Ritonavir

Den aktuelle version af siden er endnu ikke blevet gennemgået af erfarne bidragydere og kan afvige væsentligt fra den version , der blev gennemgået den 23. december 2019; checks kræver 22 redigeringer .
Ritonavir
Kemisk forbindelse
IUPAC 1,3-thiazol-5-ylmethyl- N -[( 2S , 3S , 5S )-3-hydroxy-5-[( 2S )-3-methyl-2-{[methyl({[2-( propan-2-yl)-1,3-thiazol-4-yl]methyl})carbamoyl]amino}butanamido]-1,6-diphenylhexan-2-yl]carbamat
Brutto formel C37H48N6O5S2 _ _ _ _ _ _ _ _ _
Molar masse 720,946 g/mol
CAS 155213-67-5
PubChem 392622
medicin bank DB00503
Forbindelse
Klassifikation
ATX J05AE03
Farmakokinetik
Plasma proteinbinding 98-99 %
Metabolisme i leveren
Halvt liv 3-5 timer
Udskillelse mest i fæces
Administrationsmetoder
mundtlig
 Mediefiler på Wikimedia Commons

Ritonavir ( Ritonavir , tidligere kendt som ABT-358) er et antiretroviralt lægemiddel, der bruges sammen med andre lægemidler til behandling af HIV/AIDS [1] (denne kombinationsbehandling er kendt som højaktiv antiretroviral terapi ) og hepatitis C-virus (HCV) genotype 4 [2] , sælges under handelsnavnet Norvir . Lave doser af ritonavir bruges ofte sammen med andre proteasehæmmere . Det tages oralt [1] .

Typiske bivirkninger omfatter kvalme, opkastning, appetitløshed, diarré og følelsesløshed i hænder og fødder. Alvorlige bivirkninger omfatter leverproblemer, pancreatitis , allergiske reaktioner og unormale hjerterytmer . Alvorlige interaktioner kan forekomme med en række andre lægemidler, herunder amiodaron og simvastatin [1] . I små doser er det tilladt at bruge under graviditet [3] . Ritonavir tilhører klassen af ​​proteasehæmmere [1] og bruges ofte til at hæmme et enzym, der metaboliserer andre proteasehæmmere. En sådan hæmning (hæmning) af enzymet fører til en stigning i koncentrationen af ​​disse lægemidler [4] .

Ritonavir kom først i brug i 1996 [5] . Det er inkluderet i Verdenssundhedsorganisationens liste over essentielle lægemidler og vigtigste lægemidler, der er nødvendige i et grundlæggende sundhedssystem [6] . Fås i form af kapsler og tabletter. Engrosprisen svinger mellem 0,07 og 2,20 USD pr. dag. [7] I USA koster ritonavir mellem $9,20 og $55 per dag, afhængig af dosis. [1] . I Rusland har det siden 2018 været inkluderet på listen over vitale og essentielle lægemidler .

Historie

Ritonavir er fremstillet under mærkenavnet Norvir af AbbVie, Inc. Food and Drug Administration (FDA) godkendte ritonavir den 1. marts 1996 [8] , hvilket gør det til det syvende godkendte antiretrovirale lægemiddel og den anden godkendte proteasehæmmer i USA [9] . Inden for to år efter godkendelsen af ​​ritonavir (og saquinavir et par måneder tidligere) faldt HIV-relaterede dødsfald i USA fra over 50.000 til omkring 18.000 [10] .

I 2003 hævede Abbott (nu AbbVie, Inc.) prisen på Norvir fra $1,71/dag til $8,57/dag [11] , hvilket førte til overpriskrav fra patientforeninger og nogle medlemmer af kongressen. En forbrugergruppe henvendte sig til US National Institutes of Health (NIH) for at omdefinere patentet for Norvir, men den 4. august 2004 svarede institutionens embedsmænd, at de ikke havde den juridiske ret til at godkende produktion af generisk Norvir [12] .

I 2014 godkendte FDA kombinationslægemidlet Viekira Pak, hvoraf en af ​​komponenterne er ritonavir, til behandling af viral hepatitis C (HCV) genotype 4 [2] .

Medicinsk brug

Ritonavir bruges sammen med anden medicin til behandling af HIV/AIDS [1] og hepatitis C genotype 4 [2] .

Bivirkninger

I øjeblikket (2015) er lægemidlet meget mere udbredt i lavere doser som en farmakokinetisk hæmmer. Bivirkninger ved relativt lave doser af ritonavir er ikke beskrevet i detaljer [13] . Når det administreres i doser, der er effektive til anti-HIV-behandling, er bivirkningerne af ritonavir anført nedenfor:

En af bivirkningerne ved ritonavir er hyperglykæmi . Ritonavir ser ud til at hæmme det insulinafhængige glucosetransportprotein GLUT4 . Dette kan føre til insulinresistens og forårsage problemer for personer med type 2-diabetes .

Lægemiddelinteraktioner

Kombinationsbehandling med ritonavir og forskellige lægemidler kan føre til alvorlige, herunder fatale konsekvenser [14] .

Listen over klinisk signifikante ritonavir-interaktioner inkluderer, men er ikke begrænset til, følgende lægemidler:

Virkningsmekanisme

Ritonavir blev oprindeligt udviklet som en HIV-proteasehæmmer. Det er en af ​​de sværeste hæmmere. På nuværende tidspunkt anvendes ritonavirs egen antivirale aktivitet sjældent, men den er stadig meget brugt som booster (forstærker) for andre proteasehæmmere. Kort sagt bruges ritonavir til at hæmme leverenzymet cytochrom P450-3A4 (CYP3A4), som normalt metaboliserer og afgifter proteasehæmmere [17] . Lægemidlet hæmmer dette cytokrom på molekylært niveau, derfor kan lave doser bruges til at øge virkningen af ​​andre proteasehæmmere. Denne opdagelse reducerede dramatisk de negative virkninger og forbedrede effektiviteten af ​​proteasehæmmere og HAART, først beskrevet i en artikel offentliggjort i tidsskriftet AIDS (ISSN 0269-9370) i ​​1997 af forskere ved University of Liverpool [18] .

Polymorfi og midlertidig tilbagetrækning fra markedet

Indledningsvis blev lægemidlet behandlet som en almindelig kapsel, der ikke krævede nedkøling [19] , men ligesom mange andre lægemidler udviste ritonavir polymorfi , det vil sige, at dets molekyler var i stand til at danne mere end én type krystal. Forskellige krystaller, eller polymorfer, er dannet af de samme molekyler, men i forskellige indbyrdes positioner. Opløselighed og derfor biotilgængelighed viste sig at være meget forskellige afhængigt af typen af ​​krystallisation [20] .

Under udviklingen (lægemidlet blev introduceret i 1996) blev kun den form, der nu kaldes polymorf form I, undersøgt, men i 1998 blev en mere stabil form II opdaget. Denne mere stabile (og derfor mindre opløselige) krystallinske form ændrede lægemidlets biotilgængelighed. Dette har ført til fjernelse af orale kapsler fra markedet [20] .

Selv spormængder af form II kan katalysere omdannelsen af ​​den mere biotilgængelige form I til form II. Form II truede således de eksisterende lagre af ritonavir [19] .

Efter denne opdagelse i slutningen af ​​1990'erne tog Abbott (nu AbbVie) de originale kapsler fra markedet og anbefalede, at patienterne skiftede til Norvir-suspensionen, mens forskerne arbejdede på at løse problemet. Almindelige kapsler blev erstattet med gelatinekapsler med betingelsen om opbevaring i køleskabet for at løse problemet med krystallisation af udgangsstoffet.

I 2000 modtog Abbott (AbbVie), en amerikansk kemisk-farmaceutisk virksomhed , FDA-godkendelse for Kaletra (kaldet Lopinavir/Ritonavir ), en tabletformulering indeholdende ritonavir [21] , som ikke kræver nedkøling [22] .

Forskning

I 2020 viste det sig, at kombinationen af ​​lopinavir/ritonavir med fast dosis ikke virkede mod svær COVID-19 . Lægemiddelforsøget blev startet omkring tretten dage efter symptomernes begyndelse [23] .

Noter

  1. ↑ 1 2 3 4 5 6 Ritonavir . American Society of Health-System Pharmacists. Hentet 23. oktober 2015. Arkiveret fra originalen 17. oktober 2015.
  2. ↑ 1 2 3 FDA godkender Viekira Pak til at behandle hepatitis C. Food and Drug Administration (19. december 2014). Hentet 1. marts 2016. Arkiveret fra originalen 31. oktober 2015.
  3. ↑ Ritonavir Advarsler om graviditet og amning . drugs.com . Dato for adgang: 23. oktober 2015. Arkiveret fra originalen 7. september 2015.
  4. ↑ British National Formulary  69 . - 69. - Farmaceutisk Pr, 2015. - S.  426 . — ISBN 9780857111562 .
  5. ↑ Hacker, Miles. Farmakologiske principper og praksis  (neopr.) . - Amsterdam: Academic Press / Elsevier, 2009. - S. 550. - ISBN 9780080919225 .
  6. ↑ WHO-modelliste over essentielle lægemidler . Verdenssundhedsorganisationen (oktober 2013). Hentet 22. april 2014. Arkiveret fra originalen 11. april 2016.
  7. ↑ Ritonavir (utilgængeligt link) . International Drug Price Indicator Guide. Hentet 23. oktober 2015. Arkiveret fra originalen 10. maj 2017. 
  8. ↑ " FDA godkender AIDS-lægemiddel på rekordtid Arkiveret 31. januar 2021 på Wayback Machine ", 1. marts 1996. CNN International.
  9. ↑ Vassil St. Georgiev. National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIH . Bind 2: Indvirkning på global sundhed. (2009), s. 449.
  10. ↑ HIV-overvågning --- USA, 1981--2008 . Hentet 8. november 2013. Arkiveret fra originalen 9. november 2013.
  11. ↑ Bridges, The Trade Round That Refuses to Die Arkiveret 31. januar 2021 på Wayback Machine . Årgang 12 nr.4 august 2008. IKTSD .
  12. ↑ Ceci Connolly. NIH afviser at deltage i AIDS-drug Price Battle . Washington Post (5. august 2004). Dato for adgang: 16. januar 2006. Arkiveret fra originalen 20. august 2008.
  13. ↑ Norvir Arkiveret fra originalen den 27. juni 2007. , rxlist.com
  14. ↑ Ritonavir Arkiveret 30. april 2008 på Wayback Machine , Merck Manual
  15. ↑ Henry, JA; Hill, I.R. (1998).
  16. ↑ Papaseit, E.; Vázquez, A.; Perez-Mañá, C.; Pujadas, M.; De La Torre, R.; Farre, M.; Nolla, J. (2012).
  17. ↑ Zeldin RK , Petruschke RA Farmakologiske og terapeutiske egenskaber ved ritonavir-boostet proteasehæmmerbehandling hos HIV-inficerede patienter.  (engelsk)  // The Journal of antimicrobial kemotherapy. - 2004. - Bd. 53, nr. 1 . - S. 4-9. - doi : 10.1093/jac/dkh029 . — PMID 14657084 .
  18. ↑ Merry C. , Barry MG , Mulcahy F. , Ryan M. , Heavey J. , Tjia JF , Gibbons SE , Breckenridge AM , Back DJ Saquinavirs farmakokinetik alene og i kombination med ritonavir hos HIV-inficerede patienter.  (engelsk)  // AIDS (London, England). - 1997. - Bd. 11, nr. 4 . - S. 29-33. - doi : 10.1097/00002030-199704000-00001 . — PMID 9084785 .
  19. ↑ 1 2 Bauer J. , Spanton S. , Henry R. , Quick J. , Dziki W. , Porter W. , Morris J. Ritonavir: et ekstraordinært eksempel på konformationel polymorfisme.  (engelsk)  // Farmaceutisk forskning. - 2001. - Bd. 18, nr. 6 . - s. 859-866. - doi : 10.1023/A:1011052932607 . — PMID 11474792 .
  20. ↑ 1 2 Morissette SL , Soukasene S. , Levinson D. , Cima MJ , Almarsson O. Belysning af krystalformsdiversiteten af ​​HIV-proteaseinhibitoren ritonavir ved højgennemstrømningskrystallisation.  (engelsk)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2003. - Bd. 100, nej. 5 . - S. 2180-2184. - doi : 10.1073/pnas.0437744100 . — PMID 12604798 .
  21. ↑ Ashish Chandwani, Jonathan Shuter. " Lopinavir/ritonavir i behandlingen af ​​HIV-1-infektion: en anmeldelse Arkiveret 10. november 2021 på Wayback Machine ", Ther Clin Risk Manag. 2008 okt; 4(5): 1023-1033. Udgivet online 2008 okt. doi : 10.2147/tcrm.s3285 Arkiveret 31. januar 2021 på Wayback Machine , PMCID: PMC2621403, PMID : 19209283 Arkiveret 29. januar 2021 på Wayback Machine .
  22. ↑ KALETRA FAQ . AbbVies Kaletra produktinformation . AbbVie (2011). Dato for adgang: 5. juli 2014. Arkiveret fra originalen 7. juli 2014.
  23. ↑ Cao, Bin; Wang, Yeming; Wen, Danning; Liu, Wen; Wang, Jingli; Fan, Guohui; et al. (18. marts 2020). " Et forsøg med Lopinavir-Ritonavir hos voksne indlagt med alvorlig Covid-19 Arkiveret 11. juni 2020 på Wayback Machine ". New England Journal of Medicine . 382(19): 1787-1799. doi : 10.1056/NEJMoa2001282 Arkiveret 13. juni 2020 på Wayback Machine . PMC 7121492 Arkiveret 11. juni 2020 på Wayback Machine . PMID 32187464 Arkiveret 22. januar 2021 på Wayback Machine .

Links

  Gå til Wikidata-elementet  Ordbøger og encyklopædier