Cirkadiske (cirkadiske) rytmer (fra latin circa "omkring, omkring" + dør "dag") - cykliske udsving i intensiteten af forskellige biologiske processer forbundet med ændringen af dag og nat . Perioden med døgnrytmer er normalt tæt på 24 timer.
På trods af forbindelsen med ydre stimuli er døgnrytmer af endogen oprindelse og repræsenterer således kroppens biologiske ur [1] .
Døgnrytme er til stede i organismer som cyanobakterier [2] , svampe , planter , dyr .
Den mest berømte døgnrytme er søvn - vågen -rytmen .
For første gang nævner Androsten , der beskrev Alexander den Stores felttog, ændringen i bladenes position i løbet af dagen hos tamarinden ( Tamarindus indicus ) .
I moderne tid i 1729 rapporterede den franske astronom Jean-Jacques de Meurant de daglige bevægelser af bladene fra den blufærdige mimosa ( Mimosa pudica ). Disse bevægelser blev gentaget med en vis periodicitet, selvom planterne blev anbragt i mørke, hvor der ikke var sådanne ydre stimuli som lys, hvilket gjorde det muligt at antage den endogene oprindelse af de biologiske rytmer, hvortil plantens blade bevægelser blev timet. De Meurant foreslog, at disse rytmer kan have noget at gøre med vekslen mellem søvn og vågenhed hos mennesker.
Decandol i 1834 fastslog, at den periode, med hvilken mimosaplanter foretager disse bladbevægelser, er kortere end dagens længde og er cirka 22-23 timer.
I 1880 foreslog Charles Darwin og hans søn Francis den arvelige karakter af døgnrytmer. Antagelsen om den arvelige natur af døgnrytmer blev endelig bekræftet af eksperimenter, hvorunder bønneplanter blev krydset , hvis perioder med døgnrytmer var forskellige. I hybrider afveg periodens længde fra periodens længde hos begge forældre.
Den endogene karakter af døgnrytmer blev endelig bekræftet i 1984 under eksperimenter med Neurospora crassa-svampe udført i rummet. Disse eksperimenter viste uafhængigheden af døgnrytmer fra geofysiske signaler forbundet med jordens rotation omkring dens akse.
I 1970'erne undersøgte Seymour Benzer og hans elev Ronald Konopka, om de gener, der styrer døgnrytmen i frugtfluer, kunne identificeres . De påviste, at mutationer i et ukendt gen forstyrrer fluens døgnrytme. Det ukendte gen fik navnet periodegenet - Per (fra den engelske periode ).
I 1984 var Geoffrey Hall og Michael Rosbash , der arbejdede tæt sammen ved Brandeis University i Boston , og Michael Young fra Rockefeller University i New York i stand til at isolere Per -genet . Så fandt Geoffrey Hall og Michael Rosbash ud af, at PER-proteinet kodet af Per -genet akkumuleres i løbet af natten og nedbrydes i løbet af dagen. Niveauet af PER-protein svinger således i løbet af dagen synkront med døgnrytmen. Forskere har foreslået, at PER-proteinet blokerer aktiviteten af Per -genet . De underbyggede, at et protein ved hjælp af en hæmmende feedback-loop kan forhindre sin egen syntese og derved regulere sit eget niveau i en kontinuerlig cyklisk rytme. Men for at blokere aktiviteten af Per -genet , måtte PER-proteinet, som produceres i cytoplasmaet, på en eller anden måde nå cellekernen, hvor det genetiske materiale er placeret - dette spørgsmål forblev uløst.
I 1994 opdagede Michael Young et andet "ur-gen" for døgnrytme, tidløst , der koder for TIM-proteinet, som er nødvendigt for en normal døgnrytme. Michael Young viste, at når TIM-proteinet er bundet til PER-proteinet, kan begge proteiner trænge ind i cellekernen, hvor de blokerer aktiviteten af Per -genet og dermed fuldende en hæmmende feedback-loop. Michael Young identificerede et andet gen, doubletime , der koder for DBT-proteinet, hvilket forsinkede akkumuleringen af PER-proteinet. Den kombinerede virkning af de opdagede gener gav indsigt i, hvordan døgnrytmen justeres, så den i højere grad matcher 24-timers cyklussen.
I de efterfølgende år blev andre molekylære komponenter i mekanismen belyst, hvilket forklarer dens stabilitet og funktion. Yderligere proteiner, der kræves for at aktivere Per -genet, er blevet identificeret , såvel som en mekanisme, hvorved lys kan synkronisere cyklussen.
I 2017 blev Jeffrey Hall, Michael Rosbash og Michael Young tildelt Nobelprisen for at opdage de molekylære mekanismer, der styrer døgnrytmen [3] .
Planternes døgnrytme er forbundet med ændringen af dag og nat og er vigtige for planternes tilpasning til daglige udsving i parametre som temperatur, belysning og luftfugtighed. Planter eksisterer i en verden i konstant forandring, så døgnrytmer er vigtige for, at en plante kan reagere passende på abiotisk stress. Ændring af bladenes position i løbet af dagen er blot en af mange rytmiske processer i planter. I løbet af dagen svinger sådanne parametre som enzymaktivitet, gasudvekslingshastighed og fotosyntetisk aktivitet.
Fytokromsystemet spiller en rolle i planters evne til at genkende vekslen mellem dag og nat . Et eksempel på et sådant system er blomstringsrytmen for Pharbitis-nil -planten . Blomstringen af denne plante afhænger af længden af dagslystimer: hvis dagen er kortere end et bestemt interval, blomstrer planten, hvis den er længere, vegeterer den. I løbet af dagen ændres lysforholdene på grund af, at solen står i forskellige vinkler i forhold til horisonten, og lysets spektrale sammensætning ændres i overensstemmelse hermed, hvilket opfattes af forskellige fytokromer, der exciteres af lys med forskellige bølgelængder. Så om aftenen er der en masse langt røde stråler i spektret, som kun aktiverer phytochrome A, hvilket giver planten et signal om nattens nærme sig. Efter at have modtaget dette signal tager anlægget passende foranstaltninger. Betydningen af fytokromer for temperaturtilpasning blev belyst under forsøg med transgene aspe Populus tremula , hvor produktionen af phytochrom A blev øget. Planterne "følte" konstant, at de modtog højintensitetslys, og kunne derfor ikke tilpasse sig daglige temperaturudsving og led af nattefrost.
I undersøgelsen af døgnrytmer i Arabidopsis blev fotoperiodiciteten af tre gener for CO-, FKF1- og G1-proteiner også vist. Constans - genet er involveret i at bestemme blomstringstiden. Syntesen af genproduktet, CO-proteinet, udløses af et kompleks af FKF1- og G1-proteiner. I dette kompleks spiller FKF1-genproduktet rollen som en fotoreceptor. Syntesen af CO-protein starter 4 timer efter belysningens start og stopper i mørke. Det syntetiserede protein ødelægges natten over, og dermed opnås den proteinkoncentration, der er nødvendig for plantens blomstring, kun under betingelserne for en lang sommerdag.
Næsten alle dyr tilpasser deres fysiologiske og adfærdsmæssige processer til daglige udsving i abiotiske parametre. Et eksempel på en døgnrytme hos dyr er søvn-vågen-cyklussen. Mennesker og andre dyr har et indre ur (begrebet " biologisk ur " bruges ofte), der kører selv i mangel af ydre stimuli og giver information om tidspunktet på dagen. Studiet af disse ures molekylærbiologiske natur begyndte i 1960'erne-1970'erne [4] . Seymour Benzer og Ronald Konopka, der arbejder ved California Institute of Technology, opdagede tre mutante linjer af frugtfluer, hvis døgnrytme adskilte sig fra vildtypefluers . Yderligere analyse viste, at i mutanter påvirkede ændringerne allelerne af et locus , som blev navngivet af forskerne pr. (fra periode).
I fravær af normale miljøsignaler var perioden med cirkadisk aktivitet hos vildtypefluer 24 timer, hos per-s- mutanter 19 timer (kort periode [ 5] ), i per-l-mutanter 29 timer (lang per-s- mutanter ) 0 mutanter viste overhovedet ingen rytme. Efterfølgende blev det fundet, at per -gen-produkterne er til stede i mange Drosophila-celler, der er involveret i produktionen af insektets døgnrytme. Desuden observeres døgnfluktuationer i koncentrationen af messenger-RNA ( mRNA ) i og protein PER4][-genetper per -0- fluer , som ikke har en døgnrytme, ikke er observeret.
Hos pattedyr er de vigtigste gener, der ligger til grund for den cirkadiske molekylære oscillator af den suprachiasmatiske kerne (SCN) i hypothalamus , mPer1- og mPer2-generne ("m" står for "pattedyr", det vil sige pattedyrsperiodegenet). Ekspression af mPer1 og mPer2 er reguleret af transkriptionsfaktorer CLOCK og BMAL1. CLOCK/BMAL1-heteromererne binder til promotorerne af mPer1- og mPer2-generne , hvilket starter deres transkription. De resulterende mRNA'er translateres i cytoplasmaet af SCN-celler til mPER1- og mPER2-proteiner. Disse proteiner trænger ind i cellekernerne og, som nu er forbundet med mCRY1- og mCRY2-proteinerne, undertrykker transkriptionen af mPer1- og mPer2- generne ved at binde sig til CLOCK/BMAL1-proteinerne. Ifølge den negative feedback-mekanisme dannes der således en vekslen mellem op- og nedture i mRNA-produktionen, og derefter selve mPER1- og mPER2-proteinerne med en fase på cirka 24 timer Denne cyklus tilpasser sig belysningsrytmen [7] .
Der er flere yderligere molekylære cyklusser, der regulerer den cykliske ekspression af mPer1- og mPer2-generne . BMAL1-proteinet syntetiseres også cyklisk, og dets produktion er i antifase med ekspressionsrytmen af mPer1- og mPer2-generne . Transkription af Bmal1 -genet induceres af mPER2-proteinet og inhiberes af REV-ERBa-proteinet. Promotorerne af Cry1- og Cry2-generne indeholder den samme nukleotidsekvens (E-box) som promotorerne for mPer1- og mPer2-generne ; derfor er transskription af Cry1- og Cry2-generne positivt reguleret af CLOCK/BMAL1-komplekset. Det samme gælder for transkription af Rev-Erba-genet [7] .
Oscillationer genereret på niveauet af disse gener og proteinprodukterne fra deres ekspression amplificeres og udbreder sig ud over SCN i hele kroppen. F.eks. har genet for vasopressin , en af neurotransmitterne i SCN, også en promotor indeholdende en E-boks, som et resultat af hvilken, på grund af vasopressin, det cirkadiske signal transmitteres til andre dele af nervesystemet. Andre neurotransmittersystemer under kontrol af SCN er glutamat og GABAerge, peptiderge og monoaminerge systemer. Der er også en neurohumoral vej for fordeling af det cirkadiske signal i hele kroppen med involvering af epifysehormonet melatonin [ 7] .
Afhængigt af overvejelsesemnet er det biologiske ur som et begreb relateret til tidsfornemmelse og opretholdelse af døgnrytmer placeret enten i SCN eller i epifysen [8] :261 , eller begrebet er ekstrapoleret til hele systemet [9] :11 .
De første eksperimenter med at isolere mennesker fra tidskilder som ure og sollys førte til, at forsøgspersonerne udviklede en cirka 25-timers døgnrytme. Fejlen ved forsøget var, at deltagerne fik lov til at tænde og slukke lyset, som de havde lyst. Overdreven brug af kunstig belysning før sengetid førte til en stigning i varigheden af rytmen. En efterfølgende mere korrekt udført undersøgelse viste, at perioden for den endogene døgnrytme i gennemsnit er 24 timer 11 minutter [10] [11] . En anden undersøgelse i en gruppe på 157 personer viste følgende resultater, mens døgnperioden var lidt kortere hos kvinder end hos mænd:
En periode på mindre end 24 timer blev observeret hos 35 % af kvinderne og 14 % af mændene [12] .
A. A. Putilov, med henvisning til dataene fra de fleste af de udførte eksperimenter, angiver gennemsnitsværdien af perioden med en fritflydende rytme hos en person, der er under konstant svag belysning, i området 23.47-24.64 timer [13] : 247 . K. V. Danilenko angiver den øvre grænse for intervallet på 24,78 timer (midten af intervallet er 24,12 timer) [14] .
Det endogene forløb af det biologiske ur i kroppen er proportionalt med perioden med døgnrytmer i fibroblastkulturen estimeret på basis af ekspressionen af Bmal1 -genet , hvilket bekræfter, at døgnrytmen er genetisk bestemt [15] .
Et af de mest effektive eksterne signaler ("synkronisatorer" eller "tidssensorer" [16] - tysk Zeitgeber , engelsk tidsgiver ), der understøtter en 24-timers cyklus, er lys. Eksponering for lys i de tidlige morgentimer bidrager til fremrykning af rytmen, det vil sige tidligere opvågning og efterfølgende fald i søvn efter vågenhedsperioden. Udsættelse for lys i de sene aftentimer fører til en forsinkelse i rytmen - senere fald i søvn og vågner. Således justerer lyseffekten dagligt (entrains, engelsk entrainment - passion, entrainment) en fritflydende rytme om morgenen og aftenen [13] :247 . Denne proces involverer både stænger og kegler, der interagerer med retinale ganglieceller , og specielle lysfølsomme retinale ganglieceller (ipRGC) indeholdende melanopsin pigmentet , som opfatter den blå farve af spektret og direkte sender et signal til SCN. Takket være den anden mekanisme har nogle af de blinde med fuldstændig tab af farve og lyssyn ingen problemer med at tilpasse rytmen til 24-timers lyscyklus [17] [13] :240 .
Blandt andre mulige synkroniseringsfaktorer bemærkede en række værker sol-døgnvariationer i det geomagnetiske felt [18] :85–87 , som når relativt store værdier på mellembreddegrader [19] [20] , samt døgnvariationer i det elektriske felt i Jordens atmosfære [ 21] . Det vides dog endnu ikke, hvordan disse ændringer påvirker de biokemiske og biofysiske processer, der forekommer i kroppen - hvordan modtagerne ( receptorerne ) af geomagnetiske og elektriske signaler (se Magnetoreception , Elektroreception ), om en person reagerer på eksponering for hele kroppen, individuelle organer eller på celleniveau. Undersøgelser viser, at for eksempel geomagnetiske storme forårsager adaptiv stress, der forstyrrer døgnrytmen på samme måde som en skarp ændring i tidszoner [22] [18] :85-87 .
Hos mennesker i isolerede miljøer, såsom astronauter, opretholdes 24-timers døgnrytmen af belysning [23] . For en mulig flyvning af mennesker til Mars blev der udført undersøgelser af indblandingen af den menneskelige døgnrytme ved eksponering for belysning med en periode på 23,5 timer og 24,65 timer (sidstnævnte svarer til perioden for Mars-soldagen ). Muligheden for en sådan indblanding ved eksponering for moderat skarpt lys i første eller anden halvdel af en planlagt vågen episode er blevet vist [24] .
Under dårlige lysforhold (op til 30 lux ) er faktorer som et stabilt søvn-vågen-mønster, fødeindtagelse, kropsposition, viden om tidspunktet på dagen ineffektive (sammenlignet med lys-mørke-cyklussen) til at synkronisere 24-timers døgnrytme, så faserne af daglige rytmer af melatoninsekretion og kropstemperatur skifter ligeligt til et tidligere eller senere tidspunkt, hvilket afspejler det endogene forløb af det centrale biologiske ur [14] . For eksempel sover en person ikke om natten og opfatter lys, eller tværtimod sover i løbet af dagen og opfatter ikke lys - i en sådan situation modtager cykliske processer i hans krop ikke det korrekte eksterne signal og mismatch, desynkronose opstår mellem dem [15] .
For at studere døgnrytmens reaktion på ydre påvirkninger, blev et værktøj kaldet " Phase Response Curve " (PRC) introduceret i praksis med kronobiologi . For eksempel kan lyseksponering forskyde fasen af døgnrytmen både sent (lys i begyndelsen af natten) og fremad (lys før opvågning), som bruges i fototerapi . Jo tættere lyseksponeringen er på intervallet på dagen, hvor kropstemperaturen er minimal, jo større er faseskiftet (som kan nå flere timer). Lyseksponering i døgnrytmens daglige interval ændrer praktisk talt ikke dens fase [13] :244-245 .
To døgnrytmer med samme fritflydende periode kan opføre sig forskelligt afhængigt af styrken af deres underliggende oscillerende proces. Den rytme, der genereres af kroppen, kaldes "stærk", hvis området med mulig justering af dens periode er smalt nok, for eksempel inden for 23,5-24,5 timer. Gruppen af "stærke" rytmer omfatter primært rytmerne af kropstemperatur og melatoninsekretion, samt for eksempel kraft-døsighed rytmen. Sidstnævnte er ikke en simpel afspejling af søvn-vågen-cyklussen, som hører til gruppen af "svage" rytmer. For "svage" rytmer er et bredere område af periodejustering karakteristisk. Således kan en person, isoleret fra ydre tidssignaler, i forhold med svag belysning leve i temmelig lang tid i overensstemmelse med søvn-vågen-regimet pålagt ham med en periode på for eksempel 21 eller 27 timer (og også 20 eller 28 timer [25] ). De fleste af de rytmiske processer, de mest stabile under forhold med konstant belysning og mest strengt kontrolleret af det biologiske ur, er ude af stand til at tilpasse sig et sådant regime [13] :242, 248 .
Det menneskelige døgnsystem har individuelle forskelle. Deres mest slående manifestation er kronotypen. Det er tidligt ("lærker"), mellemliggende ("duer") og sent ("ugler"). Folk, der tilhører den tidlige kronotype, går i seng og vågner i gennemsnit to timer tidligere end "uglerne" og når toppen af intellektuel og fysisk aktivitet om morgenen. Hos mennesker, der tilhører den sene kronotype, opstår den maksimale mentale og fysiske ydeevne i anden halvdel af dagen. Blandt mænd og tyveårige unge er "ugler" fremherskende, mens børn og ældre oftere er "lærker" [26] .
Som regel (ikke strengt) er den endogene varighed af døgnrytmen hos "lærker" mindre end 24 timer, mens den hos "ugler" er længere - deres søvn, især om vinteren, går til et senere tidspunkt [27] [ 13] :261 .
Nogle forfattere beskriver de daglige rytmer i en persons indre organer [28] . Da artikler med sådanne oplysninger sjældent eller ikke citeres i den videnskabelige litteratur, er deres værdi tvivlsom.
Søvnforstyrrelser såsom jetlag , skifteholdsforstyrrelser, weekendsøvnløshed osv. er tæt forbundet med døgnrytmeforstyrrelser .