføres en sternal punktering : hvis hæmning af leukopoiesis detekteres, placeres patienten i en steril æske. Når antallet af leukocytter er 2000-3000 µl - 1 eller neutrofiler 1000-1500 µl - 1, annulleres clozapin også, og optællingen af leukocytter udføres dagligt med bestemmelse af leukocytformlen, tegn på infektion overvåges [4] . En indikator, der indikerer behovet for at stoppe med clozapin, er også et fald i antallet af leukocytter med 30 % [38] (eller, ifølge en anden opfattelse, med 50 % [12] ).
Med udviklingen af agranulocytose begynder aktiv terapi, rettet mod at eliminere komplikationer, såsom sepsis og stimulere granulocytopoiesis . Clozapin bør ikke genindgives til patienter, der har haft agranulocytose: i dette tilfælde er tilbagefald næsten uundgåeligt [4] .
Clozapin bør også stoppes med det samme, hvis der er tegn på nyresvigt , prostatahypertrofi, vinkel-lukkende glaukom eller nedsat tarmmotilitet [20] .
Ved udvikling af en krampetilstand afbrydes behandlingen med clozapin og kan genoptages efter 24 timer ved lavere doser [20] . I fremtiden bør dosis ikke overstige halvdelen af den sidste dosis, der ikke forårsagede anfald [26] .
For at forhindre udviklingen af metaboliske og endokrine lidelser, mens du tager clozapin, såvel som nogle andre antipsykotika, er det nødvendigt at kontrollere kropsvægt [40] [41] [42] og body mass index [41] [42] før du begynder at bruge det . og under indtagelsen fastende glukose (eller hæmoglobin A1c [ 43] ) , plasmalipidniveauer [ 4] [40] [41] [42] . For at påvise hyperglykæmi er det også ønskeligt at måle ikke kun det fastende glukoseniveau, men også niveauet 2 timer efter glukoseindtagelse [44] . Hos patienter med risikofaktorer (familiehistorie, overvægt) bør glukosemonitorering udføres hver 2.-4. måned [43] .
På baggrund af at tage antipsykotika som clozapin er omhyggelig opmærksomhed på patientens livsstil og kost nødvendig. Ernæring skal være så lavt i kalorier som muligt, og livsstil skal være så aktiv som muligt; mens kost og motion kræver omhyggelig dosering [45] . Reduceret forbrug af mættet fedt og kolesterol , øget indtag af fibrøse fødevarer anbefales [46] . Hvis der konstateres væsentlig vægtøgning, bør patienten henvises til diætist og træningsterapeut [4] . Vær opmærksom på mulige symptomer på diabetes (vægttab, døsighed, tørst, polyuri ). Ved udvikling af diabetes er det vigtigt at diagnosticere den så tidligt som muligt og starte behandlingen for at forhindre forekomsten af livstruende tilstande forbundet med diabetes ( acidose og koma ) [40] .
Det er nødvendigt regelmæssigt at overvåge indholdet af transaminaser i blodserumet: før behandlingsstart hver 14. dag i de første 4 uger af behandlingen, derefter en gang om måneden indtil den 19. behandlingsuge, derefter kvartalsvis. Hvis symptomer på mulig leversygdom (f.eks. kvalme, opkastning, appetitløshed), skal der udføres leverfunktionstest med det samme. I tilfælde af en klinisk signifikant stigning i disse parametre eller forekomst af symptomer på gulsot, bør behandling med clozapin seponeres. Det kan kun genoptages, hvis leverfunktionsindikatorerne er normaliserede. I sådanne tilfælde er omhyggelig overvågning nødvendig [13] .
I forbindelse med en eventuel beroligende og hypnotisk effekt bør lægemidlet ikke ordineres til ambulante patienter, hvis de udfører arbejde, der kræver en hurtig mental og fysisk reaktion (transportchauffører mv. ). Clozapin kan bremse patienters reaktivitet så meget, at de ikke er i stand til selvstændigt at være på gaden, køre biler, servicebiler osv.
Hos patienter med en anamnese med primær knoglemarvssygdom, eller en historie med hjertesygdom eller med en medicinsk diagnosticeret abnormitet i det kardiovaskulære system , bør clozapin kun anvendes, når den forventede fordel ved behandlingen opvejer risiciene [13] .
Patienter med epilepsi bør overvåges nøje under clozapinbehandling, da dosisafhængige anfald er blevet rapporteret [ 13] .
Da clozapin kan forårsage sedation og vægtøgning, øger det dermed risikoen for tromboemboli . Af denne grund bør immobilisering af patienter undgås [13] .
Clozapin har antikolinerge egenskaber , der kan have uønskede virkninger i hele kroppen. Regelmæssig undersøgelse er nødvendig for prostataforstørrelse og vinkel-lukkende glaukom . Clozapin kan (sandsynligvis på grund af dets antikolinerge egenskaber) føre til nedsat tarmmotilitet af varierende sværhedsgrad: fra obstipation til fækal prop, intestinal obstruktion og paralytisk ileus. Sjældent kan disse tilfælde være dødelige [13] . Hvis der opstår forstoppelse hos patienter, der tager clozapin, er rettidig behandling nødvendig [32] . Imidlertid fandt en Cochrane -gennemgang fra 2015 ingen tilgængelig evidens, baseret på kliniske forsøg af høj kvalitet, for effektiviteten af ethvert lægemiddel til behandling af forstoppelse forårsaget af antipsykotika [33] .
Patienter med en historie med tyktarmssygdom eller kirurgi i nedre mave, som samtidig får medicin, der sandsynligvis vil forårsage forstoppelse (især lægemidler med antikolinerge egenskaber, såsom forskellige antipsykotika, antidepressiva og antiparkinsonmedicin) bør behandles med ekstrem forsigtighed, fordi sådanne lægemidler kan forværre situationen [13] .
Det anbefales ikke at drikke alkohol , mens du tager clozapin [36] .
Ved en overdosis af clozapin kan bevidsthedsdepression udvikle sig op til udvikling af koma , såvel som symptomer forbundet med antikolinerg virkning (takykardi, delirium), epileptiske anfald, respirationsdepression, ekstrapyramidale lidelser. Når du tager en dosis på over 2500 mg, er der risiko for død [26] . Bronkopneumoni opstår som følge af en senkomplikation af akut clozapinforgiftning [47] .
I tilfælde af overdosering af clozapin bør adrenalin , quinidin , procainamid ikke anvendes [16] .
Kombinationen af clozapin og langtidsvirkende antipsykotika bør undgås [16] . Clozapin forstærker de centrale virkninger af beroligende midler , narkotika, analgetika , hypnotika og antihistaminer , alkohol og svækker virkningerne af levodopa [48] . Forstærker virkningerne af MAO-hæmmere [49] :398 . I kombination med clozapin kan lægemidler, der sænker centralnervesystemet, alkohol eller tricykliske antidepressiva øge risikoen for anfald, sedation eller hjerteeffekter [11] .
Absorption af lægemidlet forværres, når man tager antacida og kolestyramin [48] . Til gengæld hæmmer clozapin intestinal absorption af antacida indeholdende aluminium- , magnesium- og calciumioner [ 49] :398 .
Det anbefales ikke at kombinere clozapin med lægemidler, der hæmmer leukopoiesen [4] (f.eks. carbamazepin [4] , propylthiouracil, sulfonamider [11] , chloramphenicol , pyrazolonanalgetika, penicillamin , anticancermedicin [16] ), da samtidig administration med sådanne lægemidler øger risikoen for agranulocytose [4] . Risikoen for agranulocytose øges også, når det tages samtidigt med antidepressiva, der øger koncentrationen af clozapin i blodplasmaet, eller hvis kaliumbesparende diuretika (f.eks. spironolacton ) og thiaziddiuretika, angiotensin-konverterende enzymhæmmere , non-steroide antiinflammatoriske midler. lægemidler anvendes sammen med clozapin [50] .
Clozapin bør ikke kombineres med lægemidler, der forårsager forstoppelse og hæmning af tarmmotilitet: for eksempel lægemidler med antikolinerge egenskaber [20] ( tricykliske antidepressiva , antipsykotika [32] ). Det er nødvendigt at kombinere med særlig omhu med lægemidler, der har en antihypertensiv effekt eller evnen til at dæmpe respirationen [13] .
Samtidig brug af lithium eller andre lægemidler, der påvirker centralnervesystemet med clozapin, kan øge risikoen for at udvikle malignt neuroleptikasyndrom [13] . Kombinationen af lithium med clozapin øger også risikoen for anfald, forvirring og bevægelsesforstyrrelser [11] .
Ved anvendelse af høje doser af clozapin kræves en omhyggelig tilgang, når det kombineres med andre diabetogene lægemidler ( betablokkere , glukokortikoider , proteasehæmmere, thiaziddiuretika ) [ 40] .
Når du tager lægemidler, der hæmmer cytokrom P450 isoenzymer ( for eksempel cimetidin , koffein , erythromycin , fluvoxamin , fluoxetin , paroxetin , sertralin ), kan niveauet af clozapin i blodserumet stige betydeligt [4] . Ritonavir øger serumkoncentrationen af clozapin med risiko for toksicitet (denne kombination bør undgås) [16] . Stoffer, der inducerer cytochrom P450 IA2 (f.eks. phenytoin , nikotin , rifampicin ) kan reducere clozapin-niveauet signifikant [4] .
Kombinationen af clozapin med cimetidin anbefales ikke [11] .
Benzodiazepiner kan forstærke de toksiske virkninger af clozapin [26] . Når man tager clozapin i kombination med benzodiazepiner og andre psykoaktive stoffer, har der været tilfælde af respirations- og kredsløbsstop [4] . Kombinationen med benzodiazepiner kan føre til overdreven sedation , savlen, ataksi , i nogle tilfælde - til en bevidsthedsforstyrrelse [51] ; denne kombination øger risikoen for ortostatisk kollaps , synkope [11] .
Clozapin reducerer virkningen af dopaminerge lægemidler i behandlingen af parkinsonisme [49] :398 .
Da clozapin kan sænke anfaldstærsklen, kan dosisjusteringer være påkrævet hos patienter, der tager antiepileptika [13] . Risikoen for anfald øges, når clozapin kombineres med andre lægemidler, der sænker anfaldstærsklen (f.eks. fluvoxamin eller maprotilin ) [50] .
Når clozapin kombineres med lægemidler med høj proteinbinding (f.eks. warfarin og digoxin ), kan deres plasmakoncentrationer stige på grund af deres bevægelse fra blodplasmaproteiner. Om nødvendigt bør doser af sådanne stoffer justeres [13] .
Clozapin abstinenssyndrom (de såkaldte kolinerge symptomer på "rekyl") kan udvikle sig efter langtidsbehandling ved doser over 300 mg/dag [17] . Risikoen for dette syndrom med afskaffelse af dette lægemiddel er betydeligt højere end ved afskaffelse af andre antipsykotika. Årsagerne til dets forekomst: formentlig udvikling af overfølsomhed af kolinerge og dopaminerge receptorer, når du tager et neuroleptikum ; også involveret, tilsyneladende, serotonerge, noradrenerge og GABA -erge systemer. Pludselig seponering af clozapin er kun tilladt i nærvær af alvorlige kliniske indikationer og under stationære forhold; uden at konsultere en læge og uden en gradvis dosisreduktion (maksimalt 50 mg/dag om ugen), er det uønsket at annullere lægemidlet [52] .
Clozapin abstinenser kan omfatte symptomer lige fra fysisk ubehag til svær psykose. Med afskaffelse af clozapin, søvnløshed , angst, agitation, dysfori , hyperaktivitet, aggression , hovedpine , kvalme , opkastning , agitation , restless leg syndrome , ekstrapyramidale lidelser ( dystoni , dyskinesi , tremor ) , maniske reaktioner , delcinium , delcinium , blev observeret [53] [54] [55] [56] [57] .
Ved behandling af overfølsomhedspsykose som følge af clozapinabstinenser er det ønskeligt at anvende thioridazin , som er meget mere effektivt i dette tilfælde end for eksempel haloperidol eller risperidon , da det har en affinitet til D4-receptorer [58] .
Efter brug af clozapin kan reaktionen på den efterfølgende brug af andre antipsykotika vise sig at være negativ, af denne grund bliver patienter nogle gange "bundet" til dette lægemiddel i næsten et helt liv [17] . Undersøgelser viser, at patienter kan blive mere tilbøjelige til at udvikle psykose efter seponering af clozapin, end før det blev startet [59] .
En negativ konsekvens af clozapins hypnotiske aktivitet er dets appel til stofmisbrugere og den høje frekvens af ikke-medicinsk brug af dette stof. Clozapin er det eneste antipsykotikum, der konstant omfordeles til området for psykoaktiv narkotikahandel , mens andre antipsykotika normalt forårsager en negativ eller ligegyldig holdning hos mennesker med stofmisbrug [60] .
I overensstemmelse med dekret fra Den Russiske Føderations regering af 7. november 2013 nr. 997 er clozapin inkluderet på listen over potente stoffer. Ulovlig cirkulation af dette stof indebærer strafansvar i overensstemmelse med artikel 234 i Den Russiske Føderations straffelov .
I Rusland er clozapin gentagne gange blevet brugt af kriminelle til at forgifte deres ofre med henblik på røveri. Stoffet blev diskret blandet i alkoholiske drikke til en person, så han ville miste bevidstheden, og der ville være mulighed for røveri. Adskillige mennesker er døde på grund af overdosis af clozapin, mens de har drukket [61] [62] [63] . Ofre for kriminel clozapinforgiftning er oftest mænd i den arbejdsdygtige alder [47] .
![]() | |
---|---|
I bibliografiske kataloger |