Proteinkinaser

Proteinkinaser  er en underklasse af kinaseenzymer ( phosphotransferaser ). Proteinkinaser modificerer andre proteiner ved phosphorylering af aminosyrerester , der har hydroxylgrupper ( serin , threonin og tyrosin ) eller den heterocykliske aminogruppe af histidin .

Fosforylering ændrer eller modificerer generelt substratets funktion , hvilket kan ændre enzymatisk aktivitet, proteinets position i cellen eller interaktion med andre proteiner. Det antages, at op til 30% af alle proteiner i dyreceller kan modificeres af proteinkinaser. I cellen regulerer proteinkinaser metaboliske veje såvel som signaltransduktion og intracellulære signaltransduktionsveje .

Det menneskelige genom indeholder omkring fem hundrede proteinkinasegener , som udgør omkring to procent af alle gener . [en]

Den kemiske aktivitet af proteinkinaser er at spalte en fosfatgruppe fra ATP og kovalent binde den til en af ​​de tre aminosyrer, der har hydroxylgrupper . Proteinkinaser har en signifikant effekt på cellens vitale aktivitet, og deres aktivitet reguleres nøje af phosphorylering (inklusive selv-phosphorylering), binding til aktivator- eller inhibitorproteiner og små molekyler.

Proteinkinaser regulerer cellecyklussen , cellevækst og -differentiering og apoptose . Krænkelser af proteinkinasernes arbejde fører til forskellige patologier , herunder forekomsten af ​​visse typer kræft . [2] [3] For at behandle tumorer af denne ætiologi udvikles lægemidler, der hæmmer specifikke proteinkinaser. [fire]

Proteinkinaser klassificeres efter de phosphorylerede aminosyrerester. Proteinkinaser, der er specifikke for serin- og threoninrester , isoleres ; tyrosin ; proteinkinaser med dobbelt specificitet (phosphorylerende rester af tre aminosyrer); samt histidin -specifikke prokaryote proteinkinaser.

Tyrosinproteinkinaser

Tyrosinproteinkinaser er enzymer , der overfører en fosfatgruppe fra ATP til tyrosinaminosyreresten i et protein. [5] De fleste tyrosinkinaser har konjugerede tyrosinphosphataser. Tyrosinkinaser er klassificeret i to grupper: cytoplasmatisk og transmembran (receptorbundet). [6]

Cytoplasmatiske proteinkinaser

Det humane genom indeholder 32 gener for cytoplasmatiske tyrosinproteinkinaser ( EC  2.7.10.2 ). Det første ikke-receptorbundne tyrosinkinasegen, der blev undersøgt, var et gen fra Src -familien , proto-onkogene tyrosinkinaser. Proteinkinaser af denne familie findes i næsten alle dyreceller. Rous sarcoma-virus ) har vist sig at indeholde en muteret kopi af det normale cellulære Src . Proteiner fra Src -familien regulerer mange processer i cellen, deltager i transmissionen af ​​integrin -afhængige signaler til cellen, hvilket inducerer dens deling.

Genomet af retrovira (herunder Rous sarcoma virus) kan indeholde v-src (viral-sarcoma) genet, som er et onkogen ; dette gen indeholder ikke koden for den C-terminale region, der er ansvarlig for hæmningen af ​​fosforylering, så enzymet - et produkt af det virale gen - er konstant aktivt i cellen, som adskiller sig fra c-src (cellulært gen), som aktiveres kun af nogle eksterne signaler (for eksempel vækstfaktorer), og er et proto-onkogen . [7] [8] [9] [10]

TCR (T-cellereceptor, T-lymfocytantigenreceptor) sender et signal ind i cellen ved at aktivere to proteiner: Lck og Fyn , der tilhører Src -familien . Dette signal fører til spredning af T-lymfocytter og forbedring af cellulær immunitet .

Receptorer med tyrosinkinaseaktivitet

Det humane genom indeholder 58 tyrosinkinasereceptorgener [11] ( EC  2.7.10.1 ). Hormoner og vækstfaktorer, der interagerer på celleoverfladen med receptorer med tyrosinkinaseaktivitet, forårsager som regel cellevækst og stimulerer celledeling (f.eks. insulin , insulinlignende vækstfaktor 1 , epidermal vækstfaktor ). Receptorer med tyrosinkinaseaktivitet er placeret på celleoverfladen og binder polypeptidvækstfaktorer , cytokiner og hormoner . Sådanne receptorer regulerer ikke kun cellulære processer, men spiller også en afgørende rolle i udviklingen af ​​mange typer kræft. [12]

Receptorer med tyrosinkinaseaktivitet, afhængigt af deres phosphoryleringssubstrater, er opdelt i tyve familier (epitelial vækstfaktor, insulin, blodpladevækstfaktor og andre). [11] Insulinreceptoren er et multimert kompleks, men de fleste receptorer med tyrosinkinaseaktivitet har kun én underenhed. Hver monomer har et transmembrandomæne bestående af 25-38 aminosyrerester, et ekstracellulært N-terminalt domæne og et intracellulært C-terminalt domæne. Det ekstracellulære domæne er meget stort og er ansvarligt for bindingen af ​​endogene ligander - agonister (vækstfaktorer eller hormoner); den intracellulære region indeholder domæner med kinaseaktivitet. Når en vækstfaktor eller et hormon binder til det ekstracellulære domæne af en tyrosinkinasereceptor, dimeriserer receptoren. Receptordimerisering aktiverer cytoplasmatiske domæner, der selvphosphorylerer receptoren ved mange aminosyrerester.

Tyrosinproteinkinaser er involveret i cellesignaltransduktion ved phosphorylering af specifikke tyrosinrester af målproteiner. [13] Specifikke proteiner indeholdende SH2 eller phosphotyrosin-bindende domæner ( Src , phospholipase Cγ ) binder til receptoren og phosphoryleres af det intracellulære domæne. Fosforylering resulterer i aktivering af disse proteiner og initierer signaltransduktionsveje . [13] Aktiverede receptorer kan også interagere med andre proteiner, der ikke har katalytiske aktiviteter. Sådanne stilladsproteiner binder tyrosinkinasereceptorer til nedstrøms signaltransduktionstrin, såsom MAP- kinasekaskaden . [fjorten]

Serin/threonin-specifikke proteinkinaser

Serin-threoninproteinkinaser ( EC  2.7.11.1 ) phosphorylerer hydroxylgruppen i serin- eller threoninrester . Aktiviteten af ​​disse proteinkinaser reguleres af adskillige hændelser (f.eks. DNA-skade) såvel som adskillige kemiske signaler, herunder cAMP , cGMP , diacylglycerol , Ca2 + , calmodulin . [6] [15]

Serin/threoninproteinkinaser phosphorylerer serin eller threoninrester i konsensussekvenser, der danner et phosphoacceptorsted. Denne sekvens af aminosyrerester i substratmolekylet tillader kontakt mellem den katalytiske spalte af proteinkinasen og den phosphorylerede region. Denne egenskab gør kinasen specifik ikke for noget bestemt substrat, men for en specifik familie af proteiner med de samme konsensussekvenser. Mens de katalytiske domæner af disse proteinkinaser er meget konserverede, adskiller genkendelsessekvenserne sig, hvilket resulterer i genkendelse af forskellige substrater. [6]

Phosphorylase kinase ( EC  2.7.11.19 ) blev opdaget af Krebs i 1959 [16] og er det først beskrevne enzym af serin/threonin protein kinase familien. Phosphorylase kinase omdanner inaktiv glycogen phosphorylase B til den aktive form glycogen phosphorylase A, som spalter glucose-1-phosphatrester fra glykogen . Phosphorylase kinase aktiveres af proteinkinase A.

Proteinkinase A

Proteinkinase A , eller cAMP - afhængig proteinkinase, ( EC  2.7.11.1 ) tilhører en familie af enzymer, hvis aktivitet afhænger af niveauet af cyklisk AMP (cAMP) i cellen. Proteinkinase A er den mest undersøgte af alle proteinkinaser, dens funktioner er forskellige, den er involveret i reguleringen af ​​glykogen- , lipid- og sukkermetabolisme , dens substrater kan være andre proteinkinaser eller andre metaboliske enzymer. Det bør skelnes fra AMP-afhængig proteinkinase eller AMPK, som spiller en vigtig rolle i at opretholde cellens energibalance og aktiveres af AMP , ikke cAMP.

Proteinkinase A er involveret i den cAMP-stimulerede transkription af gener, der har et cAMP-reaktivt element i den regulatoriske region. En stigning i cAMP-koncentration fører til aktivering af proteinkinase A, som som respons phosphorylerer transkriptionsfaktoren CREB ved serin 133; CREB, på dets phosphorylerede sted, binder en transkriptionskoaktivator og stimulerer transkription.

Proteinkinase A-molekylet er et holoenzym (det vil sige, det kræver et coenzym for at virke) og i en inaktiv tilstand er det en tetramer - det består af to regulatoriske og to katalytiske underenheder. Hvis niveauet af cAMP i cellen er lavt, forbliver holoenzymet (tetramer) intakt, og der er ingen katalytisk aktivitet. Aktivering af adenylatcyclase eller inhibering af phosphodiesteraser , der nedbryder cAMP, fører til en stigning i koncentrationen af ​​cAMP i cellen; i dette tilfælde binder cAMP til to bindingssteder på de regulatoriske underenheder af proteinkinase A, hvilket resulterer i konformationelle ændringer i enzymet, som et resultat af hvilke proteinkinase A-tetrameren dissocieres i to katalytisk aktive dimerer (hver af dimererne består af en katalytisk og en regulatorisk underenhed). De åbne aktive centre af de katalytiske underenheder overfører det terminale fosfat af ATP-molekylet til serin- eller threoninresterne af proteiner - proteinkinase A-substrater.

Proteinkinaser A er til stede i mange celletyper og udviser katalytiske aktiviteter på forskellige substrater, således er proteinkinase A-aktivitet og cAMP-koncentration reguleret i mange biokemiske veje. Det skal bemærkes, at virkningen af ​​proteinkinase A forårsaget af phosphorylering af substratproteiner normalt er kortvarig, da proteinphosphataser koblet til proteinkinaser hurtigt dephosphorylerer målproteiner, der tidligere er phosphoryleret af proteinkinase A.

Hormonerne insulin og glucagon påvirker proteinkinase A's arbejde og ændrer niveauet af cAMP i cellen gennem aktiveringsmekanismen af ​​G-protein-koblede receptorer (insulin virker gennem tyrosinkinase ) og gennem adenylatcyclase . Insulin aktiverer adenylatcyclase , hvilket øger koncentrationen af ​​cAMP ; proteinkinase A phosphorylerer enzymerne acetyl-CoA- carboxylase og pyruvatdehydrogenase og dirigerer således acetyl-CoA til lipidsyntese ; glukagon har den modsatte effekt.

Aktiviteten af ​​proteinkinase A reguleres også af en negativ feedback-mekanisme. Et af substraterne aktiveret af proteinkinase A er phosphodiesterase , som omdanner cAMP til AMP , og dermed reducerer cAMP-koncentrationen og hæmmer proteinkinase A.

Proteinkinase B (Akt)

Det menneskelige genom indeholder genfamilien Akt1 , Akt2 , Akt3 . Proteinkinase Akt1 hæmmer apoptose , deltager i reguleringen af ​​cellecyklussen , inducerer proteinsyntese og er derfor et nøgleprotein, der regulerer vævsvækst, og er også ansvarlig for udviklingen af ​​muskelhypertrofi . Fordi Akt1-genproduktet blokerer apoptose , er Akt1 overudtrykt i mange tumorer. Akt1 blev oprindeligt karakteriseret som et onkogen i det transformerende retrovirus AKT8 i 1990 .

Akt2 -genproduktet er et vigtigt signalmolekyle i insulinsignalvejen og er påkrævet til glukosetransport .

Det har vist sig, at Akt3 overvejende kommer til udtryk i hjernen. Mus, der mangler Akt3-genet, har små hjerner. Mus knockout for Akt1-genet, men som bærer Akt2-genet, var mindre. Da glukoseniveauet i disse mus var normalt, blev Akt1's rolle i vækstprocesser vist. [17]

Mus knockout for Akt2 -genet, men som bærer Akt1, havde væksthæmning og fænotypiske manifestationer af insulinafhængig diabetes . De opnåede data pegede på Akt2s rolle i signaltransduktion fra insulinreceptoren. [atten]

Akt-aktivitet reguleres af bindingen af ​​fosfolipider i membranen. Akt indeholder et PH-domæne (Pleckstrin Homology-domæne, 120 aminosyrerester), der binder phosphatidylinositol triphosphate ( PIP3 ) eller phosphatidylinositoldiphosphat ( PIP2 ) med høj affinitet. PH-domæner tjener som ankre i membraner. PIP2 kan kun phosphoryleres af PIP3 kinaser, og kun når cellen har modtaget et signal om at vokse. PIP3-kinaser kan aktiveres af G-proteinkoblede receptorer eller receptorer med tyrosinkinaseaktivitet (f.eks. insulinreceptoren). Først efter aktivering kinaser PIP3 phosphorylat PIP2 til PIP3. [19]

Efter binding til PIP3 og forankring i membranen kan Akt aktiveres ved phosphorylering af phosphoinositol-afhængige kinaser ( PDK1 og PDK2 , mTORC2 ). PDK1 phosphorylerer Akt ved serinresten i position 473, mTORC2 stimulerer PDK1 phosphorylering. Aktiveret Akt regulerer yderligere aktiviteten af ​​mange substrater ved phosphorylering. Det er blevet vist, at Akt kan aktiveres uden involvering af PIP3-kinaser.

Forbindelser, der øger koncentrationen af ​​cAMP , kan aktivere Akt via proteinkinase A. Lipidphosphataser kontrollerer koncentrationen af ​​PIP3, for eksempel virker tumorundertrykkeren PTEN ( phosphatase og tensin homolog slettet på kromosom ti) som en fosfatase og dephosphorylerer PIP3 til PIP2. Akt-enzymet dissocierer fra plasmamembranen, og dets aktivitet falder betydeligt. Proteinfosfataser styrer mængden af ​​fosforyleret Akt. Inaktivering af Akt-proteinet sker på grund af virkningen af ​​PHLPP-phosphatase (PH-domæne- og leucinrig gentagelsesproteinphosphatase), som dephosphorylerer serinresten i position 473. [20]

Akt regulerer mange processer rettet mod celleoverlevelse, for eksempel kan det phosphorylere det pro-apoptotiske protein BAD (fra Bcl-2 familien ) ved serin 136, hvilket forårsager dissociation af BAD fra Bcl-2/Bcl-X komplekset og fører til til tabet af dets DÅRLIGE protein, proapoptotisk funktion. Akt aktiverer også transkriptionsfaktoren NF-KB (nuklear faktor-kappa B) og aktiverer transskriptionen af ​​overlevelsesgener .

Akt er nødvendig for insulin-induceret translokation af glucosetransporter 4 ( GLUT4 ) til plasmamembranen. Glykogensyntetasekinase-3 (GSK 3) kan hæmmes af Akt-phosphorylering, som inducerer glykogensyntese .

Akt1 er også forbundet med vaskulær vækst og tumorudvikling . Akt1-mangel hos mus hæmmer fysiologisk angiogenese , men øger patologisk vækst af kar og tumorer. [21]

Proteinkinase C

Proteinkinase C (PKC, EC  2.7.11.13 ) er en familie af proteinkinaser indeholdende omkring ti isoenzymer , som er klassificeret efter sekundære budbringere i tre familier: traditionel eller klassisk ( eng.  konventionel ), original ( eng.  novel ) eller ikke-standard og atypisk ( engelsk  atypisk ). Aktiveringen af ​​traditionelle proteinkinaser C kræver tilstedeværelsen af ​​Ca2 +-ioner , diacylglycerol eller phosphatidylcholin . De originale proteinkinaser C aktiveres af diacylglycerolmolekyler og kræver ikke tilstedeværelsen af ​​Ca2 + . Både traditionelle og originale proteinkinaser C aktiveres gennem lignende signaltransduktionsveje , såsom af phospholipase C. Atypiske proteinkinase C isoformer kræver hverken Ca2 + eller diacylglycerol til aktivering .

Alle enzymer i proteinkinase C-familien består af et regulatorisk og et katalytisk domæne forbundet med en hængselregion. De katalytiske regioner er meget konserverede mellem forskellige isoformer og adskiller sig væsentligt fra de katalytiske regioner af andre serin-threonin-proteinkinaser. Katalytiske domæners konservatisme er relateret til de funktioner, de udfører; forskelle i de regulatoriske regioner af proteinkinase C forårsager forskelle i second messengers.

Det regulatoriske domæne af proteinkinase C indeholder separate regioner ved N-terminalen. Cl-domænet, der er til stede i alle proteinkinase C-isoformer, har et diacylglycerolbindingssted . C2-domænet accepterer Ca2 +-ionen . Substrat-pseudo-bindingsregionen er en kort sekvens af aminosyrer, der efterligner substratet og optager substratbindingsstedet på det aktive sted, hvilket gør enzymet inaktivt.

Ca2 +-ioner binder til C2-domænet, og diacylglycerol (DAG) binder til C1-domænet; disse ligander får proteinkinase C til at binde sig til plasmamembranen, hvilket resulterer i frigivelse af et pseudosubstrat fra det katalytiske sted og aktivering af enzymet. Sådanne allosteriske interaktioner kræver, at det katalytiske domæne af proteinkinase C er præ-phosphoryleret.

Proteinkinase C skal også være præ-phosphoryleret for at udføre sin egen kinaseaktivitet. Proteinkinase C-molekylet indeholder flere phosphoryleringssteder for 3-phosphoinositol-afhængig proteinkinase-1 ( PDK1 ). Aktiveret proteinkinase C overføres til plasmamembranen og bindes til RACK-proteiner ( Eng.  Receptor for Activated C-Kinase ), hvis aminosyresekvens er 47 % homolog med beta-underenhederne af G-proteiner .

Proteinkinaser C er karakteriseret ved en lang periode med aktivitet, som varer ved, selvom startsignalet forsvinder, eller koncentrationen af ​​Ca 2+ -ioner falder . Dette opnås ved dannelsen af ​​diacylglycerol fra phosphatidylcholin ved phospholipase C.

Sekvensen af ​​aminosyrerester i proteinkinase C-molekylet ligner sekvensen af ​​proteinkinase A, og proteinkinase C indeholder basiske aminosyrerester nær serin- og threoninrester , der undergår phosphorylering. Proteinkinase C-substrater er følgende proteiner: MAP-kinaser , Raf-kinaser , MARCKS ( myristoyleret alanin-rigt C-kinase-substrat ,  alaninrige myristolensyrederivater , proteinkinase C-substrater). Proteinkinase C-substrater spiller en vigtig rolle i opretholdelsen af ​​cellernes form, evnen til at bevæge sig, sekretion , transmembrantransport og cellecyklusregulering . MARCKS er involveret i processerne af exocytose af nogle sekretoriske vesikler indeholdende mucin og chromaffin. MARCKS er sure proteiner, der indeholder et stort antal alanin- , glycin- , prolin- og glutaminsyrerester . MARCKS er N-terminalt bundet til membranlipider (via myristolensyre), reguleret af Ca2 + ioner , calmodulin og proteinkinase C.

VDR (D-vitaminreceptor)  - calcitriolreceptor . En steroidhormonreceptor fra familien af ​​nukleare receptorer . Efter aktivering af et vitamin D- molekyle danner det en heterodimer med retinoid X-receptoren og binder til regulatoriske elementer på DNA , ændrer genekspression eller fjerner genrepressorer. Glukokortikoider reducerer VDR-ekspression i alle væv.

Epidermal vækstfaktorreceptor ( EGFR )  tilhører familien af ​​vækstfaktorreceptorer, der binder ekstracellulære proteinligander og har tyrosinkinaseaktiviteter. Mutationer, der påvirker EGRF , kan ofte resultere i cancerøs degeneration af cellen. Efter ligandbinding dimeriserer receptoren, selvphosphorylering sker ved fem tyrosinrester ved receptorens C-terminal, og EGRF opnår intracellulær tyrosinkinaseaktivitet. [22]

Den efterfølgende aktivitet af EGRF er forbundet med initieringen af ​​signaltransduktionskaskaden , MAPK , Akt , JNK aktiveres  - hvilket fører til DNA- syntese og proliferation. Kinasedomænet kan også phosphorylere andre receptorer forbundet med EGRF ved tyrosinrester.

Ca2 + /calmodulin-afhængige proteinkinaser

Ca2 + / calmodulin -afhængige kinaser eller CaM-kinaser ( EC  2.7.11.17 ) reguleres af Ca2+ /calmodulin-komplekset. CaM kinaser er klassificeret i to klasser: specialiserede CaM kinaser (for eksempel myosin let kæde kinase , som phosphorylerer myosin molekyler , forårsager muskelkontraktion) og multifunktionelle CaM kinaser (spiller en rolle i mange processer: sekretion af neurotransmittere , regulering af transkriptionsfaktorer , i glykogenmetabolisme ), er omkring 2% af hjerneproteinerne CaM type 2. [23]

Calmodulin (CaM) er et allestedsnærværende, calciumbindende protein, der binder til og regulerer mange andre proteiner. Det er et lille, surt protein med 148 aminosyrerester og indeholder fire calciumbindingsdomæner. [24]

CaM fungerer som et mellemprodukt ved inflammation , apoptose , muskelsammentrækning, udvikling af kort- og langtidshukommelse, nervevækst og immunrespons. Calmodulin udtrykkes i mange celletyper og findes i cytoplasmaet , i organeller, og findes også i plasmamembranen og organelmembranerne. [25] Mange proteiner, der binder til calmodulin, kan ikke selv binde calcium og bruger calmodulin som en calcium "sensor" og en komponent i signaltransduktionssystemet.

Calmodulin bruges også til at opbevare Ca 2+ i det endoplasmatiske og sarkoplasmatiske retikulum . Efter calciumbinding gennemgår calmodulin-molekylet en konformationsændring, som gør det muligt for molekylet at binde andre proteiner for at bevirke en specifik respons. Et calmodulin-molekyle kan binde op til fire calciumioner, kan undergå post-translationelle modifikationer, for eksempel phosphorylering , acetylering , methylering , proteolyse , og disse modifikationer kan modulere CaM-aktivitet.

Myosin let kæde kinase . Myosin let kæde kinase (MLCK) phosphorylerer myosin . Myosin let kæde kinase spiller en nøglerolle i glat muskelkontraktion. [26] Glat muskelkontraktion kan forekomme efter en stigning i calciumkoncentrationen som følge af tilstrømning fra det sarkoplasmatiske retikulum eller fra det ekstracellulære rum. For det første binder calcium til calmodulin , denne binding aktiverer myosin let kæde kinase, som phosphorylerer de lette kæder af myosin molekyler. Fosforylering tillader myosinmolekyler at danne krydsbroer og binde sig til actinfilamenter og stimulere muskelsammentrækning. Denne vej er den vigtigste i mekanismen for sammentrækning af glatte muskler, da glatte muskler ikke indeholder troponinkomplekset , i modsætning til tværstribede.

MAPK (mitogen-aktiverede kinaser)

Mitogen-aktiverede kinaser ( EC  2.7.11.24 ) reagerer på ekstracellulære stimuli ( mitogener ) og regulerer mange cellulære processer ( genekspression , deling, differentiering og apoptose ). MAPK er involveret i arbejdet med mange ikke-nukleære proteiner - produkter af onkogener . Ekstracellulære stimuli fører til aktivering af MAPK gennem en signaleringskaskade , der består af MAPK, MAPKK (MAP2K) og MAPKKK (MAP3K). MAP3K aktiveres af ekstracellulære stimuli og phosphorylerer MAP2K, derefter aktiverer MAP2K MAPK ved phosphorylering. Denne MAPK-signalkaskade er bevaret på tværs af eukaryoter fra gær til pattedyr .

MAPK/ERK-kinaser er involveret i en specifik signaltransduktionsvej . ERK'er, eller klassiske MAP-kinaser, reguleres af ekstracellulære signaler. [27]

Receptorer forbundet med tyrosinkinaser (f.eks . EGFR ) aktiveres af ekstracellulære ligander. Binding af EGF til receptoren fører til EGFR-phosphorylering. GRB2-proteinet, der indeholder SH2-domænet , binder til phosphorylerede tyrosinrester. GRB2-proteinet binder til dets SH3-domæne og aktiverer SOS (guanin nucleotid replacement factor). Den aktiverede guanin-nukleotid-erstatningsfaktor spalter GDP fra Ras -proteinet , [28] Ras kan derefter binde GTP og blive aktiveret.

Aktiv Ras aktiverer RAF-kinase (serin-threonin-specificitet). RAF-kinase phosphorylerer og aktiverer MEK, en anden serin-threoninkinase. MEK phosphorylerer og aktiverer MAPK. Denne serie af kinaser fra RAF til MEK til MAPK er et eksempel på en proteinkinase-kaskade. [29]

En af virkningerne af MAPK-aktivering er en ændring i mRNA- translation . MAPK phosphorylerer og aktiverer S6 40S ribosomale proteinkinase (RSK). RSK phosphorylerer S6-ribosomproteinet og får det til at dissociere fra ribosomet.

MAPK regulerer aktiviteterne af flere transkriptionsfaktorer , såsom C-myc . MAPK regulerer aktiviteten af ​​gener, der styrer cellecyklussen. [27]

Histidin-specifikke proteinkinaser

Histidinkinaser findes i prokaryoter og adskiller sig i struktur fra andre kendte proteinkinaser. [30] I prokaryoter fungerer histidin-specifikke proteinkinaser som en del af et to-komponent signaltransduktionssystem . Under phosphorylering spaltes uorganisk fosfat fra ATP og fæstnes til sin egen histidinrest og overføres derefter til målproteinets aspartatrest . Fosforylering af aspartat fører til yderligere signaltransduktion.

Histidinkinaser er vidt udbredt blandt prokaryoter, planter og svampe . Det animalske pyruvat-dehydrogenase- enzym , som tilhører proteinkinase-familien, ligner strukturelt histidin-kinaser, men phosphorylerer serinrester , og må ikke bruge et histidin-phosphat- mellemprodukt . [tredive]

Se også

Noter

  1. ↑ Stout TJ, Foster PG, Matthews DJ High-throughput strukturel biologi i lægemiddelopdagelse: proteinkinaser   // Curr . Pharm. Des. : journal. - 2004. - Bd. 10 , nej. 10 . - S. 1069-1082 . — PMID 15078142 . Arkiveret fra originalen den 9. december 2012.
  2. ↑ Capra M. , Nuciforo PG , Confalonieri S. , Quarto M. , Bianchi M. , Nebuloni M. , Boldorini R. , Pallotti F. , Viale G. , Gishizky ML , Draetta GF , Di Fiore PP Hyppige ændringer i udtrykket af serin/threoninkinaser i humane kræftformer.  (engelsk)  // Kræftforskning. - 2006. - Bd. 66, nr. 16 . - P. 8147-8154. - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-05-3489 . — PMID 16912193 .
  3. ↑ Clark DE , Errington TM , Smith JA , Frierson HF Jr. , Weber MJ , Lannigan DA Serin/threonin-proteinkinasen, p90 ribosomal S6-kinase, er en vigtig regulator af prostatacancercelleproliferation.  (engelsk)  // Kræftforskning. - 2005. - Bd. 65, nr. 8 . - s. 3108-3116. - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-04-3151 . — PMID 15833840 .
  4. ↑ Zhao Y., Thomas HD, Batey MA, et al . Præklinisk evaluering af en potent ny DNA-afhængig proteinkinasehæmmer  NU7441 //  Kræftforskning : journal. — American Association for Cancer Research, 2006. - Maj ( vol. 66 , nr. 10 ). - P. 5354-5362 . - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-05-4275 . — PMID 16707462 .
  5. ↑ Weinberg, Robert A. Kræftens biologi . — New York: Garland Science, Taylor & Francis Group, LLC. - S. 757-759. - ISBN 0-8153-4076-1 .
  6. ↑ 1 2 3 Cox, Michael; Nelson, David R. Lehninger: Principper for biokemi. — femte. - W. H. Freeman & Co, 2008. - ISBN 1-4292-2416-9 .
  7. ↑ Cance WG, Craven RJ, Bergman M., Xu L., Alitalo K., Liu ET Rak, en ny nuklear tyrosinkinase udtrykt i epitelceller  // Cell Growth Differ  . : journal. - 1994. - December ( bind 5 , nr. 12 ). - S. 1347-1355 . — PMID 7696183 .
  8. ↑ Lee J., Wang Z., Luoh SM, Wood WI, Scadden DT Kloning af FRK, et nyt humant intracellulært SRC-lignende tyrosinkinase-kodende  gen //  Gen : journal. - Elsevier , 1994. - Januar ( bind 138 , nr. 1-2 ). - S. 247-251 . - doi : 10.1016/0378-1119(94)90817-6 . — PMID 7510261 .
  9. ↑ Oberg-Welsh C., Welsh M. Kloning af BSK, en murin FRK-homolog med et specifikt mønster af  vævsfordeling //  Gen : journal. - Elsevier , 1995. - Januar ( bd. 152 , nr. 2 ). - S. 239-242 . - doi : 10.1016/0378-1119(94)00718-8 . — PMID 7835707 .
  10. ↑ Thuveson M., Albrecht D., Zürcher G., Andres AC, Ziemiecki A. iyk, en ny intracellulær proteintyrosinkinase, der er differentielt udtrykt i musens brystkirtel og tarm   // Biochem . Biofys. Res. commun. : journal. - 1995. - April ( bd. 209 , nr. 2 ). - S. 582-589 . - doi : 10.1006/bbrc.1995.1540 . — PMID 7733928 .
  11. ↑ 1 2 Robinson DR, Wu YM, Lin SF. Proteintyrosinkinasefamilien i det humane genom  //  Onkogen : journal. - 2000. - Vol. 19 , nr. 49 . - P. 5548-5557 . - doi : 10.1038/sj.onc.1203957 . — PMID 11114734 .
  12. ↑ Zwick, E. Bange, J. Ullrich, A. Receptortyrosinkinasesignalering som mål for cancerinterventionsstrategier   // Endocr . Relat. Kræft : journal. - 2001. - Bd. 8 , nr. 3 . - S. 161-173 . - doi : 10.1677/erc.0.0080161 . — PMID 11566607 .
  13. ↑ 1 2 Pawson, T. Proteinmoduler og signalnetværk   // Nature . - 1995. - Bd. 373 , nr. 6515 . - S. 573-580 . - doi : 10.1038/373573a0 . — PMID 7531822 .
  14. ↑ Avruch J., Khokhlatchev A., Kyriakis JM, et al. Ras-aktivering af Raf-kinase: tyrosinkinase-rekruttering af MAP-kinase-kaskaden  //  Recent Progress in Hormone Research: journal. - 2001. - Bd. 56 , nr. 1 . - S. 127-155 . - doi : 10.1210/rp.56.1.127 . — PMID 11237210 . Arkiveret fra originalen den 14. april 2013. . - ".".
  15. ↑ Walter F., PhD. Bor. Medicinsk fysiologi: en cellulær og molekylær tilgang  . — Elsevier/Saunders, 2005. - ISBN 1-4160-2328-3 .
  16. ↑ Edwin G. Krebs, David S. Love, Gloria E. Bratvold, Kenneth A. Trayser, William L. Meyer, Edmond H. Fischer. Oprensning og egenskaber af kaninskeletmuskelphosphorylase b kinase // Biokemi. - 1964. - T. 3 , no. 8 . - S. 1022-1033 . - doi : 10.1021/bi00896a003 .
  17. ↑ Easton RM, Cho H, Roovers K, Shineman DW, Mizrahi M, Forman MS, Lee VM, Szabolcs M, de Jong R, Oltersdorf T, Ludwig T, Efstratiadis A, Birnbaum MJ. Rolle for Akt3/proteinkinase Bgamma i opnåelse af normal hjernestørrelse  // Mol Cell Biol. - 2005. - T. 25 , nr. 5 . - S. 1869-1878 . — PMID 15713641 .
  18. ↑ McCurdy CE, Cartee GD. Akt2 er afgørende for den fulde effekt af kaloriebegrænsning på insulinstimuleret glukoseoptagelse i skeletmuskulaturen // Diabetes. - 2005. - T. 54 , nr. 5 . - S. 1349-1356 . — PMID 15855319 .
  19. ↑ Severin E. S. Biokemi. - 5. - Geotar-Media, 2008. - 768 s. — ISBN 978-5-9704-0778-3 .
  20. ↑ Brognard J, Sierecki E, Gao T, Newton AC. PHLPP og en anden isoform, PHLPP2, dæmper differentielt amplituden af ​​Akt-signalering ved at regulere distinkte Akt-isoformer // Mol Cell. - 2007. - T. 25 , nr. 6 . - S. 917-931 . — PMID 17386267 .
  21. ↑ Qiao M, Sheng S, Pardee AB. Metastase og AKT-aktivering // Cellecyklus. - 2008. - T. 7 , nr. 19 . - S. 2991-2996 . — PMID 18818526 .
  22. ↑ Carpenter G. EGF-receptoren: en sammenhæng mellem menneskehandel og signalering.  (engelsk)  // BioEssays: nyheder og anmeldelser inden for molekylær-, cellulær- og udviklingsbiologi. - 2000. - Vol. 22, nr. 8 . - s. 697-707. - doi : 10.1002/1521-1878(200008)22:8<697::AID-BIES3>3.0.CO;2-1 . — PMID 10918300 .
  23. ↑ Manning G., Whyte DB, Martinez R., Hunter T., Sudarsanam S. Proteinkinase-komplementet af det humane genom  // Science  :  journal. - 2002. - December ( bind 298 , nr. 5600 ). - S. 1912-1934 . - doi : 10.1126/science.1075762 . — PMID 12471243 .
  24. ↑ Chin D., Means AR Calmodulin: a prototypical calcium sensor  // Trends Cell Biol  . : journal. - 2000. - Vol. 10 , nej. 8 . - s. 322-328 . - doi : 10.1016/S0962-8924(00)01800-6 . — PMID 10884684 .
  25. ↑ Stevens F.C. Calmodulin: en introduktion   // Can . J Biochem. Celle biol. : journal. - 1983. - Bd. 61 , nr. 8 . - S. 906-910 . — PMID 6313166 .
  26. ↑ Gao Y., Ye LH, Kishi H., Okagaki T., Samizo K., Nakamura A., Kohama K. Myosin let kæde kinase som et multifunktionelt regulatorisk protein af glat muskelkontraktion  //  IUBMB Life : journal . - 2001. - Juni ( bind 51 , nr. 6 ). - S. 337-344 . — PMID 11758800 .
  27. ↑ 1 2 Pearson G., Robinson F., Beers Gibson T., Xu BE, Karandikar M., Berman K., Cobb MH Mitogen-aktiveret protein (MAP) kinaseveje: regulering og fysiologiske  funktioner  Endokrine// : journal. — Endokrine Samfund, 2001. - Vol. 22 , nr. 2 . - S. 153-183 . - doi : 10.1210/er.22.2.153 . — PMID 11294822 .
  28. ↑ Bonni A., Brunet A., West AE, Datta SR, Takasu MA, Greenberg ME Celleoverlevelse fremmet af Ras-MAPK-signalvejen ved transkriptionsafhængige og -uafhængige mekanismer  //  Science : journal. - 1999. - Bd. 286 , nr. 5443 . - S. 1358-1362 . - doi : 10.1126/science.286.5443.1358 . — PMID 10558990 .
  29. ↑ Hazzalin CA, Mahadevan LC MAPK-reguleret transkription: et kontinuerligt variabelt genskifte? (engelsk)  // Nat. Rev. Mol. Celle biol.  : journal. - 2002. - Bd. 3 , nr. 1 . - S. 30-40 . - doi : 10.1038/nrm715 . — PMID 11823796 .
  30. ↑ 1 2 Besant PG, Tan E., Attwood PV Mammalian protein histidin kinases  // Int. J Biochem. Celle biol.. - 2003. - Marts ( bind 35 , nr. 3 ). - S. 297-309 . - doi : 10.1016/S1357-2725(02)00257-1 . — PMID 12531242 .

Litteratur

  1. Severin E. S. Biokemi. - 5. - Geotar-Media, 2008. - 768 s. — ISBN 978-5-9704-0778-3 .
  2. Gomperts, Tatham, Kramer. signaltransduktion. - London: Elsevier Science, 2003. - 424 s. — ISBN 01-12-289631-9 .
  3. Gerhard Krauss. Biokemi af signaltransduktion og regulering . - Anden version. - Tyskland: Wiley-VCH Verlag GmbH, 2001. - 495 s. — ISBN 3-527-30378-2 .

Links

  Gå til Wikidata-elementet  Ordbøger og encyklopædier
I bibliografiske kataloger