5-HT2A-receptor

5-HT2A - receptor
Identifikatorer
SymbolHTR2A  ; 5-HT2A; HTR2
Eksterne ID'erOMIM:  182135 MGI :  109521 HomoloGene :  68073 IUPHAR : 5-HT 2A CHEMBL : 224 GeneCards : HTR2A Gen
RNA-ekspressionsprofil
Mere information
ortologer
UdsigtHumanMus
Entrez335615558
EnsembleENSG00000102468ENSMUSG00000034997
UniProtP28223P35363
RefSeq (mRNA)NM_000621NM_172812
RefSeq (protein)NP_000612NP_766400
Locus (UCSC)Chr 13:
47,41 – 47,47 Mb		Chr 14:
74,64 – 74,71 Mb
Søg i PubMed[en][2]

Pattedyrs 5-HT2A- receptor er en af ​​undertyperne af 5-HT2- receptoren , en underfamilie af serotoninreceptorerne . Det er en metabotropisk G-proteinkoblet receptor . [1] Receptoren af ​​denne undertype (5-HT2A ) er den vigtigste excitatoriske receptorundertype af alle G-proteinkoblede receptorundertyper for serotonin (5-HT). Imidlertid kan receptorer af 5-HT2A-undertypen tværtimod udøve en hæmmende effekt [2] i nogle områder af hjernen, såsom den visuelle cortex og den orbitofrontale cortex.

5- HT2A - subtypereceptoren kan også være kritisk for endocytose, det vil sige penetration ind i cellen af ​​det humane progressive multifokale encefalopativirus, det såkaldte JC-virus, der tilhører polyomavirusfamilien. [3]

Nedregulering og desensibilisering (fald i antallet og densiteten af ​​lokalisering) af postsynaptiske og præsynaptiske 5-HT 2A -receptorer er en adaptiv proces, der udløses af den kroniske brug af antidepressiva af forskellige klasser, især SSRI'er , SNRI'er, MAO -hæmmere , TCA'er , samt klassiske og især atypiske antipsykotika . Det vides også, at der hos patienter, der døde af selvmord, samt hos patienter med depression, der døde af forskellige andre årsager, findes et øget samlet antal og øget tæthed af 5-HT 2A -receptorer i visse områder af hjernen, sammenlignet med en normal kontrolgruppe (patienter, der ikke lider af depression og/eller ikke dør af selvmord). Tilsammen tyder disse resultater på, at et øget samlet antal og øget tæthed i visse områder af hjernen af ​​postsynaptiske og præsynaptiske 5-HT2A- receptorer (dvs. deres opregulering eller sensibilisering) kan være involveret i patogenesen af ​​depression og nedregulering og desensibilisering. af 5-HT 2A -receptorer under brugen af ​​antidepressiva og antipsykotika kan være involveret i mekanismerne for implementering af henholdsvis antidepressive og antipsykotiske (især "anti-negative", anti-mangel) virkninger af antidepressiva og antipsykotika. [4] Derudover har blokade af 5-HT 2A -receptorer, sammen med blokade af alfa-adrenerge receptorer, vist sig delvist at mediere den hypotensive og antispasmodiske aktivitet af phenoxybenzamin og ketanserin.

Overstimulering af 5-HT 2A -receptorer, som kan forekomme, når man tager serotonerge lægemidler (herunder serotonerge antidepressiva), er ansvarlig for forekomsten af ​​en sjælden, men potentielt dødelig bivirkning - serotonergt syndrom , især dets manifestationer såsom nedsat koordination, neuromuskel excitation og øget kropstemperatur [5] . Denne bivirkning udvikler sig især ofte ved brug af en kombination af serotonerge lægemidler.

Fordeling i kroppen

5- HT2A - receptorproteinet udtrykkes bredt i forskellige dele af CNS .

Især udtrykkes det i de fleste serotonerge terminale (receptor-)rige hjerneregioner, herunder neocortex (hovedsageligt i den præfrontale , parietale og somatosensoriske cortex), såvel som i olfaktorisk bulb. En særlig høj koncentration af dette protein (dvs. en høj tæthed af denne receptor) findes i de apikale dendritter i pyramidecellerne i det 5. lag af cortex, som antages at modulere kognitive processer , arbejds- (korttids) hukommelse og opmærksomhed . [6] [7] [8] ved at øge frigivelsen af ​​glutamat med den efterfølgende lancering af komplekse interaktioner, der involverer så forskellige typer receptorer som 5-HT 1A , [9] GABAA , [10] adenosin A 1 , [ 11] AMPA, [12] mGluR 2/3 , [13] mGluR 5 , [14] og OX 2 . [15] [16]

I cerebellum hos rotter blev 5- HT2A -receptorproteinet også fundet i Golgi-cellerne i det granulære lag af cortex [17] og i de cerebellare Purkinje-celler. [18] [19]

I perifere væv er serotoninreceptorer af 5-HT 2A -undertypen bredt udtrykt på overfladen af ​​blodplader såvel som mange typer af celler i det kardiovaskulære system  - hjertet og blodkarrene , på overfladen af ​​fibroblaster ( bindevævsceller og neuroner i det perifere nervesystem. Derudover er ekspressionen af ​​receptor mRNA 2A blevet fundet i humane monocytter [20] .

Opdagelseshistorie

Serotoninreceptorer blev opdelt i to undertyper eller klasser af Gaddum og Picarelli, som var i stand til at vise, at nogle af virkningerne af serotonin på tarmen blokeres af morfin , mens de resterende virkninger blokeres af phenoxybenzamin (dibenylin). Dette gjorde det muligt for disse forskere at navngive disse receptorer, henholdsvis M (for Morfin) og D (for Dibenyline). 5-HT2A-undertypereceptorerne menes nu at være de  samme, som oprindeligt blev beskrevet som D-undertypen af ​​serotoninreceptorer af Gaddum og Picarelli. [21] I en æra før molekylær kloning af proteiner, hvor radioaktivt mærket ligandtest var det eneste tilgængelige værktøj, blev mærket spiperon og mærket LSD vist at binde til to forskellige undertyper af serotoninreceptorer, men hverken spiperon eller LSD binder til disse serotoninreceptorer. receptorer, som morfin binder til og ikke fortrænger morfin fra dets association med receptoren. Dette førte til opdagelsen af ​​5-HT1- , 5 - HT2- og 5-HT3- receptorer , som blev navngivet henholdsvis højaffinitetsbindingssteder for LSD , spiperon og morfin. [22]

Senere blev det vist, at receptorerne, oprindeligt benævnt 5- HT1C , faktisk strukturelt og funktionelt er meget tæt på 5-HT2- receptorer og ikke andre 5-HT1- underfamilie -receptorer . Derfor blev de omklassificeret til 5-HT2- underfamilien og blev kendt som 5- HT2C . Og de receptorer, der tidligere blot blev kaldt 5-HT 2 (fordi de troede, at der kun var én undertype af en sådan) blev efter denne omklassificering af henholdsvis 5-HT 1C til 5-HT 2C kaldet 5-HT 2A . Senere blev en anden undertype af 5-HT2- receptor opdaget, oprindeligt navngivet 5- HT2F og senere omdøbt til 5- HT2B . Således består 5-HT 2 receptor underfamilien i dag af tre forskellige molekylære undertyper af receptorer: 5-HT 2A (tidligere blot kendt som 5-HT 2 eller som D), 5-HT 2B (tidligere kendt som 5-HT 2F ) og 5- HT2C (tidligere kendt som 5- HT1C ). [23]

Signalkaskader

Så vidt vi ved i dag, kobler 5- HT2A - subtypereceptorerne sig fortrinsvis til en signaleringskaskade medieret af Gaq -proteinet . Efter stimulering af receptoren af ​​en agonist adskilles Gaq- og β-y-underenhederne (adskilles), hvilket fører til initiering (lancering) af nedstrøms effektorsignaleringskaskader. Gα q stimulerer aktiviteten af ​​phospholipase C , som forårsager frigivelsen af ​​diacylglycerol og inositoltriphosphat . Dette fører igen til aktivering af proteinkinase C og frigivelse af calciumioner Ca2 + . [24]

5-HT 2A - subtype-receptorerne har også mange yderligere signalkaskader ud over den primære. Disse yderligere signalkaskader inkluderer især aktivering af phospholipase A2 med dannelsen af ​​arachidonsyre , aktivering af phospholipase D , Rho-GTPase-familien, Rho-kinase, ERK-kinaser, udløst af aktivering af receptoren af ​​visse agonister.

Fysiologiske effekter

Fysiologiske effekter medieret af 5-HT2A- receptorer omfatter:

Ligander

Agonister

Aktivering af 5-HT2A- receptorer er afgørende for realiseringen af ​​de psykotomimetiske virkninger af "klassiske" serotonerge psykedeliske stoffer ( hallucinogener ), såsom LSD , psilocybin og meskalin , som er fuldstændige eller delvise agonister af denne receptorundertype. De tre nævnte forbindelser (LSD, psilocybin og meskalin) repræsenterer de tre hovedklasser af 5-HT2A- agonister , henholdsvis ergoliner , tryptaminer og phenethylaminer . Inden for disse tre hovedklasser af forbindelser, startende fra den kemiske struktur af LSD, psilocybin og meskalin som prototyper, er et stort antal forskellige derivater blevet syntetiseret, og forholdet mellem deres kemiske struktur og aktivitet er blevet nøje undersøgt. [32] [33] De psykotomimetiske virkninger af 5- HT2A -receptoragonister menes at være medieret gennem deres interaktion med 5-HT2A- receptorer på de apikale dendritter af pyramidale celler i den præfrontale cortex . Nylige undersøgelser viser, at de psykotomimetiske virkninger af klassiske psykedelika medieres af deres binding til 5-HT2A- receptorheterodimeren med mGluR2 snarere end af deres binding til monomere 5-HT2A- receptorer . [34] [35] [36] 5-HT 2A -receptoragonister øger niveauet af dopamin i den præfrontale cortex , hvilket på den ene side kan føre til hallucinationer og psykose [29] og på den anden side forbedrer hukommelsen og opmærksomhed , som spiller en rolle i læreprocesser . [37] [38]

Fuld agonister
  • 25I-NBOMe [39] og dets 2-hydroxyanalog 25I-NBOH
  • (R)-DOI
  • TCB-2 [40]
  • Bromo-DragonFLY [41]
  • Mexamin er en fuld agonist af flere typer serotoninreceptorer.
  • O-4310, en selektiv 5-HT 2A -receptoragonist, siges at have 100 gange selektivitet for 5-HT 2A over 5-HT 2C og er inaktiv for 5-HT 2B
  • PHA-57378, en dobbelt 5-HT2A- og 5- HT2C -receptorundertypeagonist , har vist angstdæmpende (angstængstelige) virkninger i dyreforsøg. [42]
Delvise (delvise) agonister
  • 25C-NBOMe
  • Methisergide, et methylergonovinderivat, der anvendes til behandling af migræne , blokerer både 5-HT 2A- og 5-HT 2C -receptorer, men virker nogle gange som en delvis agonist.
  • OSU-6162 er både en delvis agonist af 5-HT 2A og dopamin D 2 receptorer
  • 25CN-NBOH er en potent selektiv 5-HT2A - receptoragonist med en 100-fold selektivitet for 5-HT2A over 5- HT2C og en 46-fold selektivitet over 5- HT2B . [43]
  • Djancosamin, et strukturelt begrænset derivat af 25B-NBOMe, er en potent partiel 5-HT2A -receptoragonist med en 124 gange selektivitet for 5-HT2A over 5-HT2C , hvilket gør den til den mest selektive agonist, der er kendt til dato. [44]
  • Cannabidiol , et phytocannabinoid , er en af ​​de vigtigste alkaloider i cannabis . [45]
  • Efavirenz, et antiretroviralt lægemiddel, der bruges til behandling af AIDS , forårsager psykiatriske bivirkninger, der menes at skyldes dets 5-HT 2A partielle agonisme. [46]
  • Mefloquin (mefloquin), et lægemiddel, der anvendes til behandling af malaria , forårsager også psykiatriske bivirkninger, der kan være relateret til dets partielle 5- HT2A- og/eller 5- HT2C - receptoragonistiske aktivitet. [47]
  • Lizuride, et ergolinderivat , der anvendes til behandling af Parkinsons sygdom , er en dopaminreceptoragonist , men det er også en dobbelt 5-HT2A / 5- HT2C - agonist [48] og en samtidig 5- HT2B -receptorantagonist. [49]
Perifere selektive agonister

En vigtig perifer effekt af 5-HT2A- receptoraktivering er et fald i intraokulært tryk. Derfor kunne 5-HT2A-receptoragonister teoretisk set være nyttige i behandlingen af ​​glaukom . Dette forhindres dog af deres hallucinogene, psykotomimetiske aktivitet. Dette har ført til udviklingen af ​​forbindelser såsom AL-34662, der har 5-HT2A- agonistaktivitet i periferien, men som ikke krydser BBB og forårsager psykotomimetiske bivirkninger. [50] Dyreforsøg har vist, at denne forbindelse er blottet for hallucinogene virkninger ved doser op til 30 mg/kg, selvom nogle af dens mere lipofile (og derfor bedre BBB-krydsende) analoger frembragte virkninger, der er karakteristiske for hallucinogener i gnavere (såsom hovedet) rotation). [51]

"Tavse" antagonister

  • Selvom ergotalkaloider primært er uspecifikke serotoninreceptorantagonister , binder nogle af deres derivater, såsom metergolin, fortrinsvis til 5-HT2- underfamilien af ​​receptorer .
  • Opdagelsen af ​​ketanserin var en vigtig milepæl i farmakologien af ​​5-HT2- receptorer . Ketanserin er i stand til at hæmme trombocytaggregation forårsaget af serotonin gennem binding til 5-HT2- receptorer på deres overflade. Dets velkendte hypotensive aktivitet realiseres dog hovedsageligt ikke gennem antagonisme til receptorer fra 5-HT2- underfamilien (selvom det spiller en rolle), men gennem dets evne til højaffinitets antagonistisk binding til α1- adrenerge receptorer. Ketanserin har også en høj antagonistisk affinitet for H 1 histaminreceptorer, svarende til dens affinitet for 5-HT 2A receptorer. Det er den antagonistiske aktivitet over for H 1 histaminreceptorer, der hovedsageligt skyldes den sedative aktivitet af ketanserin (selvom antagonisme mod 5-HT 2A også spiller en rolle her). Nogle andre forbindelser, der er kemisk beslægtet med ketanserin, såsom ritanserin, er mere selektive 5-HT2A- antagonister med lav affinitet for alfa-adrenerge receptorer og for histaminreceptorer. Imidlertid antagoniserer ritanserin, ligesom de fleste andre 5-HT2A - receptorantagonister, også kraftigt 5- HT2C - receptorer. Antagonisme til 5-HT 2A og 5-HT 2C forklarer også tilstedeværelsen af ​​antidepressiv og angstdæmpende aktivitet i ketanserin og ritanserin, evnen til at forstærke antidepressiva (SSRI'er, SNRI'er, TCA'er) og korrigere en række af deres bivirkninger (negative virkninger) på libido, søvn, appetit osv.). .), samt evnen til at reducere de ekstrapyramidale bivirkninger af antipsykotika og tilføje "atypisme" til deres handlingsprofil.
  • Trazodon og dets kemisk beslægtede nefazodon virker som antidepressiva ved at blokere postsynaptiske og præsynaptiske 5-HT2A- og 5-HT2C- receptorer og, i mindre grad, ved at hæmme genoptagelsen af ​​monoaminerne serotonin og noradrenalin . Det er aktiviteten mod 5-HT 2A og 5-HT 2C , der er ansvarlig for den lave forekomst af seksuelle bivirkninger af trazodon og nefazodon, såvel som deres ofte observerede positive effekter på libido, søvn, appetit og deres evne til at korrigere de seksuelle bivirkninger af SSRI, SNRI, clomipramin og deres negative indvirkning på søvn og appetit.
  • Atypiske antipsykotika såsom clozapin , olanzapin , quetiapin , risperidon og asenapin er relativt potente 5- HT2A- og/eller 5- HT2C -receptorantagonister, som til dels medierer deres antipsykotiske (især "anti-negative", anti-mangel) og antidepressiv aktivitet, og formidler også delvist deres beroligende og angstdæmpende virkninger og for nogle af dem (som er relativt svage dopaminreceptorantagonister) også deres evne til at korrigere de seksuelle bivirkninger af SSRI og SNRI og deres negative virkninger på søvnen og appetit. Relativt stærke antagonister af 5- HT2A- og/eller 5- HT2C - receptorer er også nogle "gamle" typiske ("klassiske") antipsykotika, især mindre potente, med udtalt sedativ aktivitet og/eller med mild EPS.
  • Et andet eksempel på en 5-HT2A - receptorantagonist er MDL-100.907, som er prototypen for en helt ny klasse af 5-HT2A- antagonister .
  • Antihistaminlægemidlet cyproheptadin (peritol) er ikke kun en kraftig histamin H1 -receptorantagonist , men også en stærk 5-HT2A -receptorantagonist, som bestemmer dets egenskaber såsom evnen til at øge appetit, angstdæmpende, beroligende og hypnotiske virkninger, evnen at korrigere de seksuelle bivirkninger af SSRI og SNRI og eliminere tab af appetit (anoreksi) eller søvnløshed og angst forårsaget af dem.
  • Pizotifen (Sandomigran), der anvendes til behandling af migræne , er en ikke-selektiv antagonist af forskellige typer serotoninreceptorer , herunder 5-HT 2A og 5-HT 2C , som får det til at have antidepressiv, angstdæmpende og beroligende aktivitet, evnen til at øge appetitten og evnen til at korrigere seksuelle bivirkninger af SSRI, SNRI, clomipramin og deres negative effekter på søvn og appetit. [52]
  • LY-367.265 er en dobbelt 5-HT 2A - antagonist og SSRI med antidepressiv aktivitet.
  • 2-alkyl-4-aryl-tetrahydro-pyrimido-azepiner-familien er selektive antagonister af 5-HT 2A - undertypen af ​​serotoninreceptorer (således udviser et medlem af familien en 60-fold selektivitet for 5-HT 2A sammenlignet med 5 -HT2C ) . [53]
  • 9-aminomethyl-9,10-dihydroanthracen (AMDA) og dets derivater er et eksempel på en anden familie af selektive 5-HT2A- antagonister . [54] [55] [56] [57] [58]
  • Hydroxyzin (Atarax) er, udover at være en potent histamin H1 -receptorantagonist , også en 5-HT2A -receptorantagonist , som er delvist ansvarlig for dets angstdæmpende, beroligende og hypnotiske aktivitet og evne til at øge appetitten, korrigere seksuelle bivirkninger, søvnløshed, anoreksi og angst med SSRI og SNRI.
  • Mianserin, mirtazapin er 5-HT 2A og 5-HT 2C antagonister , som ikke kun bidrager til deres antidepressive og angstdæmpende virkninger, men også reducerer hyppigheden af ​​bivirkninger, og forklarer også deres positive effekt på søvn, appetit, libido og seksuel funktion og deres evne til at korrigere de ekstrapyramidale bivirkninger af antipsykotika (tilføj "atypisme"), de seksuelle bivirkninger af SSRI'er og SNRI'er, clomipramin og deres negative virkninger på søvn og appetit.
  • Phenoxybenzamin (dibenylin) er ikke kun en α 1 -antagonist, men også en partiel agonist-antagonist af 5-HT 2A -receptorer med overvejende antagonistisk aktivitet, som delvist bestemmer dens hypotensive og antispasmodiske aktivitet og dens antidepressive og anti-angst egenskaber.
  • 5-MeO-NBpBrT er også en antagonist af 5-HT2A- serotoninreceptorundertypen .

Omvendte agonister

  • AC-90179 er en potent og selektiv 5-HT 2A invers agonist og 5-HT 2C antagonist . [59] [60]
  • Nelotanserin (APD-125) er en selektiv 5-HT 2A invers agonist udviklet af Arena Pharmaceuticals til behandling af søvnløshed. Kliniske undersøgelser har vist sikkerheden og effekten af ​​nelotanserin. [61]
  • Eplivanserin (Sanofi Aventis) markedsføres også som et søvnhjælpemiddel. Nåede fase II kliniske forsøg, men så blev virksomhedens ansøgning om FDA-godkendelse trukket tilbage. Det er en selektiv 5-HT 2A invers agonist.
  • Pimavanserin er mere selektivt end AC-90179, er aktivt, når det tages oralt, udviser antipsykotisk aktivitet in vivo og gennemgår i øjeblikket kliniske forsøg med frivillige mennesker. [62] [63] [64] [65]
  • Volinanserin

Funktionel selektivitet

Forskellige 5-HT2A- receptorligander kan aktivere nedstrøms intracellulære signalkaskader på forskellige måder. Adskillige undersøgelser har undersøgt aktiveringen af ​​to effektorer, der spiller en nøglerolle i de respektive kaskader, phospholipase C og phospholipase A2 , ved at måle koncentrationerne af second messengers involveret i disse kaskader. Nogle forbindelser viste sig at have funktionel selektivitet for en eller anden kaskade. Især dimethoxyamfetamin 2,5-DMA og 2C-N viste sig at være sådanne. Sidstnævnte inducerer akkumulering af inositoltriphosphat (et produkt af phospholipase C-aktivering) uden tegn på phospholipase A2-aktivering, mens førstnævnte inducerer akkumulering af arachidonsyre (et produkt af phospholipase A2-aktivering) uden tegn på phospholipase C-aktivering. [66]

Nylige undersøgelser tyder på, at der kan være forskelle i funktionel selektivitet (primær aktivering af visse intracellulære signalkaskader) i den somatosensoriske cortex mellem de 5-HT 2A - agonister, der forårsager adfærdsmæssige virkninger, der er typiske for hallucinogener (især hovednikke) hos mus og dem, der ikke forårsage sådanne virkninger, såsom lisurid. Det er imidlertid interessant at bemærke, at de 5-HT2A- agonister, der ikke inducerer disse hallucinogen-typiske adfærdseffekter hos mus (især det førnævnte lisurid ) heller ikke er hallucinogene hos mennesker, selv ved høje doser, på trods af at de er meget aktive meget potente 5-HT2A- agonister . [67] [68]

Et velkendt eksempel på funktionelle forskelle i intracellulær signaltransduktion er forskellen mellem den endogene mediator serotonin og 2,5-dimethoxy-4-iodamphetamin , hvis virkning på 5-HT2A- receptoren fører til forskellig aktivering (rekruttering) af en familie af specifikke intracellulære proteiner kaldet β-arrestiner, især β2 - arrestin. [69] [70]

Rolle af lipofilicitet

Ved undersøgelse af forskellige 5-HT2A- receptorligander blev der fundet forskellige mønstre. For agonister af 5-HT2A- receptorer blev der således fundet en meget signifikant lineær korrelation mellem dissociationskonstanten (dvs. bindingsaffinitet) og graden af ​​lipofilicitet af forbindelsen. For ligander, der er partielle agonister eller antagonister af 5-HT2A- receptorer , var lipofilicitet oftest (næsten altid) naturligt signifikant højere end den forventede lipofilicitet for en agonist med en sammenlignelig grad af 5-HT2A- receptoraffinitet . [71]

Genetik

Serotoninreceptorer af 5-HT2A-undertypen kodes af HTR2A - genet . Hos mennesker er dette gen placeret på det 13. kromosom ved locus 13q14-21. Dette gen blev tidligere blot kaldt HTR2 , før opdagelsen af ​​to andre nært beslægtede gener i denne familie, HTR2B og HTR2C .

Der er fundet flere interessante polymorfier i dette gen:

  • A-1438G (rs6311)
  • C102T (rs6313)
  • His452Tyr (rs6314)

Disse er dog ikke alle polymorfier beskrevet for dette gen. En artikel fra 2006 beskriver 255 forskellige HTR2A -genpolymorfismer . [72]

Forening med psykisk sygdom

Nogle undersøgelser har fundet en sammenhæng mellem en HTR2A -genpolymorfi kaldet -1438G/A og affektive lidelser såsom bipolar lidelse [73] og svær depression . [74]

En svag sammenhæng mellem HTR2A -genpolymorfien , kaldet T102C, og skizofreni , med en 1,3 gange større sandsynlighed for at opdage denne afvigelse, blev fundet i en af ​​undersøgelserne. [75]

Denne polymorfi (T102C) er også blevet undersøgt hos selvmordsofre . En undersøgelse fandt et øget antal mennesker med C/C genotypen blandt dem, der forsøgte selvmord. [76]

Adskillige andre undersøgelser har været viet til at forsøge at finde sammenhængen mellem visse polymorfier af dette gen med skizofreni, med forskellige og ofte modstridende resultater. [77]

Resultaterne af disse individuelle undersøgelser giver dog ikke et fuldstændigt billede. Således konkluderede en meta-gennemgang i 2007, der opsummerede alt, hvad der var kendt på det tidspunkt om sammenhængen mellem enkeltnukleotidpolymorfier af HTR2A -genet med forekomsten af ​​en disposition for visse psykiske sygdomme, at "studier, der studerer sammenhængen mellem HTR2A -genvarianter med psykiske sygdomme viser modstridende og generelt negative resultater. Samtidig er der i forskellige undersøgelser enten slet ingen sammenhæng mellem den ene eller anden undersøgte variant af HTR2A -genet og den undersøgte psykiske sygdom, eller også er denne sammenhæng svag eller ikke bekræftet (ikke gengivet) i andre undersøgelser om samme emne. [78]

Reaktion på behandling

En undersøgelse viste, at genetiske forskelle i HTR2A -genet mellem forskellige individer i nogen grad kan påvirke forskellen i resultaterne af behandling med citalopram hos forskellige patienter med svær depression. Specifikt kan nogle patienter med en bestemt HTR2A genetisk variant , som lider af svær depression , i gennemsnit have mere gavn af citalopram end det gennemsnitlige behandlingsresultat for alle andre patienter uden den genetiske HTR2A variant . [79] Denne undersøgelse undersøgte 768 forskellige enkeltnukleotidpolymorfier i 68 gener. Og en specifik enkelt nukleotidpolymorfi er blevet identificeret i HTR2A -genet , kaldet rs7997012 og placeret i det andet intron af dette gen. Det var denne variant af HTR2A -genet, der viste en statistisk signifikant sammenhæng med behandlingsresultater.

Der er også evidens for, at genetiske variationer i HTR2A -genet til en vis grad kan være forbundet med forekomsten af ​​bivirkninger ved antidepressiv terapi i behandlingen af ​​svær depressiv lidelse. [80] [81]

En undersøgelse fandt en sammenhæng mellem unormale HTR2A- polymorfismer , som kan føre til øget aktivitet af denne receptor, og kronisk træthedssyndrom . [82]

Neuroimaging undersøgelser

5-HT 2A subtype-receptorerne kan funktionelt visualiseres ved hjælp af PET med radioaktivt mærket (fluor-18) 18 F-altanserin [83] eller mærket 18 F-MDL 100.907 [84] , en radioligand, der binder til denne receptor. For eksempel fandt en undersøgelse nedsat binding af radioaktivt mærket 18F -altanserin i hippocampus hos patienter med svær depression . [85]

Et andet PET-studie fandt øget binding af radioaktivt mærket 18F -altanserin i kaudalkernen hos patienter med obsessiv-kompulsiv lidelse sammenlignet med en kontrolgruppe af raske ikke-OCD-individer. [86]

Patienter med Tourettes syndrom er også blevet undersøgt . Undersøgelsen fandt øget binding af radioaktivt mærket 18 F-altanserin hos patienter med Tourettes syndrom sammenlignet med raske kontroller. [87]

Binding af mærket radioaktivt 18 F-altanserin hos raske individer falder med aldring , hvilket indikerer et tab af specifikke 5-HT2A- receptorer med alderen. Dette kan være en af ​​årsagerne til forringelsen af ​​hukommelsen, kognitive evner, motivation og energiniveauer og stigningen i hyppigheden af ​​depression med alderen. [88] [89] [90]

I et andet studie med raske frivillige blev der fundet en positiv sammenhæng mellem graden af ​​binding af radioaktivt mærket 18 F-altanserin i den frontolimbiske region og det neurotiske personlighedstræk målt ved hjælp af NEO PI-R Personality Characteristics Questionnaire . Med andre ord viser denne undersøgelse, at mere neurotiske individer ofte har øget binding af radioaktivt 18 F-altanserin (det vil sige, at de har et øget antal og tæthed af 5-HT 2A -receptorer) i den frontolimbiske region, og omvendt, at individer med øget binding af mærket 18F -altanserin (dvs. et større antal og større tæthed af 5-HT2A- receptorer ) i den frontolimbiske region, bemærkes et sådant personlighedstræk som neuroticisme oftere. [91]

Rolle i PMLV endocytose

5- HT2A - subtype-receptorerne kan være kritisk nødvendige for clathrin - medieret endocytose , indtræden af ​​det humane progressive multifokale encefalopativirus, det såkaldte JC-virus, som er i stand til at trænge ind i oligodendrocytter , astrocytter , B-lymfocytter , nyreepitelceller . Disse celler skal udtrykke både den alpha-2-6 sialinsyre- forbundne komponent af 5-HT2A- receptoren , for at de kan endocytere JC-virussen (dvs. for at den skal inficere en celle, trænge ind i den). [3]

Noter

  1. ↑ Cook EH, Fletcher KE, Wainwright M., Marks N., Yan SY, Leventhal BL Primær struktur af den humane blodplade serotonin 5-HT 2 receptor  : identitet med frontal cortex serotonin 5-HT 2A receptor  // J Neurochem. : journal. - 1994. - August ( bind 63 , nr. 2 ). - S. 465-469 . - doi : 10.1046/j.1471-4159.1994.63020465.x . — PMID 8035173 .
  2. ↑ Martin P., Waters N., Schmidt CJ, Carlsson A., Carlsson ML Gnaverdata og generel hypotese: antipsykotisk virkning udøvet gennem 5-HT2A-receptorantagonisme er afhængig af øget serotonerg tonus  // J Neural  Transm : journal. - 1998. - Bd. 105 , nr. 4-5 . - s. 365-396 . - doi : 10.1007/s007020050064 . — PMID 9720968 .
  3. ↑ 1 2 Elphick GF, Querbes W., Jordan JA, Gee GV, Eash S., Manley K., Dugan A., Stanifer M., Bhatnagar A., ​​​​Kroeze WK, Roth BL, Atwood WJ Det humane polyomavirus, JCV, bruger serotoninreceptorer til at inficere celler  (engelsk)  // Science : journal. - 2004. - Bd. 306 , nr. 5700 . - S. 1380-1383 . - doi : 10.1126/science.1103492 . — PMID 15550673 .
  4. ↑ Eison AS, Mullins UL Regulering af centrale 5-HT2A-receptorer  : en gennemgang af in vivo undersøgelser  // Behavioural Brain Research : journal. - 1996. - Bd. 73 , nr. 1-2 . - S. 177-181 . - doi : 10.1016/0166-4328(96)00092-7 . — PMID 8788498 .
  5. ↑ Volkov V.P. Iatrogene psykoneurosomatiske syndromer. - Tver: Triada, 2014. - 320 s.
  6. ↑ Aghajanian GK, Marek GJ Serotonin, via 5-HT2A-receptorer, øger EPSC'er i lag V pyramidale celler i præfrontal cortex ved en asynkron måde af glutamatfrigivelse  // Brain Res  . : journal. - 1999. - April ( bd. 825 , nr. 1-2 ). - S. 161-171 . - doi : 10.1016/S0006-8993(99)01224-X . — PMID 10216183 .
  7. ↑ Marek GJ, Wright RA, Gewirtz JC, Schoepp DD En vigtig rolle for thalamokortikale afferenter i serotonerg hallucinogen receptorfunktion i rottens   neocortex // Neurovidenskab : journal. - Elsevier , 2001. - Vol. 105 , nr. 2 . - s. 379-392 . - doi : 10.1016/S0306-4522(01)00199-3 . — PMID 11672605 .
  8. ↑ Bortolozzi A., Díaz-Mataix L., Scorza MC, Celada P., Artigas F. Aktiveringen af ​​5-HT-receptorer i præfrontal cortex øger dopaminerg aktivitet  //  J. Neurochem. : journal. - 2005. - December ( bind 95 , nr. 6 ). - P. 1597-1607 . - doi : 10.1111/j.1471-4159.2005.03485.x . — PMID 16277612 .
  9. ↑ Amargós-Bosch M., Bortolozzi A., Puig MV, Serrats J., Adell A., Celada P., Toth M., Mengod G., Artigas F. Co-ekspression og in vivo interaktion af serotonin1A og serotonin2A receptorer i pyramidale neuroner af præfrontal cortex  (engelsk)  // Cereb. Cortex : journal. - 2004. - Marts ( bind 14 , nr. 3 ). - S. 281-299 . - doi : 10.1093/cercor/bhg128 . — PMID 14754868 .
  10. ↑ Feng J., Cai X., Zhao J., Yan Z. Serotoninreceptorer modulerer GABA(A)-receptorkanaler gennem aktivering af forankret proteinkinase C i præfrontale kortikale neuroner  //  J. Neurosci. : journal. - 2001. - September ( bind 21 , nr. 17 ). - P. 6502-6511 . — PMID 11517239 . Arkiveret fra originalen den 7. januar 2009.
  11. ↑ Marek GJ Aktivering af adenosin(1) (A(1))-receptorer undertrykker hovedrystelser induceret af et serotonergt hallucinogen hos rotter  //  Neuropharmacology : journal. - 2009. - Marts ( bind 56 , nr. 8 ). - S. 1082-1087 . - doi : 10.1016/j.neuropharm.2009.03.005 . — PMID 19324062 .
  12. ↑ Zhang C., Marek GJ AMPA-receptorinvolvering i 5-hydroxytryptamin2A-receptor-medierede præfrontale kortikale excitatoriske synaptiske strømme og DOI-inducerede hovedrystelser   // Fremskridt i neuro-psykofarmakologi og biologisk psykiatri : journal. - 2008. - Januar ( bind 32 , nr. 1 ). - S. 62-71 . - doi : 10.1016/j.pnpbp.2007.07.009 . — PMID 17728034 .
  13. ↑ Gewirtz JC, Marek GJ Adfærdsbevis for interaktioner mellem et hallucinogent stof og gruppe II metabotropiske  glutamatreceptorer //  Neuropsychopharmacology : journal. - Nature Publishing Group , 2000. - November ( vol. 23 , nr. 5 ). - S. 569-576 . - doi : 10.1016/S0893-133X(00)00136-6 . — PMID 11027922 .
  14. ↑ Marek GJ, Zhang C. Aktivering af metabotropiske glutamat 5 (mGlu5) receptorer inducerer spontane excitatoriske synaptiske strømme i lag V pyramidale celler i den præfrontale rotte cortex   // Neurosci . Lett. : journal. - 2008. - September ( bd. 442 , nr. 3 ). - S. 239-243 . - doi : 10.1016/j.neulet.2008.06.083 . — PMID 18621097 .
  15. ↑ Lambe EK, Liu RJ, Aghajanian GK Skizofreni, hypocretin (orexin) og det thalamocorticale aktiverende system  // Schizophr Bull  : journal  . - 2007. - November ( bind 33 , nr. 6 ). - S. 1284-1290 . - doi : 10.1093/schbul/sbm088 . — PMID 17656637 .
  16. ↑ Liu RJ, Aghajanian GK Stress sløver serotonin- og hypocretin-fremkaldte EPSC'er i præfrontal cortex: rolle af corticosteron-medieret apikal dendritisk atrofi  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal  . - 2008. - Januar ( bind 105 , nr. 1 ). - s. 359-364 . - doi : 10.1073/pnas.0706679105 . — PMID 18172209 .
  17. ↑ Geurts FJ, De Schutter E., Timmermans JP Lokalisering af 5-HT 2A , 5-HT 3 , 5-HT 5A og 5-HT 7 receptor-lignende immunreaktivitet i rotte cerebellum  //  Journal of chemical neuroanatomy : journal. - 2002. - Juni ( bind 24 , nr. 1 ). - S. 65-74 . - doi : 10.1016/S0891-0618(02)00020-0 . — PMID 12084412 .
  18. ↑ Maeshima T., Shutoh F., Hamada S., Senzaki K., Hamaguchi-Hamada K., Ito R., Okado N. Serotonin2A receptor-lignende immunreaktivitet i rotte cerebellare Purkinje celler   // Neurosci . Lett. : journal. - 1998. - August ( bind 252 , nr. 1 ). - S. 72-74 . - doi : 10.1016/S0304-3940(98)00546-1 . — PMID 9756362 .
  19. ↑ Maeshima T., Shiga T., Ito R., Okado N. Ekspression af serotonin2A-receptorer i Purkinje-celler i den udviklende rotte cerebellum   // Neurosci . Res. : journal. - 2004. - December ( bind 50 , nr. 4 ). - S. 411-417 . - doi : 10.1016/j.neures.2004.08.010 . — PMID 15567478 .
  20. ↑ Dürk T., Panther E., Müller T., Sorichter S., Ferrari D., Pizzirani C., Di Virgilio F., Myrtek D., Norgauer J., Idzko M. 5-Hydroxytryptamine modulerer cytokin- og kemokinproduktion i LPS-primede humane monocytter via stimulering af forskellige 5-HTR-subtyper   // Int Immunol : journal. - 2005. - Maj ( bind 17 , nr. 5 ). - S. 599-606 . - doi : 10.1093/intimm/dxh242 . — PMID 15802305 .
  21. ↑ Sanders-Bush E., Mayer SE Kapitel 11: 5-Hydroxytryptamin (Serotonin): Receptor Agonists and Antagonists // Goodman & Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics  (engelsk) / Brunton LL, Lazo JS, Parker K.. - 11. . — New York: McGraw-Hill Education , 2006. — ISBN 0-07-142280-3 .
  22. ↑ George J. Siegel, R. Wayne Albers. Grundlæggende neurokemi: molekylære, cellulære og medicinske  aspekter . — 7. udg. - Academic Press , 2005. - Vol. 1. - S. 241. - ISBN 0-12-088397-X . Arkiveret 12. maj 2015 på Wayback Machine
  23. ↑ Hoyer D., Hannon JP, Martin GR Molekylær, farmakologisk og funktionel mangfoldighed af 5-HT-receptorer   // Pharmacol . Biochem. opførsel. : journal. - 2002. - April ( bind 71 , nr. 4 ). - S. 533-554 . - doi : 10.1016/S0091-3057(01)00746-8 . — PMID 11888546 .
  24. ↑ Urban JD, Clarke WP, von Zastrow M., Nichols DE, Kobilka B., Weinstein H., Javitch JA, Roth BL, Christopoulos A., Sexton PM, Miller KJ, Spedding M., Mailman RB Funktionel selektivitet og klassiske koncepter af kvantitativ farmakologi  (engelsk)  // J. Pharmacol. Exp. Ther. : journal. - 2007. - Bd. 320 , nr. 1 . - S. 1-13 . doi : 10.1124 / jpet.106.104463 . — PMID 16803859 .
  25. ↑ Yu B., Becnel J., Zerfaoui M., Rohatgi R., Boulares AH, Nichols CD  Serotonin 5-hydroxytryptamin(2A)-receptoraktivering undertrykker tumornekrosefaktor-_-induceret inflammation med ekstraordinær styrke  // J.pharmacol. Exp. Ther. : journal. - 2008. - November ( bind 327 , nr. 2 ). - s. 316-323 . doi : 10.1124 / jpet.108.143461 . — PMID 18708586 .
  26. ↑ Nau F., Yu B., Martin D., Nichols CD Serotonin 5-HT2A Receptor Activation Blocks TNF-a Mediated Inflammation In Vivo  // PLOS One  : journal  . - 2013. - Bd. 8 , nr. 10 . — P.e75426 . - doi : 10.1371/journal.pone.0075426 . — PMID 24098382 .
  27. ↑ Van de Kar LD, Javed A., Zhang Y., Serres F., Raap DK, Grey TS 5-HT2A receptorer stimulerer ACTH, corticosteron, oxytocin, renin og prolactin frigivelse og aktiverer hypothalamus CRF og oxytocin-udtrykkende  celler.)  // The Journal of neuroscience: det officielle tidsskrift for Society for Neuroscience : journal. - 2001. - Bd. 21 , nr. 10 . - s. 3572-3579 . — PMID 11331386 .
  28. ↑ Zhang Y., Damjanoska KJ, Carrasco GA, Dudas B., D'Souza DN, Tetzlaff J., Garcia F., Hanley NR, Scripathirathan K., Petersen BR, Gray TS, Battaglia G., Muma NA, Van de Kar LD Bevis for, at 5-HT2A-receptorer i den hypothalamus paraventrikulære kerne medierer neuroendokrine responser på (-)DOI  //  J Neurosci. : journal. - 2002. - November ( bind 22 , nr. 21 ). - P. 9635-9642 . — PMID 12417689 .
  29. ↑ 1 2 Bortolozzi A., Díaz-Mataix L., Scorza MC, Celada P., Artigas F. Aktiveringen af ​​5-HT-receptorer i præfrontal cortex øger dopaminerg aktivitet  (engelsk)  // J. Neurochem. : journal. - 2005. - Bd. 95 , nr. 6 . - P. 1597-1607 . - doi : 10.1111/j.1471-4159.2005.03485.x . — PMID 16277612 .
  30. ↑ Harvey JA Rolle af serotonin 5-HT(2A ) receptoren i læring   // Lær. Mem. : journal. - 2003. - Bd. 10 , nej. 5 . - S. 355-362 . - doi : 10.1101/lm.60803 . — PMID 14557608 .
  31. ↑ Williams GV, Rao SG, Goldman-Rakic ​​​​PS Den fysiologiske rolle af 5-HT2A-receptorer i arbejdshukommelsen  //  J. Neurosci. : journal. - 2002. - Bd. 22 , nr. 7 . - P. 2843-2854 . — PMID 11923449 .
  32. ↑ Nichols DE Hallucinogener  // Farmakologi og terapi  : tidsskrift  . - 2004. - Bd. 101 , nr. 2 . - S. 131-181 . - doi : 10.1016/j.pharmthera.2003.11.002 . — PMID 14761703 .
  33. ↑ Blaazer AR, Smid P., Kruse CG Struktur-aktivitetsforhold af phenylalkylaminer som agonistligander for 5-HT(2A)  -receptorer  // ChemMedChem : journal. - 2008. - Bd. 3 , nr. 9 . - S. 1299-1309 . - doi : 10.1002/cmdc.200800133 . — PMID 18666267 .
  34. ↑ Moreno JL, Muguruza C., Umali A., Mortillo S., Holloway T., Pilar-Cuéllar F., Mocci G., Seto J., Callado LF, Neve RL, Milligan G., Sealfon SC, López-Giménez JF, Meana JJ, Benson DL, González-Maeso J. Identifikation af tre rester, der er essentielle for 5-hydroxytryptamin 2A-metabotropisk glutamat 2 (5-HT2A {midterste prik}mGlu2) Receptor heteromerisering og dens psykoaktive  kemiske  adfærd / journaler  : journal. - 2012. - Bd. 287 , nr. 53 . - P. 44301-44319 . - doi : 10.1074/jbc.M112.413161 . — PMID 23129762 .
  35. ↑ González-Maeso J., Ang RL, Yuen T., Chan P., Weisstaub NV, López-Giménez JF, Zhou M., Okawa Y., Callado LF, Milligan G., Gingrich JA, Filizola M., Meana JJ. , Sealfon SC Identifikation af et serotonin/glutamat-receptorkompleks impliceret i psykose  (engelsk)  // Nature : journal. - 2008. - Bd. 452 , nr. 7183 . - S. 93-97 . - doi : 10.1038/nature06612 . — PMID 18297054 .
  36. ↑ Moreno JL, Holloway T., Albizu L., Sealfon SC, González-Maeso J.  Metabotropisk glutamat mGlu2-receptor er nødvendig for de farmakologiske og adfærdsmæssige virkninger induceret af hallucinogene 5-HT2A-receptoragonister  // Neuroscience Letters : journal. - 2011. - Bd. 493 , nr. 3 . - S. 76-79 . - doi : 10.1016/j.neulet.2011.01.046 . — PMID 21276828 .
  37. ↑ Wingen M., Kuypers KP, Ramaekers JG 5-HT1a- og 5-HT2a-receptorernes rolle i opmærksomhed og motorisk kontrol: en mekanistisk undersøgelse hos raske  frivillige //  Psykofarmakologi : journal. - Springer , 2007. - Vol. 190 , nr. 3 . - S. 391-400 . - doi : 10.1007/s00213-006-0614-x . — PMID 17124621 .
  38. ↑ Wingen M., Kuypers KP, Ramaekers JG Selektiv verbal og rumlig hukommelsessvækkelse efter 5-HT1A- og 5-HT2A-receptorblokade hos raske frivillige, der er forbehandlet med en SSRI  //  J. Psychopharmacol. (Oxford) : journal. - 2007. - Bd. 21 , nr. 5 . - S. 477-485 . - doi : 10.1177/0269881106072506 . — PMID 17092965 .
  39. ↑ Braden MR, Parrish JC, Naylor JC, Nichols DE Molekylær interaktion mellem serotonin 5-HT 2A receptorrester Phe339(6.51) og Phe340(6.52) med superpotente N-benzylphenethylaminagonister  //  Mol . Pharmacol. : journal. - 2006. - Bd. 70 , nr. 6 . - S. 1956-1964 . - doi : 10,1124/mol.106,028720 . — PMID 17000863 .
  40. ↑ McLean TH, Parrish JC, Braden MR, Marona-Lewicka D., Gallardo-Godoy A., Nichols DE 1-Aminomethylbenzocycloalkanes: konformationelt begrænsede hallucinogene phenethylaminanaloger som funktionelt selektive 5-HT 2A -receptoragonister  //  Journal of Medical Chemist : journal. - 2006. - September ( bind 49 , nr. 19 ). - P. 5794-5803 . - doi : 10.1021/jm060656o . — PMID 16970404 .
  41. ↑ Chambers JJ, Kurrasch-Orbaugh DM, Parker MA, Nichols DE Enantiospecifik syntese og farmakologisk evaluering af en række superpotente, konformationelt begrænsede 5-HT(2A/2C)-receptoragonister  //  Journal of Medicinal Chemistry : journal. - 2001. - Marts ( bind 44 , nr. 6 ). - S. 1003-1010 . doi : 10.1021 / jm000491y . — PMID 11300881 .
  42. ↑ Ennis MD, Hoffman RL, Ghazal NB, Olson RM, Knauer CS, Chio CL, Hyslop DK, Campbell JE, Fitzgerald LW, Nichols NF, Svensson KA, McCall RB, Haber CL, Kagey ML, Dinh DM 2,3,4 ,5-tetrahydro- og 2,3,4,5,11,11a-hexahydro-1H-[1,4]diazepino[1,7-a]indoler: nye skabeloner for 5-HT(2C)  -agonister )  // Bioorg. Med. Chem. Lett. : journal. - 2003. - Juli ( bind 13 , nr. 14 ). - P. 2369-2372 . - doi : 10.1016/S0960-894X(03)00403-7 . — PMID 12824036 .
  43. ↑ Martin Hansen PhD. Design og syntese af selektive serotoninreceptoragonister til positronemissionstomografi billeddannelse af hjernen. Københavns Universitet, 2011.
  44. ↑ Juncosa JI, Hansen M., Bonner LA, Cueva JP, Maglathlin R., McCorvy JD, Marona-Lewicka D., Lill MA, Nichols DE Omfattende stiv analog design kortlægger bindingskonformationen af ​​potent N-benzylphenethylamin 5-HT2A serotoninreceptor agonistligander   // ACS Chemical Neuroscience : journal. - 2012. - Bd. 4 . — S. 120717095020003 . - doi : 10.1021/cn3000668 .
  45. ↑ Russo EB, Burnett A., Hall B., Parker KK Agonistic Properties of Cannabidiol at 5-HT1a Receptors   // Neurochemical Research : journal. - 2005. - Bd. 30 , nej. 8 . - S. 1037-1043 . - doi : 10.1007/s11064-005-6978-1 . — PMID 16258853 .
  46. ↑ Gatch MB, Kozlenkov A., Huang RQ, Yang W., Nguyen JD, González-Maeso J., Rice KC, France CP, Dillon GH, Forster MJ, Schetz JA The HIV Antiretroviral Drug Efavirenz har LSD-lignende  egenskaber.)  // Neuropsykofarmakologi : journal. - Nature Publishing Group , 2013. - Vol. 38 , nr. 12 . - S. 2373-2384 . - doi : 10.1038/npp.2013.135 . — PMID 23702798 .
  47. ↑ Janowsky A., Eshleman AJ, Johnson RA, Wolfrum KM, Hinrichs DJ, Yang J., Zabriskie TM, Smilkstein MJ, Riscoe MK Mefloquine og psykotomimetik deler neurotransmitterreceptor- og transportørinteraktioner in  vitro //  Psykofarmakologi : journal. - Springer , 2014. - Vol. 231 , nr. 14 . - P. 2771-2783 . - doi : 10.1007/s00213-014-3446-0 . — PMID 24488404 .
  48. ↑ Egan CT, Herrick-Davis K., Miller K., Glennon RA, Teitler M. Agonistaktivitet af LSD og lisurid ved klonede 5HT2A- og 5HT2C   -receptorer // Psykofarmakologi : journal. - Springer , 1998. - April ( vol. 136 , nr. 4 ). - S. 409-414 . - doi : 10.1007/s002130050585 . — PMID 9600588 .
  49. ↑ Hofmann C., Penner U., Dorow R., Pertz HH, Jähnichen S., Horowski R., Latté KP, Palla D., Schurad B. Lisuride, en dopaminreceptoragonist med 5-HT2B-receptorantagonistegenskaber: fravær af hjerteklap-bivirkningsrapporter understøtter konceptet om en afgørende rolle for 5-HT2B-receptoragonisme i kardiel valvulær fibrose  // Clin  Neuropharmacol : journal. - 2006. - Bd. 29 , nr. 2 . - S. 80-6 . - doi : 10.1097/00002826-200603000-00005 . — PMID 16614540 . Arkiveret fra originalen den 11. marts 2012.
  50. ↑ Sharif NA, McLaughlin MA, Kelly CR AL-34662: en potent, selektiv og effektiv okulær hypotensiv serotonin-2-receptoragonist  //  Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics: tidsskrift. - 2007. - Februar ( bind 23 , nr. 1 ). - S. 1-13 . - doi : 10.1089/jop.2006.0093 . — PMID 17341144 .
  51. ↑ May JA, Dantanarayana AP, Zinke PW, McLaughlin MA, Sharif NA 1-((S)-2-aminopropyl)-1H-indazol-6-ol: en potent perifert virkende 5-HT 2 -receptoragonist med okulær hypotensiv aktivitet  ( Engelsk)  // Journal of Medicinal Chemistry : journal. - 2006. - Januar ( bind 49 , nr. 1 ). - s. 318-328 . - doi : 10.1021/jm050663x . — PMID 16392816 .
  52. ↑ Rang, HP Pharmacology . — Edinburgh: Churchill Livingstone, 2003. - ISBN 0-443-07145-4 . Side 187
  53. ↑ Shireman BT, Dvorak CA, Rudolph DA, Bonaventure P., Nepomuceno D., Dvorak L., Miller KL, Lovenberg TW, Carruthers NI 2 antagonister 2A-Alkyl-4-aryl-pyrimidine-fusionerede heterocykler som udvalgte 5-HT  // Bioorganiske og medicinske kemibreve : journal. - 2008. - Marts ( bind 18 , nr. 6 ). - S. 2103-2108 . - doi : 10.1016/j.bmcl.2008.01.090 . — PMID 18282705 .
  54. ↑ Westkaemper RB, Runyon SP, Bondarev ML, Savage JE, Roth BL, Glennon RA 9-(Aminomethyl)-9,10-dihydroanthracene er en ny og usandsynlig 5-HT 2A -receptorantagonist   // Eur . J Pharmacol. : journal. - 1999. - September ( bind 380 , nr. 1 ). -P.R5-7 . _ - doi : 10.1016/S0014-2999(99)00525-7 . — PMID 10513561 .
  55. ↑ Westkaemper RB, Glennon RA Anvendelse af ligand SAR, receptormodellering og receptormutagenese til opdagelsen og udviklingen af ​​en ny klasse af 5-HT 2A - ligander  //  Curr Top Med Chem : journal. - 2002. - Juni ( bind 2 , nr. 6 ). - s. 575-598 . - doi : 10.2174/1568026023393741 . — PMID 12052195 .
  56. ↑ Peddi S., Roth BL, Glennon RA, Westkaemper RB Spiro[9,10-dihydroanthracene]-9,3'-pyrrolidin-en strukturelt unik tetracyklisk 5-HT 2A -receptorantagonist  (engelsk)  // Eur. J Pharmacol. : journal. - 2003. - December ( bd. 482 , nr. 1-3 ). - s. 335-337 . - doi : 10.1016/j.ejphar.2003.09.059 . — PMID 14660041 .
  57. ^ Runyon SP, Mosier PD, Roth BL, Glennon RA, Westkaemper RB Potentielle måder for interaktion af 9-aminomethyl-9,10-dihydroanthracen (AMDA) derivater med 5-HT 2A receptoren: et ligand struktur-affinitetsforhold, receptormutagenese og receptormodelleringsundersøgelse  (engelsk)  // J. Med. Chem. : journal. - 2008. - November ( bind 51 , nr. 21 ). - P. 6808-6828 . doi : 10.1021 / jm800771x . — PMID 18847250 .
  58. ↑ Wilson KJ, van Niel MB, Cooper L., Bloomfield D., O'Connor D., Fish LR, MacLeod AM 2,5-Disubstituted pyridines: opdagelsen af ​​en ny serie af 5- HT 2A ligander   // Bioorg. Med. Chem. Lett. : journal. - 2007. - Maj ( bind 17 , nr. 9 ). - S. 2643-2648 . - doi : 10.1016/j.bmcl.2007.01.098 . — PMID 17314044 .
  59. ↑ Weiner DM, Burstein ES, Nash N., Croston GE, Currier EA, Vanover KE, Harvey SC, Donohue E., Hansen HC, Andersson CM, Spalding TA, Gibson DF, Krebs-Thomson K., Powell SB, Geyer MA , Hacksell U., Brann MR 5-hydroxytryptamin2A receptor inverse agonister som antipsykotika  //  J. Pharmacol. Exp. Ther. : journal. - 2001. - Oktober ( bind 299 , nr. 1 ). - S. 268-276 . — PMID 11561089 . Arkiveret fra originalen den 17. september 2009.
  60. ↑ Vanover KE, Harvey SC, Son T., Bradley SR, Kold H., Makhay M., Veinbergs I., Spalding TA, Weiner DM, Andersson CM, Tolf BR, Brann MR, Hacksell U., Davis RE Farmakologisk karakterisering af AC-90179 [2-(4-methoxyphenyl)-N-(4-methyl-benzyl)-N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-acetamid-hydrochlorid]: en selektiv serotonin 2A-receptor invers  agonist )  // J. Pharmacol. Exp. Ther. : journal. - 2004. - September ( bind 310 , nr. 3 ). - S. 943-951 . doi : 10.1124 / jpet.104.066688 . — PMID 15102927 .
  61. ↑ Rosenberg R., Seiden DJ, Hull SG, Erman M., Schwartz H., Anderson C., Prosser W., Shanahan W., Sanchez M., Chuang E., Roth T. APD125, en selektiv serotonin 5-HT 2A -receptor omvendt agonist, forbedrer søvnvedligeholdelsen væsentligt ved primær søvnløshed  //  Søvn : journal. - 2008. - Bd. 31 , nr. 12 . - S. 1663-1671 . — PMID 19090322 .
  62. ↑ Vanover KE, Weiner DM, Makhay M., Veinbergs I., Gardell LR, Lameh J., Del Tredici AL, Piu F., Schiffer HH, Ott TR, Burstein ES, Uldam AK, Thygesen MB, Schlienger N., Andersson CM, Son TY, Harvey SC, Powell SB, Geyer MA, Tolf BR, Brann MR, Davis RE Farmakologisk og adfærdsmæssig profil af N-(4-fluorphenylmethyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N'- (4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamid (2R,3R)-dihydroxybutandioat (2:1) (ACP-103), en ny 5-hydroxytryptamin(2A)-receptor invers agonist  (engelsk)  // J. Pharmacol. Exp. Ther. : journal. - 2006. - Maj ( bd. 317 , nr. 2 ). - S. 910-918 . doi : 10.1124 / jpet.105.097006 . — PMID 16469866 .
  63. ↑ Gardell LR, Vanover KE, Pounds L., Johnson RW, Barido R., Anderson GT, Veinbergs I., Dyssegaard A., Brunmark P., Tabatabaei A., Davis RE, Brann MR, Hacksell U., Bonhaus DW ACP -103, en 5-hydroxytryptamin 2A receptor omvendt agonist, forbedrer den antipsykotiske effekt og bivirkningsprofil af haloperidol og risperidon i eksperimentelle modeller  //  J. Pharmacol. Exp. Ther. : journal. - 2007. - August ( bd. 322 , nr. 2 ). - S. 862-870 . doi : 10.1124 / jpet.107.121715 . — PMID 17519387 .
  64. ↑ Vanover KE, Betz AJ, Weber SM, Bibbiani F., Kielaite A., Weiner DM, Davis RE, Chase TN, Salamone JD En 5-HT 2A receptor invers agonist, ACP-103, reducerer tremor i en rottemodel og levodopa -inducerede dyskinesier i en abemodel  (engelsk)  // Pharmacol. Biochem. opførsel. : journal. - 2008. - Oktober ( bind 90 , nr. 4 ). - S. 540-544 . - doi : 10.1016/j.pbb.2008.04.010 . — PMID 18534670 .
  65. ↑ Abbas A., Roth BL Pimavanserintartrat: en 5-HT 2A invers agonist med potentiale til behandling af forskellige neuropsykiatriske lidelser  // Expert  Opin Pharmacother : journal. - 2008. - December ( bind 9 , nr. 18 ). - s. 3251-3259 . - doi : 10.1517/14656560802532707 . — PMID 19040345 .
  66. ↑ Moya PR, Berg KA, Gutiérrez-Hernandez MA, Sáez-Briones P., Reyes-Parada M., Cassels BK, Clarke WP Funktionel selektivitet af hallucinogene phenethylamin- og phenylisopropylaminderivater ved human 5- hydroxytryptamin 5-5HT2 2C -receptorer  (engelsk)  // J. Pharmacol. Exp. Ther. : journal. - 2007. - Bd. 321 , nr. 3 . - S. 1054-1061 . doi : 10.1124 / jpet.106.117507 . — PMID 17337633 .
  67. ↑ González-Maeso J., Weisstaub NV, Zhou M., Chan P., Ivic L., Ang R., Lira A., Bradley-Moore M., Ge Y., Zhou Q., Sealfon SC, Gingrich JA Hallucinogens rekruttere specifikke kortikale 5-HT 2A -receptor-medierede signalveje til at påvirke  adfærd //  Neuron : journal. - Cell Press , 2007. - Vol. 53 , nr. 3 . - S. 439-452 . - doi : 10.1016/j.neuron.2007.01.008 . — PMID 17270739 .
  68. ↑ Cussac D., Boutet-Robinet E., Ailhaud MC, Newman-Tancredi A., Martel JC, Danty N., Rauly-Lestienne I. Agonist-styret handel med signalering ved serotonin 5-HT 2A , 5-HT 2 B og 5-HT2C - VSV-receptorer medierede Gq/11-aktivering og calciummobilisering i CHO-celler   // Eur . J Pharmacol. : journal. - 2008. - Oktober ( bind 594 , nr. 1-3 ). - S. 32-8 . - doi : 10.1016/j.ejphar.2008.07.040 . — PMID 18703043 .
  69. ↑ Schmid CL, Raehal KM, Bohn LM Agonist-styret signalering af serotonin 2A-receptoren afhænger af beta-arrestin-2-interaktioner in vivo  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal  . - 2008. - Bd. 105 , nr. 3 . - S. 1079-1084 . - doi : 10.1073/pnas.0708862105 . — PMID 18195357 .
  70. ↑ Abbas A., Roth BL  Arresting serotonin  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2008. - Bd. 105 , nr. 3 . - s. 831-832 . - doi : 10.1073/pnas.0711335105 . — PMID 18195368 .
  71. ↑ Parker MA, Kurrasch DM, Nichols DE Rollen af ​​lipofilicitet ved bestemmelse af bindingsaffinitet og funktionel aktivitet for 5-HT2A - receptorligander   // Bioorg . Med. Chem. : journal. - 2008. - Bd. 16 , nr. 8 . - P. 4661-4669 . - doi : 10.1016/j.bmc.2008.02.033 . — PMID 18296055 .
  72. ↑ OSIRIS søgeresultater. Gen: HTR2A . Arkiveret fra originalen den 15. april 2013. Supplerende materiale til artiklen
    • Chambers JJ, Kurrasch-Orbaugh DM, Parker MA, Nichols DE Enantiospecifik syntese og farmakologisk evaluering af en række superpotente, konformationelt begrænsede 5-HT(2A/2C)-receptoragonister  //  Journal of Medical Chemistry : journal. - 2001. - Marts ( bind 44 , nr. 6 ). - S. 1003-1010 . doi : 10.1021 / jm000491y . — PMID 11300881 .
  73. ↑ Chee IS, Lee SW, Kim JL, Wang SK, Shin YO, Shin SC, Lee YH, Hwang HM, Lim MR 5-HT 2A receptor genpromotor polymorfi -1438A/G og bipolar   lidelse // Genetik : journal. — Genetics Society of America, 2001. - Vol. 11 , nr. 3 . - S. 111-114 . - doi : 10.1097/00041444-200109000-00001 . — PMID 11702051 .
  74. ↑ Choi MJ, Lee HJ, Lee HJ, Ham BJ, Cha JH, Ryu SH, Lee MS Sammenhæng mellem svær depressiv lidelse og -1438A/G-polymorfi af serotonin 2A-   receptorgenet // Neuropsychobiology : journal. - 2004. - Bd. 49 , nr. 1 . - S. 38-41 . - doi : 10.1159/000075337 . — PMID 14730199 .
  75. ↑ Williams J., Spurlock G., McGuffin P., Mallet J., Nöthen MM, Gill M., Aschauer H., Nylander PO, Macciardi F., Owen MJ Forening mellem skizofreni og T102C polymorfisme af 5-hydroxytryptamin type 2a receptorgen. European Multicenter Association Study of Schizophrenia (EMASS) Group  (engelsk)  // The Lancet  : tidsskrift. - Elsevier , 1996. - Vol. 347 , nr. 9011 . - S. 1294-1296 . - doi : 10.1016/s0140-6736(96)90939-3 . — PMID 8622505 .
  76. ↑ Vaquero-Lorenzo C., Baca-Garcia E., Diaz-Hernandez M., Perez-Rodriguez MM, Fernandez-Navarro P., Giner L., Carballo JJ, Saiz-Ruiz J., Fernandez-Piqueras J., Baldomero EB, de Leon J., Oquendo MA Associations undersøgelse af to polymorfismer af serotonin-2A-receptorgenet og selvmordsforsøg  // American  Journal of Medical Genetics : journal. - 2008. - Juli ( bd. 147B , nr. 5 ). - S. 645-649 . - doi : 10.1002/ajmg.b.30642 . — PMID 18163387 .
  77. ↑ Genoversigt over alle offentliggjorte Schizophrenia-Association Studies for HTR2A Arkiveret 2009-02-21 .  — SzGene- database ved Schizophrenia Research Forum .
  78. ↑ Serretti A., Drago A., De Ronchi D. HTR2A-genvarianter og psykiatriske lidelser: en gennemgang af aktuel litteratur og udvælgelse af SNP'er til fremtidige undersøgelser  //  Aktuel medicinsk kemi : journal. - 2007. - Bd. 14 , nr. 19 . - S. 2053-2069 . - doi : 10.2174/092986707781368450 . — PMID 17691947 .
  79. ↑ McMahon FJ, Buervenich S., Charney D., Lipsky R., Rush AJ, Wilson AF, Sorant AJ, Papanicolaou GJ, Laje G., Fava M., Trivedi MH, Wisniewski SR, Manji H. Variation in the gene coding serotonin 2A-receptoren er forbundet med udfald af antidepressiv behandling  (engelsk)  // Am. J. Hum. Genet. : journal. - 2006. - Bd. 78 , nr. 5 . - S. 804-814 . - doi : 10.1086/503820 . — PMID 16642436 .
  80. ↑ Laje G., Paddock S., Manji H., Rush AJ, Wilson AF, Charney D., McMahon FJ Genetiske markører for selvmordstanker, der dukker op under citalopram-behandling af svær depression  // American  Journal of Psychiatry  : journal. - 2007. - Bd. 164 , nr. 10 . - S. 1530-1538 . - doi : 10.1176/appi.ajp.2007.06122018 . — PMID 17898344 .
  81. ↑ Laje G., McMahon FJ Farmakogenetikken ved svær depression: fortid, nutid og fremtid   // Biol . Psykiatri : journal. - 2007. - Bd. 62 , nr. 11 . - S. 1205-1207 . - doi : 10.1016/j.biopsych.2007.09.016 . — PMID 17949692 .
  82. ↑ Smith AK, Dimulescu I., Falkenberg VR, Narasimhan S., Heim C., Vernon SD, Rajeevan MS Genetisk evaluering af det serotonerge system i kronisk træthedssyndrom  (engelsk)  // Psychoneuroendocrinology : journal. - 2008. - Bd. 33 , nr. 2 . - S. 188-197 . - doi : 10.1016/j.psyneuen.2007.11.001 . — PMID 18079067 .
  83. ↑ Lemaire C., Cantineau R., Guillaume M., Plenevaux A., Christiaens L. Fluorine-18-altanserin: en radioligand til undersøgelse af serotoninreceptorer med PET  : /radiomærkning og in vivo biologisk adfærd hos rotter  Journal of Nuclear Medicin : journal. - 1991. - 1. december ( bind 32 , nr. 12 ). - P. 2266-2272 . — PMID 1744713 . Arkiveret fra originalen den 7. november 2004.
  84. ↑ Lundkvist C., Halldin C., Ginovart N., Nyberg S., Swahn CG, Carr AA, Brunner F., Farde L. 11 C-MDL 100907, en radioligland til selektiv billeddannelse af 5-HT 2A -receptorer med positronemission tomografi  (engelsk)  // Life Sci. : journal. - 1996. - Bd. 58 , nr. 10 . —P.PL 187-192 . - doi : 10.1016/0024-3205(96)00013-6 . — PMID 8602111 .
  85. ↑ Mintun MA, Sheline YI, Moerlein SM, Vlassenko AG, Huang Y., Snyder AZ Nedsat hippocampus 5-HT 2A receptorbinding ved svær depressiv lidelse: in vivo måling med [ 18F ]-altanserin positron emissionstomografi  (engelsk)  / / Biologisk Psykiatri : journal. - 2004. - Bd. 55 , nr. 3 . - S. 217-224 . - doi : 10.1016/j.biopsych.2003.08.015 . — PMID 14744461 .
  86. ↑ Adams KH, Hansen ES, Pinborg LH, Hasselbalch SG,  Svarer C., Holm S., Bolwig TG, Knudsen GM Patienter med obsessiv-kompulsiv lidelse har øget 5-HT 2A receptorbinding i caudate nuclei  // International Journal of Neuropsychopharmacology : journal. - 2005. - Bd. 8 , nr. 3 . - S. 391-401 . - doi : 10.1017/S1461145705005055 . — PMID 15801987 .
  87. ↑ Haugbøl S., Pinborg LH, Regeur L., Hansen ES, Bolwig TG, Nielsen FA, Svarer C., Skovgaard LT, Knudsen GM Cerebral 5-HT 2A -receptorbinding er øget hos patienter med Tourettes   syndrom // Int. J. Neuropsychopharmacol. : journal. - 2007. - Bd. 10 , nej. 2 . - S. 245-252 . - doi : 10.1017/S1461145706006559 . — PMID 16945163 .
  88. ↑ Rosier A., ​​​​Dupont P., Peuskens J., Bormans G., Vandenberghe R., Maes M., de Groot T., Schiepers C., Verbruggen A., Mortelmans L. Visualisering af tab af 5-HT 2A -receptorer med alder hos raske frivillige, der bruger [ 18F ]-altanserin og positronemissionstomografisk billeddannelse  // Psychiatry Res  . : journal. - 1996. - Bd. 68 , nr. 1 . - S. 11-22 . - doi : 10.1016/S0925-4927(96)02806-5 . — PMID 9027929 .
  89. ↑ Meltzer CC, Smith G., Price JC, Reynolds CF, Mathis CA, Greer P., Lopresti B., Mintun MA, Pollock BG, Ben-Eliezer D., Cantwell MN, Kaye W., DeKosky ST Reduceret binding af [ 18 F]-altanserin til serotonin type 2A-receptorer i aldring: persistens af virkning efter delvis volumenkorrektion  (engelsk)  // Brain Res. : journal. - 1998. - Bd. 813 , nr. 1 . - S. 167-171 . - doi : 10.1016/S0006-8993(98)00909-3 . — PMID 9824691 .
  90. ↑ Adams KH, Pinborg LH, Svarer C., Hasselbalch SG, Holm S., Haugbøl S., Madsen K., Frøkjaer V., Martiny L., Paulson OB, Knudsen GM A database of [ 18 F]-altanserin binding to 5-HT 2A -receptorer hos normale frivillige: normative data og forhold til fysiologiske og demografiske variabler  //  NeuroImage : journal. - 2004. - Bd. 21 , nr. 3 . - S. 1105-1113 . - doi : 10.1016/j.neuroimage.2003.10.046 . — PMID 15006678 .
  91. ↑ Frokjaer VG, Mortensen EL, Nielsen FA, Haugbol S., Pinborg LH, Adams KH, Svarer C., Hasselbalch SG, Holm S., Paulson OB, Knudsen GM Frontolimbisk serotonin 2A-receptorbinding hos raske forsøgspersoner er forbundet med personlighedsrisikofaktorer for affektiv lidelse  (engelsk)  // Biologisk psykiatri : journal. - 2008. - Bd. 63 , nr. 6 . - S. 569-576 . - doi : 10.1016/j.biopsych.2007.07.009 . — PMID 17884017 .

For yderligere læsning

  • Perez-Aguilar JM, Shan J., LeVine MV, Khelashvili G., Weinstein H. En funktionel selektivitetsmekanisme ved serotonin-2A GPCR involverer ligandafhængige konformationer af intracellulær loop 2  //  J. Am. Chem. soc. : journal. - 2014. - doi : 10.1021/ja508394x . — PMID 25314362 .

Links

  • 5- HT2A . IUPHAR-database over receptorer og ionkanaler . International Union of Basic and Clinical Pharmacology.
  • MeSH5 -HT2A+receptor
  Monoamin neurotransmitter receptorer
Serotonin receptorer
Adrenoreceptorer
  • Underfamilie af α1-adrenerge receptorer ( α1A
  • α₁ B
  • α₁ D )
  • Underfamilie af α₂-adrenerge receptorer ( α₂ A
  • α₂ B
  • α₂C ) _
  • Underfamilie af β-adrenerge receptorer ( β₁
  • β₂
  • β₃ )
dopamin receptorer
Histaminreceptorer
Melatonin receptorer
  • MT1
  • MT₂
Spor aminreceptorer
  • TAAR₁
  • TAAR₂
  • TAAR₃
  • TAAR₅
  • TAAR₆
  • TAAR₈
  • TAAR₉