5-HT1A- receptoren er en undertype af serotoninreceptorer i 5- HT1 - receptorunderfamilien . Den endogene agonistligand for dem er monoamin - neurotransmitteren serotonin ( 5 - hydroxytryptamin , 5-HT). Receptorer af denne undertype tilhører familien af transmembrane metabotropiske G-protein-koblede receptorer og er forbundet med et heterotrimert inhiberende G-protein , det såkaldte Gi / Go . Denne receptorundertype medierer hæmmende neurotransmission . Genet, der koder for dette receptorprotein hos mennesker , er betegnet HTR1A . [1] [2]
Serotoninreceptoren af 5-HT1A- undertypen er et protein (eller rettere et glycoprotein ), der består af 422 aminosyrer hos mennesker ( molekylvægt 46107 daltons ). Ligesom andre G-protein-koblede receptorer har det syv transmembrane domæner og syv a-spiralformede domæner, blandt hvilke er det aktive sted for receptoren, stedet for binding til ligander såsom serotonin. Den side , der vender mod synapsen , har en lille negativ elektrostatisk ladning (der bidrager til den elektrostatiske tiltrækning af positivt ladede ligander), og den side, der vender mod indersiden af cellen, har en lille positiv elektrostatisk ladning, som fremmer binding til det negativt ladede Gi- sted .
Glycosyleret ved asparagin i positionerne 10, 11, 24 (Asn10, Asn11, Asn24). Bindes til ubiquitin i position lysin 334 (Lys334).
De primære , sekundære og tertiære strukturer af 5-HT1A- receptorproteinet udviser en høj grad af aminosyresekvens og strukturel homologi med de primære, sekundære og tertiære strukturer af andre G-protein-koblede receptorproteiner, især rhodopsin og især den β2-adrenerge receptor . Det var på basis af aminosyre og strukturel homologi med rhodopsin, at de første rumlige modeller af 5-HT1A- receptoren blev konstrueret. Senere blev disse rumlige modeller forbedret under anvendelse af den β2-adrenerge receptor som en homolog model, som udviser en højere grad af aminosyresekvens, strukturel og funktionel homologi med 5-HT1A- receptoren . [3]
5-HT1A- receptorproteinet interagerer med cellemembranlipider , især kolesterol og sphingolipider , [4] og opnår en tættere rumlig konfiguration og større affinitet for agonister, når de interagerer med kolesterol. [3]
5- HT1A - receptorproteinet gennemgår også andre post-translationelle modifikationer , nemlig palmitation ( en kovalent thioetherbinding med palmitinsyrerester ) i specifikke, evolutionært meget konserverede områder af aminosyresekvensen (hvilket bekræfter vigtigheden af denne palmitation for funktionsevnen). af 5-HT 1A -receptoren) - i regionen af cysteinrester i position 417 og 420 placeret i det proksimale C-terminale domæne af receptoren. Det er blevet vist, at fraværet af palmitation i et af de to steder - 417 eller 420 - signifikant reducerer den funktionelle aktivitet af 5-HT1A- receptoren , nemlig dens evne til at binde til det heterotrimere G-protein Gi og hæmme aktivitet af adenylatcyclase . I fravær af palmitation samtidigt i begge cysteiner - 417 og 420 - er 5-HT1A-receptorens evne til at binde til Gi a -underenheden, Gia -proteinet, fuldstændig tabt. I fravær af palmitation samtidigt i både cystein 417 og 420 er den funktionelle aktivitet af 5-HT1A- receptoren også fuldstændig tabt, især dens evne til at hæmme stigningen i adenylatcyclaseaktivitet stimuleret af forskolin og akkumulering af cyklisk adenosin monophosphat (cAMP) i cellen. Dette tyder på, at palmitation af cysteinrester i positionerne 417 og 420 er afgørende for at sikre den funktionelle aktivitet af 5-HT1A- receptoren og dens evne til at binde sig til Gi og påvirke aktiviteten af den adenylatcyclase-nedadgående effektorvej. Derudover var aktivering af den 5- HT1A - receptorafhængige aktivering af ERK-signalvejen også svækket i et mutantprotein , der mangler evnen til at palmitere ved cysteinresterne 417 og 420. Dette tyder på, at palmitation af 5-HT1A - receptoren protein ved cysteinresterne resterne 417 og 420 er også vigtige for dets evne til at signalere gennem βγ-underenhederne af G-proteinet ( Giβγ- dimer ) og ERK-signalvejen, foruden vigtigheden af denne palmitation for dens signaleringsevne gennem Gia- og adenylatcyklase-vejen. [5]
Det er også blevet vist, at palmitation af 5-HT 1A -receptorproteinet i regionen af cysteinresterne 417 og 420 er nødvendig for dets korrekte placering på specifikke steder i cellemembranen beriget med kolesterol og sphingolipider - det såkaldte lipid tømmerflåder . Det blev også vist, at den korrekte placering af 5-HT1A- receptoren på disse specifikke steder i cellemembranen og ikke på dens vilkårlige steder (og følgelig palmitationen af cysteinrester 417 og 420, der er nødvendig for dette) er vigtig for den korrekte funktion af 5-HT 1A - receptor og effektiv signaltransmission til indersiden af cellen. [6]
De to på hinanden følgende leucinrester i position 414 og 415 af den C-terminale ende af 5-HT1A- receptoren er kritiske for den korrekte tredimensionelle rumlige foldning af dette glycoprotein, for dets genkendelse af agonister og for den korrekte placering af 5-HT1A- receptor på overfladen af neuronlegemet og på dets dendritter (mens 5- HT1B - receptorer overvejende er placeret på axoner ). En topunktsmutation med udskiftning af 414 og 415 leuciner med de tilsvarende alaninrester fører til dannelsen af et ikke-funktionelt protein, der er sekvestreret i cellens endoplasmatiske retikulum (det vil sige, at det ikke transporteres til cellemembranen) og integreres ikke i det), er ikke i stand til at genkende agonister og har en kraftigt reduceret grad af glykosylering. Samtidig fører udskiftningen af palmiterede cysteiner 417 og 420 til seriner til mindre afbrydelse af funktionaliteten af 5-HT1A- receptoren . [7]
5-HT1A- receptorproteinet i cellekultur er glycosyleret forskelligt i forskellige celletyper, hvilket påvirker muligheden for dets genkendelse af visse antistoffer i immunhistokemiske undersøgelser af væv . [otte]
Den evolutionært meget konserverede threoninrest i position 149 af den C-terminale ende (intracellulær loop i2), som også er et kendt sted for proteinkinase C- phosphorylering af 5-HT1A- receptoren , spiller en rolle i den korrekte transmission af G'et protein-medieret Gi- signal . Især udviser et mutant 5-HT1A- receptorprotein med et threonin i position 149 erstattet af alanin (T149A) en kraftigt reduceret evne til at regulere intracellulære calciumniveauer , en effekt medieret af βγ-underenhederne af G-proteinet, såvel som en noget nedsat evne til at hæmme aktivitet adenylat cyclase og reducere den intracellulære akkumulering af cAMP - en effekt medieret af α-underenheden af G-proteinet. Dette tyder på, at det er denne region af receptoren, der er ansvarlig for den specifikke interaktion med G-proteinet. [9]
Specifikke aminosyrerester i transmembrandomæne 4 og 5 (TM4/TM5) - tryptophanrest i position 175 ( Trp175 (4.64)), tyrosinrest i position 198 (Tyr198 (5.41)), på hinanden følgende to argininrester i position 151. og 151. (Arg151 (4.40) og Arg152 (4.41)) er en specifik grænseflade for 5-HT1A - receptordimerisering . [ti]
5-HT1A- undertypereceptorerne danner G-proteinkoblede heterodimerer med følgende receptorer: 5-HT7- receptor , [ 11 ] 5- HT1B , 5- HT1D , GABA B2 , GPCR26, LPA1 , LPA3 , S1P1 , S1P 3 . [12]
5-HT1A- undertypereceptoren er den mest udbredte serotoninreceptorundertype i menneskekroppen. I centralnervesystemet findes 5-HT1A - subtype-receptorer i stort antal i hjernebarken , i hippocampus , septum, amygdala (amygdala) og andre strukturer i det limbiske system , i raphe-kernerne . Mindre mængder af 5-HT1A- receptorer findes også i de basale ganglier og thalamus . [13] [14] [15] 5-HT1 A -subtype-receptorerne i raphe-kernerne er overvejende somatodendritiske autoreceptorer, mens de i andre områder af hjernen, såsom hippocampus, overvejende er postsynaptiske receptorer. [fjorten]
Allerede i tidlige undersøgelser blev det vist, at 5-HT1A- receptoren er forbundet med en af familien af inhiberende G-proteiner - Gi / Go . [16] Binding af agonisten til receptoren forårsager udskiftning af guanosin-diphosphat (GDP) med guanosintriphosphat (GTP) i α-underenheden af Gi / Go - proteinet . [17] Dette forårsager følgelig aktiveringen af denne α-underenhed (dens overgang til den aktive form). Og en af hovedfunktionerne af den aktive form af Giα / G oα (selvom ikke den eneste) er hæmningen af aktiviteten af intracellulær adenylatcyclase. Hæmning af adenylatcyclaseaktivitet forårsager et fald i dannelsen af cyklisk AMP fra ATP i cellen . Og dette forårsager hæmning af aktiviteten af cAMP-afhængig proteinkinase - den såkaldte proteinkinase A. Eksperimenter med membraner fra pattedyrs hippocampale neuroner har vist, at serotonin, såvel som 5-HT1 A -receptoragonister, såsom 8-OH-DPAT, 5-carboxamidotryptamin (5-CT), urapidil , buspiron , ipsapiron, er i stand til at hæmme stigningen i aktivitet forårsaget af forskolin-adenylatcyclase og forhindrer følgelig akkumulering af cyklisk AMP netop på grund af virkningen på 5-HT1A- receptorer . [16] [18] Senere blev denne effekt også reproduceret i kulturer af hippocampale og kortikale neuroner, [19] såvel som i andre celler, der udtrykker 5-HT1A- receptoren . [20] [21] [22]
I hjernen er det imidlertid kun aktivering af 5-HT1A- heteroreceptorer placeret på ikke-serotonin-neuroner, der fører til Gia- relateret inhibering af adenylatcyclaseaktivitet og inhibering af cAMP-dannelse og proteinkinase A-aktivitet.Det er blevet vist, at 5-HT1 A -autoreceptorer, placeret på serotonin-neuroner i raphe-kernerne, hæmmer ikke adenylatcyclaseaktivitet og binder ikke til adenylatcyclase. [25] I forskellige områder af hjernen er 5-HT1A- receptorer forbundet med forskellige inhiberende proteiner fra Gi / Go - familien . For eksempel i den dorsale del af raphe kernerne er 5-HT1A- autoreceptorer på serotonin-neuroner oftest forbundet med Gi3a , mens 5-HT1A- heteroreceptorer i hippocampus er forbundet med Goa . [26] Derudover er det blevet vist, at 5-HT1 A - autoreceptorernes evne til at desensibilisere raphe-kernerne er væsentligt højere end 5-HT1A- heteroreceptorernes evne til lignende desensibilisering i det limbiske system. [27] [28] [29] Dette kan afspejle forskelle i deres binding til forskellige signalerende G-proteiner og kan også i sig selv påvirke forskelle i deres intracellulære signalering og effektiviteten af denne transmission.
Agonister af 5-HT1A- receptorer, såsom 8-OH-DPAT, forårsager ved at forårsage et fald i aktiviteten af proteinkinase A i hippocampus en stigning i aktiviteten af proteinphosphatase 1 (et af målene for proteinkinase A) ) og et fald i aktiviteten af calcium / calmodulin - afhængig proteinkinase phosphorylation II ( CaMKII ) - og denne aktivitet øges under indlæringsprocesser . Det blev vist, at det er denne signaleringskaskade, der er ansvarlig for de svækkelser i hukommelse og indlæring, der observeres under påvirkning af 8-OH-DPAT på grund af aktiveringen af 5-HT1A- receptorer . [30] Således kan hæmning af adenylatcyclase og proteinkinase A-aktivitet og hæmning af proteinphosphatase-1 og calcium/calmodulin-afhængig proteinkinase II ( CaMKII )-aktivitet medieret derigennem mediere adfærdsvirkningerne af 5-HT 1A -receptoraktivering .
Modulation af kaliumkanalaktivitet og celleelektrisk aktivitetAktivering af 5-HT₁ A -receptorer aktiverer også G-protein-koblede kaliumionkanaler for intern rektifikation - den såkaldte GIRK [31] - både i hippocampus [32] [33] [34] og i den dorsale del af raphe kerner. [25] [35] Det vil sige, at denne effekt af aktivering af G-protein-koblede kaliumkanaler for intern rektifikation (GIRK) er den samme for 5-HT1A- autoreceptorer og for 5-HT1A- heteroreceptorer . I betragtning af det faktum, at aktivering af 5-HT1A- autoreceptorer i raphe-kernerne ikke forårsager adenylatcyklaseinhibering, [25] er det usandsynligt, at den udtalte aktivering af den indadgående kaliumionstrøm i den dorsale del af raphe-kernerne observeret, når de udsættes for 5-HT1A- agonister er cAMP-afhængig effekt. Aktiveringen af GIRK og følgelig aktiveringen af den indkommende strøm af kaliumioner udføres af en anden mekanisme - nemlig dissocieret under påvirkning af receptoraktivering fra bindingen med α-underenheden af β- og γ-underenhederne Gi / Go - det vil sige dimeren Giβγ / G0βγ . [36] Aktiverede 5-HT1A-receptorers evne til at inducere GIRK-induceret hyperpolariserende indkommende kaliumionstrøm gør det muligt for 5-HT1A- receptorer at have en stærk hæmmende effekt på neuronernes elektriske excitabilitet på deres evne til at generere elektriske impulser. [35] Denne fysiologiske proces kan også være direkte relateret til de adfærdsmæssige virkninger observeret ved aktivering af 5-HT1A- receptorer , [37] især til deres anxiolytiske , analgetiske , antidepressive virkninger.
Phospholipase pathwayAktivering af 5-HT1A- receptorer kan også forårsage aktivering af phospholipase C , som katalyserer dannelsen af to sekundære budbringere, diacylglycerol (DAG) og inositoltriphosphat (IP3 ) , fra phosphatidylinositoldiphosphat (PIP2 ). Derefter aktiveres proteinkinase C. Og proteinkinase C phosphorylerer til gengæld mange proteiner i nedstrøms effektorkaskaden.
Derudover binder inositoltriphosphat (IP 3 ) sig i denne kaskade til specifikke IP 3 -receptorer, hvoraf mange er calciumkanaler (for eksempel calmodulin ), hvilket fører til en stigning i intracellulær calciumkoncentration og aktivering af en række calcium- afhængige intracellulære processer.
Interaktion med nitrogenoxidsyntasesystemetAktivering af 5-HT1A- receptorer stimulerer aktiviteten af det endogene nitrogenoxid (II) -system (nitrogenoxid, NO) og nitrogenoxidsyntase (NOS-protein). For eksempel i cellekultur af den ventrale del af rotteprostata , såvel som i den levende organisme af rotten , fører aktivering af 5-HT1A- receptorer ikke kun til den forventede (og typiske for forskellige cellesystemer) inhibering af aktivitet af adenylatcyclase , men også til en stigning i aktiviteten nitrogenoxidsyntase . [38]
Nogle SSRI'er hæmmer aktiviteten af nitrogenoxidsyntase , herunder gennem desensibilisering af 5-HT1A- receptorer , de forårsager (nedsættelse af deres følsomhed over for stimulering). Dette kan være en af årsagerne til de observerede krænkelser af seksuel funktion under eksponering for SSRI'er , da aktiviteten af endotelformen af nitrogenoxidsyntase og frigivelsen af nitrogenoxid (II) forårsaget af det er kritisk vigtige for vasodilatation af blodet kar i penis , og følgelig for handlingen af erektion . [39]
Forårsaget af nogle β-blokkere , såsom nebivolol , medieres vasodilatation også i vid udstrækning gennem deres partielle agonisme til 5-HT1A- receptorer , og følgelig stimuleringen af 5-HT1A- receptorer forårsaget af dem og induktionen af nitrogenoxidsyntase , fører til en stigning i oxidbiosyntese-nitrogen (II) . Denne effekt forhindres af 5-HT₁A -receptorantagonister , såsom metergolin eller NAN-190, eller nitrogenoxidsyntaseblokkere , såsom N-ω-nitro-L-argininmethylester (L-NAME), såvel som de β- blokkere , som derimod har antagonistisk aktivitet mod 5-HT1A- receptorer , såsom propranolol . [40]
Reguleringen af døgnrytmen hos pattedyr sker ved at overføre information om belysning fra specialiserede retinale celler til de suprachiasmatiske kerner i hypothalamus (den såkaldte SCN) langs den retinohypothalamiske (opticochiasmatiske) vej med deltagelse af glutamaterge neuroner og både NMDA-receptorer og ikke-NMDA-receptorer er vigtige i processen med signaltransmission -NMDA-glutamatreceptorer og aktivering af nitrogenoxidsyntase, hvilket fører til frigivelse af nitrogenoxid (II) . Og denne proces, herunder frigivelsen af nitrogenoxid (II) , har vist sig at blive moduleret af aktiviteten af postsynaptiske 5-HT1A- og 5-HT7- receptorer og præsynaptiske 5-HT1B - heteroreceptorer . [41] Således kan induktionen af nitrogenoxidsyntase og stigningen i biosyntesen af nitrogenoxid (II) forårsaget af aktiveringen af 5-HT1 A -receptorer være direkte involveret i implementeringen af deres adfærdsmæssige virkninger og f.eks. forklare normaliseringen af de cirkadiske forstyrrelser i antidepressivaobserveret under virkningen afdepression
Nitrogenoxidsyntasesystemet kan også være involveret i den 5-HT1A-receptormedierede regulering af appetit og spiseadfærd. Især hos rotter fjernes stimuleringen af appetit og hyperfagi , der observeres, når de udsættes for 5-HT1A - receptoragonisten, 8-OH-DPAT , ved virkningen af nitrogenoxidsyntaseblokkeren , N-ω-nitro-L- argininmethylester (L-NAME), men denne appetit-stimulerende og hyperfagi-inducerende effekt af 8-OH-DPAT genoprettes, når L-NAME-behandlede rotter får nitrogenoxid (II) -precursoren L - arginin . [42]
Imidlertid er virkningen af stimulering af 5-HT1A- receptorer på aktiviteten af nitrogenoxidsyntase og på frigivelsen af nitrogenoxid (II) forskellig i forskellige typer neuroner . I hippocampale neuroner hos voksne rotter fører stimulering af 5-HT1A- receptorer med serotonin eller en selektiv partiel agonist af 5-HT1A- receptorer , buspiron, f.eks. til inhibering af nitrogenoxidsyntaseaktivitet induceret af aktivering af NMDA-receptorer og til et fald. i nitrogenoxidfrigivelse (II) og akkumulering af cyklisk GMF , samt hæmning af frigivelse af arachidonsyre forårsaget af aktivering af NMDA-receptorer og akkumulering af calciumioner , og denne effekt af serotonin og buspiron fjernes af den selektive antagonist af 5-HT1A- receptorer - NAN-190, men fjernes ikke af 5-HT-antagonist 2 -receptorer - ketanserin. Denne effekt antages at være en af de mekanismer, hvorved serotonin og antidepressiva har en neurobeskyttende effekt på hippocampale neuroner , der beskytter dem mod NMDA-, calcium- og NO-medieret excitotoksicitet . [43]
Eksperimenter med mus viser, at stigningen i blodkarpermeabilitet forårsaget af serotonin som en endogen inflammatorisk mediator også delvist medieres gennem induktion af syntase forårsaget af stimulering af 5-HT1A- receptorer (men i endnu højere grad ved stimulering af 5-HT 2 receptorer) af blodkar nitrogenoxid og frigivelse af nitrogenoxid (II) . Denne effekt af serotonin på vaskulær permeabilitet er stærkt blokeret af 5-HT 2 -receptorantagonisten ketanserin og den ikke-selektive 5-HT₁- og 5-HT 2 receptorantagonist methysergid, og blokeres i mindre grad af den selektive 5 -HT1 A -receptorantagonist NAN-190, men er ikke blokeret af den selektive 5-HT3 - receptorantagonist granisetron (hvilket betyder, at både 5 -HT2- og 5-HT1A- receptorer er involveret i implementeringen af effekten, men de 5 -HT 3 receptorer er ikke), og forhindres af syntaseblokkere nitrogenoxid - L-NAME og methylenblåt . [44]
Evnen af serotonin og 5-HT1A- receptoragonister , såsom 5-carboxamidotryptamin (5-CT) eller 8-OH-DPAT, til at udvide renale blodkar medieres også gennem stimulering af 5-HT1A- receptorer i det vaskulære endotel , induktion af nitrogenoxidsyntase og frigivelse af nitrogenoxid (II) . Denne virkning blokeres af 5-HT1A - receptorantagonister BMY-7378 og metergolin og fjernes også af nitrogenoxidsyntaseinhibitorer L-NAME og methylenblåt . [45]
Evnen af serotonin og 5-HT1A - receptoragonisten 8-OH-DPAT til at inhibere pressorresponset på sympatisk stimulering medieres også gennem nitrogenoxidsyntase- induktion og nitrogenoxid (II) -frigivelse og blokeres af guanylatcyclaseinhibitoren ODQ og /eller nitrogenoxidsyntaseinhibitoren L-navn. [46]
Omvendt påvirker virkningen på systemet af nitrogenoxid (II) og nitrogenoxidsyntase aktiviteten af 5-HT1A- receptorer .
Vanskeligheder ved at studere 5-HT₁A - receptorsignaleringskaskaderSelvom associeringen af 5-HT₁A- receptorer med Giα /G oα- medierede ændringer i adenylatcyclaseaktivitet, intracellulær cAMP-koncentration og proteinkinase A-aktivitet og med G iβγ / Goβγ-medierede ændringer i GIRK-aktivitet og kaliumionstrøm allerede er veletableret, funktionen af disse to "kanoniske" signalmekanismer og deres rolle i den 5-HT1A- receptor -medierede regulering af neuronal aktivitet er stadig ikke fuldt ud forstået. Kompleksiteten af mekanismerne for intracellulær signaltransduktion i neuroner kræver kombinerede farmakologiske, biokemiske og molekylærbiologiske tilgange til at studere dem for i detaljer at karakterisere hver komponent af den intracellulære signalkaskade og dens rolle og plads i det overordnede skema. Og dette begrænser i høj grad mulighederne for at studere disse kaskader in vivo og evnen til at karakterisere deres indflydelse på neuronernes funktioner i deres naturlige miljø, på hjernens funktion som helhed og på levende organismers adfærd som helhed. Derudover kan yderligere "ikke-kanoniske" signalkaskader også spille en rolle i funktionen af 5-HT1A- receptorer . Blandt dem har signalkaskader, hvis arbejde traditionelt har været forbundet med aktiveringen af receptorer for vækstfaktorer, og som også viste sig at være forbundet med arbejdet med 5-HT₁ A -receptorer, for nylig tiltrukket sig mest opmærksomhed .
MAP-kinasernes rolle i reguleringen af cellevækst og opretholdelse af deres levedygtighed ved at modvirke apoptose af forskellige celletyper er velkendt. [47] Desuden er det velkendt, at MAP-kinaser også er kritisk vigtige i reguleringen af vækst, udvikling og plasticitet af neuroner i centralnervesystemet. MAP-kinasefamilien inkluderer ekstracellulære signalaktiverede kinaser 1 og 2 ( ERK1 og ERK2 , også kendt som p42 og p44 MAP kinaseproteiner), p38 MAP kinase (p38-MAPK) og c-Jun N-terminal kinase ( JNK ). Af hele familien af MAP-kinaser har aktivering af 5-HT1A- receptorer størst indflydelse på aktiviteten af ERK1 og ERK2. Normalt aktiveres ERK1/2 af tyrosinkinaser forbundet med vækstfaktorreceptorer. Disse receptorer aktiverer den lille GTPase Ras . Ras-proteinet aktiverer igen Raf1-proteinet . Og allerede dette protein phosphorylerer og aktiverer MAPK/ERK kinaser 1 og 2 (MEK1 og MEK2). Og MEK1 og MEK2 er proteinkinaser, der regulerer aktiviteten af ERK1 og ERK2. MEK-aktivering resulterer i ERK-phosphorylering. Aktivering af ERK resulterer i multipel aktivering af proteinkinaser nedstrøms for ERK-signalvejen, såsom ribosomal S6-kinase ( RSK ), og aktivering af proteintransskriptionsfaktorer, såsom Myc , og mitotiske aktivatorproteiner , såsom det potentielle en:Elk1- onkogen . Fosforylering af nedstrøms ERK-signalvejsproteiner i neuroner fører til multipel aktivering af forskellige receptorer og ionkanaler, multipel ekspression af forskellige gener og manifestationer af neuroplasticitet. Alle disse fænomener kan have ydre adfærdsmæssige manifestationer. Et interessant eksempel er aktiveringen af transkriptionsfaktoren CREB , et af målene (substraterne) af ERK-kinaser, af serin/threonin-proteinkinase RSK. Transkriptionsfaktorproteinet CREB er blevet godt undersøgt. Dens rolle i reguleringen af genekspression og rollen af ændringer i dens aktivitet og tilsvarende ændringer i den genekspression, der reguleres af den i udviklingen af sådanne patologiske tilstande som stress, angst og depression er blevet undersøgt. Reguleringen af CREB-aktivitet ved hjælp af ERK-signalvejen tyder på, at ERK-signalvejen kan spille en vigtig rolle i reguleringen af humør, angst og stressniveauer. De adfærdsmæssige virkninger af ændringer i aktiviteten af ERK-signalvejen er blevet undersøgt i flere laboratorier. MEK-hæmmere har vist sig at inducere flere adfærdsændringer hos dyr, afhængigt af dyrearten, der forårsager en hyperaktiv tilstand, øget eller nedsat niveau af angst og stress og depressionslignende adfærd. MEK-hæmmere har også vist sig at blokere de adfærdsmæssige virkninger af antidepressiva. En så bred vifte af adfærdsmæssige virkninger af MEK-hæmmere kan skyldes det faktum, at MEK/ERK-signalvejen samtidig påvirker aktiviteten af mange regulatoriske proteiner og transkriptionsfaktorer, der er substrater for ERK-kinaser. For mere præcist at bestemme de adfærdsmæssige virkninger forbundet med aktiveringen af ERK-signalkaskaden, er det nødvendigt at fortsætte forskning og mere præcist bestemme hver af disse proteiners rolle i reguleringen af både funktionen af en individuel celle og adfærden. af organismen som helhed.
Evnen af 5-HT1A- receptorer til at aktivere ERK1/2 ved deres phosphorylering blev først opdaget i andre celler end neuroner, men som også udtrykker 5-HT1A- receptorer . Denne virkning af 5-HT1A- receptorer på ERK1/2-aktivitet er følsom over for inhibering af Gi - proteiner med pertussis-toksin. Dette tyder på, at aktiveringen af ERK-signalvejen efter stimulering af 5-HT1A- receptorer involverer en G-proteinkoblet mekanisme. Som med vækstfaktor-induceret ERK-aktivering medieres 5-HT1A- receptor -induceret aktivering af ERK ved aktivering af de små GTPaser Ras og Raf og aktivering af MEK gennem dem. Denne signaleringskaskade kræver calmodulin-afhængig receptorendocytose som et mellemtrin. Derudover kan ERK1/2-aktivering efter aktivering af 5 - HT1A -receptorer i ikke-neuronale celler også medieres af phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) og phosphatidylcholin-specifik phospholipase C (PLC). Denne effektorkaskade er også G-proteinafhængig. Imidlertid er detaljerne i signaltransduktion fra G-proteinafhængig phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) til ERK som et resultat af aktivering af 5-HT1A- receptorer endnu ikke fuldt ud forstået.
På trods af det faktum, at aktivering af 5-HT1A-receptorer i ikke-neuronale cellulære systemer systematisk og konsekvent fører til aktivering af MEK/ERK-signalkaskaden, er virkningerne af 5-HT1A- receptoraktivering på aktiviteten af MEK/ERK-kaskaden. og især aktiviteten af ERK1/2 i celler af neuronal oprindelse varierer afhængigt af oprindelsesstedet og graden af differentiering af neuroner. Især i højt differentierede HN2-5-celler, der stammer fra hippocampus, forårsager 5-HT1A- receptoragonister således en stigning i ERK1/2-phosphorylering og en stigning i dens aktivitet. Det blev vist, at denne effekt afhænger af aktiviteten af små GTPaser Ras og Raf, aktivering af MEK og mobilisering af intracellulært calcium. Denne 5-HT1A-receptoraktiveringseffekt findes imidlertid ikke i primære kulturer af dårligt differentierede hippocampale neuroner eller i embryonale rhomboencefaliske neuroner . For dem er aktivering af 5-HT1A- receptorer neutral med hensyn til ERK1/2-aktivitet (påvirker den ikke på nogen måde). Og i højt differentierede neuronale celler fra raphe-kernerne fører aktivering af 5-HT1A- receptorer til den modsatte virkning - Gβγ -underenhedsmedieret hæmning af MEK-aktivitet og et fald i phosphorylering og ERK-aktivitet. Mange faktorer påvirker, hvordan MEK/ERK-signalkaskaden reagerer på aktiveringen af 5-HT1A- receptorer . Det ser især ud til, at en høj tæthed af 5- HT1A - receptorer på celleoverfladen (som er mere almindelig i modne, højt differentierede celler) er nødvendig for aktiveringen af 5-HT1A - receptorer på ERK-aktivitet . Imidlertid er typen af 5-HT1A- receptorer (autoreceptorer, som i raphe-kernerne, eller heteroreceptorer, som for eksempel i hippocampus), deres foretrukne binding til en eller anden undertype af Gi / Go - hæmmende proteiner, og tilstedeværelsen og tilgængeligheden af disse proteiner i de tilsvarende celler synes også at påvirke arten af ERK-reaktionen på aktiveringen af 5-HT1A- receptorer . Selvom de faktorer, der bestemmer en eller anden type ERK-respons på 5-HT1A- receptoraktivering endnu ikke er fuldt ud forstået, er et vigtigt forskningsresultat, der allerede er opnået til dato, forståelsen af, at 5-HT1A - receptormedieret regulering af MEK/ERK-aktivitet -signalvejen er meget selektiv og specifik afhængigt af neuronernes oprindelsesområde, deres alder, grad af differentiering. Dette er især vigtigt i lyset af det faktum, at der i hjernen er et stort antal forskellige typer neuroner, der udtrykker 5-HT1A- receptorer , og et stort antal forskellige områder med væsentligt forskellige fysiologiske funktioner, som indeholder sådanne neuroner.
Adskillige undersøgelser har overbevisende vist, at aktivering af MEK/ERK-signalvejen ved aktivering af 5-HT1A- receptorer ikke er en universel reaktion for alle neuroner i hjernen. Især har en række undersøgelser vist, at 5-HT1 A - agonister hurtigt, men forbigående øger ERK-phosphorylering i hypothalamus, og at denne effekt sandsynligvis vil være et mellemtrin i 5-HT1 A -agonist-induceret induktion af biosyntese og frigivelse af oxytocin , ACTH og prolaktin. I modsætning hertil reducerer 5-HT1A- agonister ERK - phosphorylering og ERK-aktivitet i hippocampus. Og selvom betydningen af denne negative binding af ERK-aktivitet til aktiviteten af 5-HT₁A- receptorer i hippocampus ikke er præcist kendt, er ERK selv kendt som en kritisk regulator af tanke- og hukommelsesprocesser og som en vigtig mediator af synaptisk plasticitet. Det er sandsynligt, at 5-HT1A- receptorhæmning af ERK-aktivitet i hippocampus kan spille en rolle i 5-HT1A - receptormedierede ændringer i synaptisk plasticitet eller i forklaringen af 5-HT1A- receptoraktivering -induceret kognitiv svækkelse. Fund, der karakteriserer reguleringen af 5-HT1A- receptorer af ERK-phosphorylering i andre områder af hjernen, såsom hjernebarken, amygdala, raphe-kerner, er meget mere kontroversielle. For eksempel, ifølge nogle data, i frontal cortex, øger 5-HT1A- agonister ERK-phosphorylering, mens de ifølge andre data ikke påvirker graden af ERK-phosphorylering der. I den præfrontale cortex påvirker aktivering af 5-HT1A- receptorer eller NMDA-receptorer separat ikke ERK-aktivitet, men samtidig aktivering af begge typer receptorer fører til et fald i ERK-phosphorylering og et fald i dets aktivitet. Dette tyder på, at for reguleringen af ERK-aktivitet i hjernebarkens neuroner er krydskommunikation mellem forskellige neurotransmittere, receptorer og signalmekanismer kritisk vigtig, hvilket koordinerer effekten. For en klarere forståelse af sammenhængen mellem aktiviteten af 5-HT₁ A -receptorer og aktiviteten af MEK/ERK-signalkaskaden i hjernebarken, er mere detaljerede undersøgelser af disse sammenhænge i forskellige områder af cortex og forskellige typer af corticale neuroner. havde brug for. I modsætning til undersøgelser, der har vist, at aktivering af 5-HT1A-receptorer i isolerede højt differentierede neuroner i raphe-kernerne fører til et fald i ERK-aktivitet, er det blevet vist, at introduktionen af 5-HT1A- agonister i en levende organisme fører til en kortvarig stigning i ERK-aktivitet i den dorsale del raphe nuclei - en effekt helt modsat den, der observeres i kulturen af de samme celler. Derudover kan selektiv aktivering af 5-HT₁ A - autoreceptorer i raphe-kernerne (og der er mange af dem) også indirekte påvirke aktiviteten af MEK/ERK-signalvejen i hjernen gennem regulering af serotoninfrigivelse i andre områder af hjernen. Således er reguleringen af ERK-aktivitet af 5-HT1A- receptorer i hjernen meget kompleks og forskelligartet og adskiller sig i forskellige områder af hjernen og for forskellige typer neuroner. For at belyse detaljerne i den specifikke regulering af ERK-aktivitet af 5-HT1A- receptorer i forskellige områder af hjernen, yderligere eksperimenter med lokal aktivering af 5-HT1A- receptorer i visse områder af hjernen og eksperimenter med transgene mus med rumlige og tidsmæssige modifikationer af 5-HT1A - receptorer.
I betragtning af den udtalte effekt af 5-HT₁A- receptorer på reguleringen af humør, angstniveau, hukommelse og kognitive funktioner og tilgængeligheden af data, der viser en udtalt region- og typespecifik effekt af 5-HT₁A- receptorer på ERK-aktivitet for forskellige typer neuroner fortjener ERK's rolle i at mediere adfærdsvirkningerne af 5-HT₁A- receptorer og i reguleringen af neuronal aktivitet yderligere undersøgelse, såvel som det mulige terapeutiske potentiale af direkte farmakologisk modulering af aktiviteten af denne vigtige 5- HT1A-receptorreguleret signaleringskaskade ved lavere niveauer (på niveauet af visse intracellulære forbindelser og ikke på niveauet af 5-HT1A- receptoren ).
PI3K/Akt signalvejSerotoninreceptorer af 5-HT1A - undertypen er også i stand til at aktivere en anden signalvej, sædvanligvis aktiveret af forskellige vækstfaktorer, den såkaldte PI3K / Akt -signalvej . Når tyrosinkinase- receptorer aktiveres af vækstfaktorer, rekrutterer de (aktiveres ved tyrosin -phosphorylering ) PI3K . Aktiveret PI3K aktiverer igen phosphoinositid-afhængig kinase (PDK). Og aktiveret PDK phosphorylerer og aktiverer Akt . Akt -proteinet er velkendt som en regulator af cellevækst og overlevelse og som en faktor, der modvirker apoptose og fremmer mitotisk aktivitet. Aktivering af Akt-proteinet af vækstfaktorer medierer insulin -induceret vævsvækst og øger cellernes modstand mod pro-apoptotiske effekter. I centralnervesystemet er Akt-proteinet det vigtigste effektorprotein i signalkaskader, der implementerer effekten af neurotrofiner og forskellige neurotransmittere . Ligesom ERK er Akt-proteinet en bredbaseret multispecifik proteinkinase , der phosphorylerer en række forskellige substratmål, herunder PI3K / Akt downstream-effektorsignalvejen proteinkinaser , forskellige proteintranskriptionsfaktorer og andre regulatoriske proteiner .
Glycogensyntetasekinase 3 (GSK3) er en proteinkinase , der primært fosforyleres og inaktiveres af Akt-proteinet , men som også kan phosphoryleres og inaktiveres af flere andre proteinkinaser , såsom proteinkinase C eller proteinkinase A ( cAMP - afhængig). Glykogensyntetasekinase 3 (GSK3) er et potentielt molekylært mål i flere psykiske sygdomme , primært affektive lidelser. Især er normothymisk lithium kendt for at være en selektiv GSK3 -hæmmer . Hæmning af GSK3 ved en farmakologisk metode eller avl af en GSK3 -berøvet transgen mus efterligner virkningen af antidepressiva og antimaniske lægemidler ( normothymika og antipsykotika ). Omvendt resulterer dysregulering af GSK3 i adfærdsmæssige abnormiteter hos dyr , der ligner tilstande af mani og depression .
En anden interessant gruppe af Akt-phosphoryleringssubstrater er de såkaldte Forkhead-box-O transkriptionsfaktorer (også kaldet FoxOs). Aktiveret af vækstfaktorer, phosphorylerer Akt-proteinet FoxOs og inaktiverer dem, hvilket får dem til at blive eksporteret fra cellekernen til cytoplasmaet , hvor de ikke kan påvirke DNA- transkriptionen . Hos både hvirvelløse dyr (især insekter som frugtfluen Drosophila ) og højere dyr kan FoxOs- proteiner også gennemgå phosphorylering og inaktivering ved eksponering for serotonin via 5-HT1A- receptoren og nedstrøms effektor PI3K / Akt - afhængig mekanisme. Det er især blevet vist, at FoxO3a-undertypen af dette protein , som er almindeligt i hjernen , kan inaktiveres, når det udsættes for imipramin og undergå nedregulering (nedsat aktivitet og ekspressionsniveau), når det udsættes for lithium - ioner . Derudover udviser FoxO-deficiente transgene mus adfærd , der er karakteristisk for mus , der modtager antidepressiva og/eller anxiolytika .
Således spiller reguleringen af aktiviteten af forskellige proteiner via PI3K / Akt signalvejen en vigtig rolle ikke kun i væksten og udviklingen af neuroner og i deres modstand mod apoptose , men også i opretholdelsen af neuronal aktivitet og i reguleringen af neuroner. adfærdsmæssige reaktioner, og denne signalvej tilsyneladende, er den også vigtig for implementeringen af de antidepressive og anxiolytiske virkninger af 5-HT1A- receptorer .
I andre celler end neuroner øger aktivering af heterologe 5-HT1A- receptorer naturligt Akt -protein- phosphorylering og aktivitet. Ligesom regulering af ERK - proteinet medieres regulering af Akt af 5-HT1A- receptorer af Gi / Go og nedstrøms effektorkaskader af PI3K og Ras . Derudover forhindres aktivering af Akt ved aktivering af 5-HT1A- receptorer af en stigning i koncentrationen af cyklisk AMP i cellen (for eksempel forårsaget af den samtidige aktivering af nogle andre receptorer , der stimulerer snarere end hæmmer adenylatcyclaseaktivitet ) og den tilsvarende aktivering af proteinkinase A. Denne effekt af cAMP - akkumulering på Akt - aktivitet forhindres eller vendes ved inhibering eller inaktivering af proteinkinase A. Dette tyder på, at aktiveringen af 5-HT1A- receptorer inducerede hæmning af adenylatcyclaseaktivitet med et tilsvarende fald i indholdet af cAMP i cellen og proteinkinase A- aktivitet også er en af de mekanismer, hvorved aktivering af 5-HT1A- receptorer øges Akt aktivitet . Dette er i overensstemmelse med andre data, der viser, at cAMP -akkumulering i cellen kan forårsage Akt -dephosphorylering og inaktivering gennem proteinkinase A (PKA) aktivering og PKA-afhængig aktivering af proteinphosphataser, herunder proteinphosphatase 1 .
Det er blevet vist, at 5-HT1A-receptoragonister konsekvent øger Akt - phosphorylering og aktivitet i neuroner af forskellig oprindelse, herunder hippocampus -afledte HN2-5 neuronale celler med varierende grader af differentiering og modenhed, primære dårligt differentierede hippocampale neuroner og primære føtale rhomboencephalic . Som i celler af ikke-neuronal oprindelse er aktivering af 5-HT1A- receptorer induceret aktivering af Akt-proteinet en G -proteinafhængig proces, følsom over for Gi - hæmning og øget adenylatcyclaseaktivitet af pertussis-toksin og over for cAMP -koncentration og aktivitet medieret. af det proteinkinase A. Denne proces med aktivering af Akt-proteinet under påvirkning af aktivering af 5-HT1A- receptorer medieres af en stigning i PI3K -aktivitet , såvel som hæmning af adenylatcyclaseaktivitet , et fald i koncentrationen af cyklisk AMP og hæmning af protein . kinase A aktivitet . Formidlet dels af PI3K og dels af den "kanoniske" adenylatcyklase- mekanisme, er reguleringen af Akt-proteinet og de underliggende forbindelser af PI3K / Akt -signalkaskaden sandsynligvis også en af de vigtige mekanismer, der medierer den adfærdsmæssige og fysiologiske virkninger af 5-HT1A- receptoraktivering .
Direkte bevis for reguleringen af Akt-proteinet ved aktiviteten af 5-HT1A- receptorer i pattedyrshjernen under normale fysiologiske betingelser er endnu ikke blevet opnået. Der er dog en masse indirekte beviser for involvering af 5-HT1A- receptorer i reguleringen af Akt -proteinaktivitet og PI3K / Akt -signaleringskaskaden generelt . For eksempel øgede administration af 5-HT1A- agonisten 8-OH-DPAT til mus signifikant phosphoryleringen af N-terminale serinrester i GSK3 -proteinet , og GSK3 -proteinet er et af Akt -proteinets hovedmål-substrater . Denne effekt blev også observeret i musehjernen i flere områder. Desuden har den serotonin -inducerede stigning i GSK3 - phosphorylering vist sig at blive medieret specifikt gennem 5-HT1A- receptorer ( ikke gennem andre typer serotoninreceptorer ) og blokeret af 5-HT1A - receptorantagonister . Derudover blev det vist, at i musehjernen fører en stigning i niveauet af serotonin (med introduktionen af antidepressiva , lithium , L-tryptophan ) til en stigning i phosphorylering og aktivitet af Akt-proteinet - en effekt, der blev forhindret ved indførelse af en PI3K -hæmmer i hjerneventriklerne . Ingen af disse undersøgelser giver imidlertid direkte bevis for, at 5-HT1A- receptorer regulerer Akt -proteinaktivitet under normale fysiologiske forhold i pattedyrshjernen . Det er også ukendt, om virkningen af 5-HT1A- receptorer på aktiviteten af Akt -proteinet er regionsspecifik og/eller typespecifik for typen af neuroner , som det er tilfældet med ERK - proteiner . Yderligere undersøgelser er også nødvendige for endeligt at bestemme, hvilken rolle reguleringen af PI3K / Akt -signalering af 5-HT1A- receptorer spiller i det overordnede billede af 5-HT1A- receptorers virkning på neuronal aktivitet og på dyreadfærd .
Samlet tyder alle disse data på, at 5-HT₁A- receptorer er forbundet med aktiveringen af ikke kun den kanoniske Gi / Go - medierede signaleringskaskade, herunder adenylatcyclase , cAMP og proteinkinase A , men også G-proteinafhængig ion kanaler kalium ( GIRK ), men også med aktiveringen af yderligere signalkaskader, der sædvanligvis er forbundet med cellevækstfaktorer og med moduleringen af neuronal plasticitet, cellevækst og -udvikling og med deres modstand mod apoptose - især med aktiveringen af ERK-signaleringen pathway og PI3K -signalvejen / Akt . Mere forskning er nødvendig for i detaljer at udforske , hvordan disse signaleringskaskader er celletype- og regionspecifikke i forskellige hjerneregioner , og hvordan de medierer de forskellige fysiologiske og adfærdsmæssige aspekter af 5-HT₁A- receptorhandling . En bedre forståelse af mekanismerne for signaltransduktion fra 5-HT₁A- receptoren ind i cellen kan føre til opdagelsen af nye lægemiddelmål og i sidste ende udviklingen af nye lægemidler (især anxiolytika og antidepressiva ) til behandling af patologiske tilstande forbundet med unormal funktion af 5-HT1A- receptorer eller deres intracellulære kaskader (og disse er tilstande såsom angst , depression ).
5-HT1A - subtypereceptorerne er involveret i neuromodulation (modulation af centralnervesystemaktivitet ). Især fører aktivering af disse receptorer af agonister til et fald i blodtryk og et fald i hjertefrekvens gennem centrale virkningsmekanismer, såvel som gennem induktion af perifer vasodilatation og gennem stimulering af vagusnerveaktivitet . [48] Disse effekter er resultatet af aktivering af 5-HT₁ A -receptorer placeret i det vasomotoriske (pressor) center af medulla oblongata , i dens rostral-ventrolaterale del. [48] Det sympatolytiske antihypertensive lægemiddel urapidil er ikke kun en α₁-adrenerg antagonist og α₂ - adrenerg agonist , men også en 5-HT₁ A -receptoragonist . Og dets egenskaber som en 5-HT1A-receptoragonist har vist sig at bidrage til dets hypotensive virkning. [49] [50] Vasodilatation af overfladiske hudkar gennem aktivering af centrale 5-HT₁A- receptorer øger varmeoverførslen ( varmeoverførsel ) fra kropsoverfladen og bidrager derved til et fald i kropstemperaturen . [51] [52]
Aktivering af de centrale 5-HT1A- receptorer forårsager enten en stigning eller et fald i frigivelsen af noradrenalin i den blålige plet , afhængigt af dyretypen - hos mennesker og andre primater, et fald hos rotter og andre gnavere - en stigning . Og faldende noradrenerge påvirkninger fra den blålige plet modulerer aktiviteten af postsynaptiske α₂-adrenerge receptorer i Edinger-Westphal oculomotoriske kerner, og de transmitterer på sin side kommandoer til ciliærmusklerne i øjnene gennem de sympatiske fibre i de oculomotoriske nerver. Stimulering af de centrale 5-HT1A- receptorer hos mennesker og andre primater fører således til et fald i noradrenerg neurotransmission i Edinger-Westphal oculomotoriske kerner og til pupilkonstriktion ( miosis ) og hos rotter og andre gnavere til en stigning i noradrenerge neurotransmission i Edinger-Westphal-kernerne, Westfalske og udvidede pupiller ( mydriasis ). [53] [54] [55]
5-HT₁A-agonister såsom buspiron [56] og flesinoxan [57] er effektive til at reducere symptomer på angst [58] og depression [59] . Buspiron og tandospiron er godkendt til brug til disse formål i forskellige lande i verden. Andre 5-HT₁A-agonister såsom gepiron [60] , flesinoxan [61] , flibanserin [62] eller naluzotane [ 63] er i forskellige udviklings- og forskningsstadier (eller er blevet udviklet og undersøgt tidligere, men udviklingen har været afbrudt af en eller anden grund), men i øjeblikket har ingen af dem endnu afsluttet den fulde cyklus af udvikling og forskning og har ikke modtaget tilladelse til klinisk brug hos mennesker. Nogle af de atypiske antipsykotika, såsom aripiprazol [64] er også partielle 5-HT₁A- receptoragonister og bruges nogle gange i lave doser som midler til at forstærke (forstærke virkningen, forstærke) standard antidepressiva , især SSRI'er , TCA'er [65] .
Desensibilisering af 5-HT 1 A - præsynaptiske autoreceptorer og øget aktivitet af postsynaptiske 5-HT 1 A - receptorer som følge af en stigning i det totale indhold af serotonin i hjernesynapser forårsaget af visse mekanismer (uanset om det er en stigning i serotoninbiosyntesen under påvirkning af lithiumpræparater eller under påvirkning af øget indtagelse af prækursorer i kroppen serotonin- tryptophan eller 5-hydroxytryptophan, eller blokering af serotonin-genoptagelse ved brug af SSRI'er , TCA'er , eller blokering af ødelæggelsen af serotonin af enzymet monoaminoxidase ved brug af MAO -hæmmere , eller blokering af præsynaptiske "bremse" α₂-heteroadrenerge receptorer på serotonin-neuroner ved brug af mirtazapin , etc.) - betragtes som en af de vigtige mekanismer til implementering af den antidepressive virkning af alle ovennævnte forbindelser, både lægemidler og kosttilskud. [66] Derudover har nogle antidepressiva, såsom trazodon , nefazodon, vilazodon, vortioxetine , en direkte og øjeblikkelig 5-HT₁ A -agonisteffekt, som sandsynligvis også bidrager til deres antidepressive aktivitet sammen med blokadegenoptagelse af monoaminer og andre effekter.
Det menes også, at aktiveringen af 5-HT1A- receptorer og den dermed forbundne stigning i sekretionen af oxytocin efter al sandsynlighed spiller en vigtig rolle i implementeringen af den "prosociale" (socialiserende), hurtige antidepressive, angstdempende og euforiserende effekt. af midler, der forårsager frigivelsen af serotonin, såsom MDMA . [67] [68]
5-HT1A- undertypereceptorerne i de dorsale raphe-kerner er co-lokaliseret (i nærheden på de samme celler) med NK1-receptorer (receptorer for neurokinin-1, også kaldet substans P). Det er blevet vist, at 5-HT1A- receptorer er i stand til at inhibere frigivelsen af NK1 fra peptiderge neuroner, såvel som at reducere NK1-receptorernes følsomhed over for deres endogene ligand. Og et fald i NK1-medieret neurotransmission reducerer til gengæld sekundært noradrenerg neurotransmission i de tilsvarende områder af hjernen. [69] [70] Og NK₁-medieret neurotransmission er involveret i reguleringen af kvalme og opkastning , smertefølsomhed og ophidselse og angst . Som et resultat fører aktivering af 5-HT1A- receptorer af agonister ud over antidepressive og anxiolytiske virkninger også til en antiemetisk virkning [71] [72] og en analgetisk virkning [73] [74] . Alle eller en del af disse virkninger kan helt eller delvist afhænge af inhibering af NK1-medieret neurotransmission af aktiverede 5-HT1A - receptorer. Omvendt er de seneste NK₁-antagonister, som i øjeblikket hovedsageligt anvendes som antiemetika til behandling af kvalme og opkastning i strålebehandling og kemoterapi til maligne tumorer , også for nylig undersøgt som potentielle nye midler til behandling af angst og depression , samt smerte syndromer .. [75]
Det er blevet vist, at aktivering af 5-HT1A- receptorer kan øge dopaminfrigivelsen i den mediale præfrontale cortex, striatum og hippocampus . Disse virkninger kan være nyttige til at forbedre tilstanden hos patienter med skizofreni og Parkinsons sygdom . [76] [77] Som nævnt ovenfor er nogle af de atypiske antipsykotika partielle 5-HT1A- receptoragonister . Denne egenskab har vist sig at øge deres kliniske effekt ved skizofreni, især i forhold til negative, kognitive og depressive symptomer, og øge deres "atypiske" (reducerer sandsynligheden for ekstrapyramidale bivirkninger). [76] [78] [79]
Forøgelse af dopaminerg neurotransmission i disse hjerneområder kan også spille en vigtig rolle i implementeringen af de antidepressive og anxiolytiske virkninger, der observeres, når postsynaptiske 5-HT1A- receptorer aktiveres (direkte, som ved brugen af 5-HT1A- receptoragonister , eller indirekte gennem en stigning i serotoninniveauer, som med antidepressiva, lithium, serotoninprækursorer). [80] [81]
Samtidig er overstimulering af 5-HT₁A- receptorer , som opstår ved indtagelse af serotonerge lægemidler, ansvarlig for forekomsten af en sjælden, men farlig bivirkning - serotonergt syndrom (især dets manifestationer såsom hyperaktivitet , hyperrefleksi og angst) [82 ] .
Det har vist sig, at aktivering af 5-HT₁ A -receptorer kan forstyrre nogle hukommelsesfunktioner (dette gælder både deklarativ og ikke-deklarativ hukommelse) og evnen til at lære (på grund af forstyrrelse af mekanismerne til kodning og lagring af ny information i hukommelsen) , på grund af hæmning af frigivelse af glutamat og acetylcholin i forskellige områder af hjernen . Det er muligt, at denne effekt ligger til grund for de undertiden observerede negative virkninger af antidepressiva på hukommelsen. [83] Samtidig ved man, at aktivering af 5-HT₁ A -receptorer kan forbedre kognitive funktioner forbundet med den præfrontale cortex (og svækket ved skizofreni og depression), sandsynligvis på grund af en stigning i indholdet af dopamin og acetylkolin i den præfrontale cortex . [84] Omvendt har 5-HT₁A-receptorantagonister som lecozotan vist sig at forbedre visse aspekter af indlæring og hukommelse, i det mindste hos rotter, og som et resultat bliver de i øjeblikket undersøgt som potentielle lægemiddelkandidater til behandling af Alzheimers sygdom . [85]
Andre resultater af 5- HT₁A -receptoraktivering observeret i videnskabelige undersøgelser omfatter:
Aktivering af 5-HT1A- receptorer forårsager sekretion af forskellige hormoner , herunder cortisol , ACTH , oxytocin , prolactin , somatotropin , β-endorfin . [101] [102] [103] [104] I modsætning til 5-HT2- receptorer har aktivering af 5-HT1A- receptorer ingen effekt på vasopressin- eller reninsekretion . [101] [102] Det antages, at oxytocin-sekretion kan bidrage til de prosociale, antiaggressive, anxiolytiske virkninger, der ses ved aktivering af 5-HT₁A- receptorer . [68] Sekretionen af β-endorfin kan bidrage til de antidepressive, anxiolytiske og smertestillende virkninger. [105]
Receptorer (herunder receptorer af 5-HT1A- undertypen ) kan være lokaliseret på cellelegemet, dets dendritter , axoner og kan også være placeret på både de præsynaptiske og postsynaptiske sider af nerveender og synapser . Receptorer placeret på kroppen, axoner og dendritter kaldes somatodendritiske. Dem, der er placeret på den præsynaptiske side af den synaptiske kløft, kaldes præsynaptiske, og dem, der er placeret på den postsynaptiske side, kaldes henholdsvis postsynaptiske. Receptorer på den præsynaptiske side, der er følsomme over for den samme neurotransmitter, som frigives af en given neuron til en given synaptisk kløft, kaldes [præsynaptiske] [hæmmende], autoregulatoriske receptorer (eller blot [præsynaptiske] [hæmmende] autoreceptorer). Disse præsynaptiske autoreceptorer spiller rollen som en nøglekomponent i en ultrakort negativ feedback-løkke: frigivelsen af en eller anden neurotransmitter af en neuron stimulerer "hæmmende" autoreceptorer på sig selv, som et resultat af hvilket yderligere frigivelse af denne neurotransmitter til synapsen hæmmes , forhindret, og/eller dets genoptagelse aktiveres. Stimulering af præsynaptiske autoreceptorer med 5 - HT1A inhiberer således frigivelsen af serotonin ved nerveender og synapser. Situationen kompliceres yderligere af det faktum, at præsynaptiske (regulatoriske) autoreceptorer er mere følsomme end postsynaptiske (effektor) receptorer, desuden er der flere af dem på den præsynaptiske side (deres tæthed er højere), og derfor, for deres aktivering, en lavere koncentration af serotonin (eller en anden agonist) i synapsen er tilstrækkelig. Dette begrænser effektivt ovenfra den maksimalt mulige frigivelse af serotonin fra den præsynaptiske celle og den maksimalt mulige serotonerge stimulering af den postsynaptiske celle i hvert enkelt tilfælde. Af denne grund har 5-HT1A-receptoragonister en tendens til at have en bifasisk dosis-responskurve. Ved lave doser stimulerer de fortrinsvis de mere følsomme og mere rigelige præsynaptiske 5 -HT1A- autoreceptorer og reducerer derved frigivelsen af serotonin til synapsen og reducerer i sidste ende serotonerg stimulering af postsynaptiske celler og generelt serotonerg neurotransmission. Og ved højere doser reducerer de yderligere frigivelsen af endogent serotonin (på grund af en endnu stærkere aktivering af præsynaptiske autoreceptorer, samt på grund af inklusion af andre, mindre følsomme og længere tilbagekoblingssløjfer), men øger samtidig aktiviteten af postsynaptiske 5-HT1A -receptorer ved direkte at stimulere dem ved disse (høje) koncentrationer i stedet for den endogene agonist serotonin. Nogle 5-HT1A - receptorantagonister, såsom pindolol , udviser en lignende bifasisk adfærd - ved lave doser blokerer de overvejende præsynaptiske 5-HT1A- hæmmende autoreceptorer og øger derved frigivelsen af serotonin til synapsen og øger serotonerg neurotransmission og ved høje doser. de begynder også at blokere postsynaptiske 5-HT1A- receptorer , hvilket interfererer med virkningen af den endogene neurotransmitter serotonin og reducerer serotonerg transmission.
Denne præsynaptiske inhiberende autoreceptormedierede hæmning af serotoninfrigivelse i synapsen er blevet postuleret som en af hovedårsagerne til den karakteristiske 2-3 ugers forsinkelse i starten af den terapeutiske virkning af serotonerge antidepressiva såsom SSRI'er , TCA'er , MAO -hæmmere . [106] Præsynaptiske autoreceptorer skal først desensibiliseres tilstrækkeligt (nedreguleres), før koncentrationen af serotonin i synapserne, i det ekstracellulære rum, kan stige i nogen væsentlig grad under påvirkning af antidepressiva. [106] [107] Selvom præsynaptiske autoreceptorer er noget desensibiliserede ved langvarig, kronisk antidepressiv behandling, er de stadig meget effektive begrænsere, der forhindrer en signifikant stigning i synaptiske serotoninkoncentrationer. [106] Af denne grund leder moderne forskere efter antidepressiva, der vil kombinere egenskaberne af serotoningenoptagelseshæmmere og antagonister eller partielle agonister af præsynaptiske 5-HT₁ A - autoreceptorer (for at "slukke" denne forstyrrende negative feedback-mekanisme) og/eller agonister af postsynaptiske 5-HT1A - receptorer (for effektivt at omgå denne mekanisme ved direkte at stimulere de ønskede receptorer). Det er en hypotese, at lægemidler, der kombinerer disse egenskaber, kan have en fordel med hensyn til effektivitet og/eller hastighed af indtræden af virkning, eller i hyppigheden af visse bivirkninger (f.eks. seksuelle) sammenlignet med eksisterende antidepressiva. Eksempler på sådanne lægemidler er vilazodon og vortioxetin . [108]
I modsætning til de fleste antidepressiva, som kun øger synaptiske serotoninniveauer ved lang nok brug, og endda sænker det tidligt i behandlingen på grund af autoregulatoriske mekanismer, er serotoninfrigørende midler (SRA'er) såsom MDMA og fenfluramin i stand til at omgå serotonin autoregulatoriske mekanismer såsom 5- HT1 A autoreceptorer. De gør dette ved at virke direkte på neuronale serotoninfrigivelsesmekanismer og forårsager serotoninfrigivelse uafhængigt af autoreceptorhæmning. [109] Som følge heraf forårsager serotonin-frigørende midler en øjeblikkelig og meget større end ved brug af antidepressiva, en stigning i niveauet af serotonin i synapserne. I modsætning til SVA har antidepressiva, hvad enten det er SSRI'er, MAO-hæmmere eller TCA'er, faktisk tilbøjelige til at sænke synaptiske serotoninniveauer i starten af behandlingen på grund af autoregulerende mekanismer og kræver flere ugers behandling for at serotoninniveauet begynder at stige, og mere. uger for at serotoninniveauet når det maksimalt mulige plateau med en given dosis antidepressivt middel, og den kliniske effekt i forhold til tilstande som depression eller angst er fuldt ud manifesteret. [110] [111] Af denne grund er såkaldte "selektive serotonin-frigivende midler" (SSRA'er) såsom MDAI og MMAI (modificerede analoger eller derivater af MDMA) blevet foreslået som mulige nye kandidater til antidepressive lægemidler med sandsynligvis hurtigere indtræden af effekt og større klinisk effekt sammenlignet med eksisterende antidepressiva. [110]
Tilstrækkeligt høje doser af 5-HT1A- receptoragonister kan også effektivt omgå præsynaptisk 5-HT1A- autoreceptor -induceret hæmning af serotoninfrigivelse og øge serotonerg neurotransmission ved direkte at stimulere postsynaptiske (effektor) 5-HT1A- receptorer i stedet for serotonin. I modsætning til CVA er 5-HT1A- receptoragonister imidlertid ikke i stand til at omgå de hæmmende virkninger af præsynaptiske 5-HT1A- receptorer lokaliseret som heteroregulatoriske receptorer (heteroreceptorer) ved ikke-serotonerge synapser (f.eks. noradrenerge, dopaminerge eller glutamaterge), der er ingen postsynaptiske 5-HT1A- receptorer . I disse synapser hæmmer serotonin normalt frigivelsen af andre mediatorer, såsom norepinephrin, dopamin eller glutamat, via 5-HT1A - heteroreceptorer. 5-HT1A- agonister gør det samme i stedet for serotonin. Den kliniske betydning af denne hetero-inhibering er ukendt, men det menes, at den bør begrænse den kliniske effektivitet af "rene" 5-HT1A- agonister og deres anvendelighed i virkelig praksis (og ikke i dyreforsøg) som antidepressiva. Sandsynligvis skal lægemidlet, for at være et effektivt antidepressivum, udover 5-HT1 A -agonistaktivitet også have andre egenskaber, der er nyttige for et antidepressivum (f.eks. hæmme genoptagelsen af monoaminer eller være en agonist eller antagonist af nogle andre undertyper af serotoninreceptorer, såsom vilazodon eller vortioxetin ). Imidlertid kan relativt "rene" 5-HT1A- agonister (såsom buspiron) eller midler, der blandt andre har 5-HT1A- agonistaktivitet (en række atypiske antipsykotika, især aripiprazol , samt yohimbin , lisurid) være effektiv som adjuvans (supplement) til traditionelle antidepressiva, til at forstærke (potentiere) deres virkning og/eller accelerere virkningens indtræden, det vil sige som forstærkende midler (augmentatorer).
5-HT1A-undertypereceptorproteinet kodes af HTR1A-genet . Adskillige polymorfier af dette gen er blevet fundet hos mennesker. En undersøgelse fra 2007 viser 27 enkeltnukleotidpolymorfier af HTR1A -genet, som var blevet opdaget indtil da . [112] De mest undersøgte enkeltnukleotidpolymorfismer til dato er C-1019G (rs6295), C-1018G, [113] Ile28Val (rs1799921), Arg219Leu (rs1800044) og Gly22Ser (92019). [112] Nogle andre enkeltnukleotidpolymorfier, der er blevet undersøgt, er Pro16Leu, Gly272Asp og den synonyme G294A (rs6294) polymorfi. Disse genetiske polymorfier er blevet undersøgt for deres mulige sammenhæng med psykisk sygdom, men klare og utvetydigt fortolkede resultater er ikke opnået. [112]
5-HT1A - subtypereceptorerne interagerer med BDNF (hjerneafledt neurotrofisk faktor), som kan spille en væsentlig rolle i deres evne til at regulere humør, følelsesmæssig tilstand og angstniveauer samt hukommelse og kognitive funktioner. [114] [115]
Fordelingen af 5-HT1A- receptorer i den menneskelige hjerne kan visualiseres ved anvendelse af positronemissionstomografi med radioaktivt mærket carbon - 11 ( 11 C) radioligand WAY-100.635. [116]
Især fandt en undersøgelse øget binding af mærket 11 C radioligand ved fedme og type 2 diabetes mellitus . I betragtning af, at den samme stigning i antallet af 5-HT₁ A -receptorer (deres sensibilisering eller opregulering) findes ved depression og angst, kan dette fund til dels forklare den øgede hyppighed af depression og angst hos patienter med fedme eller type 2 diabetes mellitus. samt en øget disposition af deprimerede og angste patienter for udvikling af fedme og type 2 diabetes. Det er muligt, at almindelige cellulære mekanismer spiller en rolle i disse tilstande. [117] I et andet PET-studie blev der fundet en negativ sammenhæng mellem antallet af 5-HT₁A- receptorer i raphe-kernerne , hippocampus og hjernebarken og den information, frivillige gav om at have en ud-af-kroppen eller anden "åndelig" oplevelse. . [118] Mærket med tritium (en radioaktiv isotop af hydrogen - 3 H), kan den samme WAY-100.635 ligand også bruges i en autoradiografisk metode. Et øget antal 5-HT1A- receptorer blev vist i frontal cortex hos patienter med skizofreni . [119]
| Monoamin neurotransmitter receptorer | |
|---|---|
| Serotonin receptorer | |
| Adrenoreceptorer |
|
| dopamin receptorer | |
| Histaminreceptorer | |
| Melatonin receptorer |
|
| Spor aminreceptorer |
|