Mitose ( anden græsk μίτος "tråd") er en indirekte celledeling , den mest almindelige metode til reproduktion af eukaryote celler . Den biologiske betydning af mitosen ligger i den strengt identiske fordeling af kromosomer mellem datterkerner , hvilket sikrer dannelsen af genetisk identiske datterceller og bevarer kontinuiteten i en række cellegenerationer [1] .
Mitose er en af de grundlæggende processer af ontogenese (en individuel organismes liv). Mitotisk deling sikrer væksten af flercellede eukaryoter ved at øge vævscellepopulationer . I planter , som et resultat af mitotisk celledeling af uddannelsesvæv ( meristemer ), stiger antallet af vævsceller. Fragmenteringen af et befrugtet æg og væksten af de fleste væv hos dyr sker også gennem mitotiske opdelinger [2] .
På grundlag af morfologiske træk er mitose konventionelt opdelt i stadier: profase , prometafase , metafase , anafase , telofase .
Den gennemsnitlige varighed af mitosen er 1-2 timer [1] [3] . Mitose af dyreceller varer som regel 30-60 minutter, og planter - 2-3 timer [4] . I 70 år udføres i alt omkring 1014 celledelinger i menneskekroppen [5] .
Mitose forekommer kun i eukaryote (nukleare) celler. Celler af prokaryoter (ikke-nukleare) deler sig på en anden, binær måde. Mitose er forskellig for forskellige organismer [6] . Så for eksempel er processen for dyreceller "åben", og for svampeceller er den "lukket" (hvor kromosomerne deler sig i hele cellekernen) [7] . Hos mennesker produceres alle celler undtagen kønsceller ved mitose. Gameter dannes ved meiose .
De første beskrivelser af mitosens faser og etableringen af deres sekvens blev foretaget i 1870-1880'erne. I slutningen af 1870'erne og begyndelsen af 1880'erne opfandt den tyske histolog Walter Flemming udtrykket "mitose" for at henvise til processen med indirekte celledeling [8] .
De første ufuldstændige beskrivelser af opførsel og ændringer af kerner i delende celler findes i videnskabsmænds værker i begyndelsen af 1870'erne . I den russiske botaniker Edmund Russovs arbejde , dateret 1872 , er metafase- og anafaseplader, bestående af individuelle kromosomer , tydeligt beskrevet og afbildet [9] . Et år senere, den tyske zoolog Anton Schneider endnu mere klart og konsekvent, men, selvfølgelig, ikke helt fuldt beskrevet mitotisk opdeling ved hjælp af eksemplet med at knuse Mesostoma ehrenbergii æg.[10] . I hans arbejde er hovedfaserne af mitose beskrevet og illustreret i den rigtige rækkefølge: profase, metafase, anafase (tidlig og sen). I 1874 observerede Moskva-botanikeren I. D. Chistyakov også individuelle faser af celledeling i sporerne af køllemoser og padderok . På trods af de første succeser formåede hverken Russov, Schneider eller Chistyakov at give en klar og konsekvent beskrivelse af mitotisk opdeling [11] .
I 1875 blev der udgivet artikler med mere detaljerede beskrivelser af mitoser. Otto Buechli gav en beskrivelse af de cytologiske mønstre i de knusende æg fra rundorme og bløddyr og i insekters sædceller. Eduard Strasburger undersøgte mitotisk deling i cellerne i grønalgen spirogyra , i modercellerne i løgpollen og i modersporecellerne i køllemosen. Med henvisning til Otto Buechlis arbejde og baseret på sin egen forskning henledte Eduard Strasburger opmærksomheden på enhed af celledelingsprocesser i plante- og dyreceller [12] .
Ved udgangen af 1878 - begyndelsen af 1879, detaljerede værker af V. Schleicher (om opdelingen af paddebruskceller ), V. Flemming (om reproduktion af celler i forskellige væv i salamanderen og dens larver) og P. I. Peremezhko (om celledeling i epidermis af salamanderlarver ) dukkede op. ). I sit arbejde i 1879 foreslog Schleicher udtrykket "karyokinesis" for at henvise til de komplekse processer af celledeling, hvilket indebærer bevægelse af de bestanddele af kernen [13] . Walter Flemming var den første til at introducere udtrykket "mitose" for at henvise til indirekte celledeling, som senere blev almindeligt accepteret [8] . Flemming ejer også den endelige formulering af definitionen af mitose som en cyklisk proces, der kulminerer med adskillelse af kromosomer mellem datterceller [14] .
Celledeling ifølge E. Russov (1872)
Celledeling ifølge E. Strasburger (1875)
Celledeling ifølge W. Flemming (1882)
Celledeling ifølge E. B. Wilson (1900)
I 1880 etablerede O. V. Baranetsky kromosomernes spiralformede struktur. I løbet af yderligere forskning blev ideer om spiralisering og despiralisering af kromosomer under den mitotiske cyklus udviklet [14] . I begyndelsen af 1900-tallet blev kromosomer identificeret som bærere af arvelig information, hvilket senere forklarede mitosens biologiske rolle, som består i dannelsen af genetisk identiske datterceller.
I 1970'erne begyndte dechifreringen og den detaljerede undersøgelse af regulatorerne af mitotisk deling [15] takket være en række eksperimenter på fusion af celler på forskellige stadier af cellecyklussen . I disse eksperimenter, når en celle i M-fasen blev kombineret med en celle i et hvilket som helst af stadierne af interfase ( G1 , S eller G2 ) , gik interfasecellerne over i den mitotiske tilstand (kromosomkondensering begyndte og kernemembranen desintegrerede ) [16] . Som et resultat blev det konkluderet, at cytoplasmaet i en mitotisk celle indeholder en faktor (eller faktorer), der stimulerer mitose [17] , eller med andre ord en M-stimulerende faktor(MSF, fra engelsk M-phase-promoting factor, MPF ) [18] .
For første gang blev den "mitosestimulerende faktor" opdaget i modne ubefrugtede æg fra den kløvede frø , som er i M-fasen af cellecyklussen. Cytoplasmaet af et sådant æg, injiceret i oocytten , førte til en for tidlig overgang til M-fasen og til begyndelsen af modningen af oocytten (i første omgang betød reduktionen i MPF modningsfremmende faktor, hvilket oversættes som "modningsfaktor"). I løbet af yderligere eksperimenter blev den universelle betydning og samtidig en høj grad af konservatisme af den "mitosestimulerende faktor" fastslået: ekstrakter fremstillet af mitotiske celler fra en bred vifte af organismer ( pattedyr , søpindsvin , bløddyr ). , gær ), når de blev introduceret i kløede frøoocytter, omdannede de dem til M-fase [19] .
Efterfølgende undersøgelser viste, at den mitosestimulerende faktor er et heterodimert kompleks bestående af cyclinproteinet og en cyclinafhængig proteinkinase . Cyclin er et regulatorisk protein og findes i alle eukaryoter . Dens koncentration stiger periodisk i løbet af cellecyklussen og når et maksimum i mitosens metafase. Med begyndelsen af anafase observeres et skarpt fald i koncentrationen af cyclin på grund af dets spaltning ved hjælp af komplekse proteinproteolytiske komplekser - proteasomer . Cyclin-afhængig proteinkinase er et enzym ( phosphorylase ), der modificerer proteiner ved at overføre en fosfatgruppe fra ATP til aminosyrerne serin og threonin . Med etableringen af rollen og strukturen for hovedregulatoren af mitotisk deling begyndte undersøgelser af de subtile reguleringsmekanismer for mitose, som fortsætter den dag i dag.
Delingen af alle eukaryote celler er forbundet med dannelsen af et særligt apparat til celledeling. En aktiv rolle i mitotisk celledeling tildeles ofte cytoskeletstrukturer . Universal for både dyre- og planteceller er den bipolære mitotiske spindel , som består af mikrotubuli og deres associerede proteiner [20] . Delingsspindelen giver en strengt identisk fordeling af kromosomer mellem delingspolerne, i det område, hvor dattercellernes kerner er dannet i telofasen.
En anden lige så vigtig struktur af cytoskelettet er ansvarlig for opdelingen af cytoplasmaet ( cytokinese ) og som et resultat for fordelingen af celleorganeller . I dyreceller er en kontraktil ring af actin- og myosinfilamenter ansvarlig for cytokinese . I de fleste celler fra højere planter , på grund af tilstedeværelsen af en stiv cellevæg , fortsætter cytokinese med dannelsen af en celleplade i planet mellem to datterceller. Samtidig bestemmes området for dannelse af en ny cellesepta på forhånd af et præprofasebælte af actin- mikrofilamenter , og da actin også er involveret i dannelsen af cellesepta i svampe , er det muligt, at det styrer cytokinese i alle eukaryoter [21] .
Dannelsen af fissionsspindlen begynder i profase. Polære legemer (poler) af spindlen og kromosomernes kinetochorer deltager i dens dannelse, som begge interagerer med mikrotubuli - biopolymerer bestående af tubulinunderenheder . Hovedcentret for mikrotubuli-organisation (MCT) i mange eukaryote celler er centrosomet , en ophobning af amorft fibrillært materiale, og i de fleste dyreceller inkluderer centrosomer også par af centrioler [23] . Under interfase initierer COMT, normalt placeret nær cellekernen, væksten af mikrotubuli, der divergerer mod celleperimeteren og danner cytoskelettet . I S-fasen fordobles centrosomets materiale, og i mitoseprofasen begynder divergensen af dattercentrosomerne. Fra dem "vokser" til gengæld mikrotubuli, som forlænges, indtil de kommer i kontakt med hinanden, hvorefter centrosomerne divergerer. Derefter, i prometafase, efter ødelæggelsen af kernemembranen, trænger mikrotubuli ind i området af cellekernen og interagerer med kromosomerne. De to dattercentrosomer kaldes nu spindelpoler [24] .
Ifølge morfologien skelnes der mellem to typer mitotisk spindel: astral (eller konvergent) og anastral (divergent) [~ 1] [26] .
Den astrale type mitotisk figur, karakteristisk for dyreceller, er kendetegnet ved små zoner ved spindlens poler, hvor mikrotubuli konvergerer (konvergerer). Ofte indeholder centrosomer placeret ved polerne af den astrale spindel centrioler . Fra delingspolerne divergerer radiale mikrotubuli også i alle retninger, som ikke er en del af spindlen, men danner stjernezoner - citastere.
Den anastriale type af den mitotiske figur er kendetegnet ved brede polære områder af spindlen, de såkaldte polære hætter, som ikke inkluderer centrioler. På samme tid divergerer mikrotubuli i en bred front (divergerer) fra hele zonen af polære hætter. Denne type mitotiske figurer er også kendetegnet ved fraværet af citastere. Den anastrale type af den mitotiske spindel er mest karakteristisk for delende celler fra højere planter, selvom det nogle gange observeres i nogle dyreceller.
Mikrotubuli er dynamiske strukturer, der deltager aktivt i konstruktionen af fissionsspindlen under mitose. Kemisk er de biopolymerer , sammensat af tubulinproteinunderenheder . Antallet af mikrotubuli i cellerne i forskellige organismer kan variere betydeligt. I metafasen kan delingsspindelen i cellerne hos højere dyr og planter indeholde op til flere tusinde mikrotubuli, mens der i nogle svampe kun er omkring 40 af dem [24] .
Mitotisk spindel mikrotubuli er "dynamisk ustabile". Deres "positive" eller "plus" ender, der divergerer i alle retninger fra centrosomer, ændrer sig brat fra ensartet vækst til hurtig afkortning, hvor hele mikrotubuli ofte depolymeriserer. Ifølge disse data forklares dannelsen af den mitotiske spindel af den selektive (selektive) stabilisering af mikrotubuli, der interagerer i cellens ækvatoriale region med kromosomkinetochorer og med mikrotubuli, der kommer fra den modsatte delingspol. Denne model forklarer den karakteristiske bipolære figur af den mitotiske spindel [24] .
Centromerer er specialiserede DNA -sekvenser, der kræves til binding til spindelmikrotubuli og til efterfølgende kromosomadskillelse. Afhængigt af lokaliseringen skelnes flere typer centromerer. Holocentriske centromerer er karakteriseret ved dannelsen af forbindelser med spindelmikrotubuli langs hele kromosomets længde (nogle insekter , nematoder , nogle planter ). I modsætning til holocentriske tjener monocentriske centromerer til at kommunikere med mikrotubuli i en enkelt region af kromosomet [26] .
Kromosomkinetochorer er normalt placeret i den centromere region - komplekse proteinkomplekser, morfologisk meget ens i struktur for forskellige grupper af eukaryoter, såsom for eksempel for kiselalger og for mennesker [27] . Normalt er der en kinetochore for hvert kromatid (kromosom). På elektronmikrofotografier optræder kinetochoren normalt som en lamellær trelagsstruktur [28] . Rækkefølgen af lagene er som følger: det indre tætte lag støder op til kromosomets krop; midterste løst lag; det ydre tætte lag, hvorfra mange fibriller udgår , der danner den såkaldte. fibrøs krone af kinetochore.
Kinetochores hovedfunktioner omfatter: fiksering af spindelmikrotubuli, sikring af kromosomernes bevægelse under mitose med deltagelse af mikrotubuli, binding af søsterkromatider sammen og regulering af deres efterfølgende adskillelse i mitosens anafase [29] . Som minimum er et mikrotubuli (for eksempel til gær ) forbundet med kinetochore nok til at sikre kromosomets bevægelse. Hele bundter bestående af 20-40 mikrotubuli kan dog forbindes med en kinetochore (for eksempel i højere planter eller mennesker ) for at sikre divergensen af kromosomer til cellens poler [28] [29] .
Mitose i sig selv forløber ofte relativt hurtigt. Den gennemsnitlige varighed er 1-2 timer, [1] [3] , hvilket kun tager omkring 10 % af cellecyklustiden. For eksempel i deleceller af rodmeristemet er interfasen 16-30 timer, mens mitosen kun varer 1-3 timer. For tarmepitelceller fra mus er interfaseperioden omkring 20-22 timer, og mitosen varer i 1 time. [30] I dyreceller forløber mitosen normalt hurtigere og varer i gennemsnit 30-60 minutter, mens den gennemsnitlige varighed af mitosen i planteceller er 2-3 timer. [4] Der er kendte undtagelser med modsatte indikatorer. For eksempel kan varigheden af mitose i dyreceller nå 3,8 timer ( musepidermis ) . Eller der er planteobjekter med en mitose-varighed på 5 minutter ( Chilomonas ). [31] Mitose foregår mest intensivt i embryonale celler (10-40 minutter ved knusning af æg ).
Varigheden af mitosen afhænger af en række faktorer: størrelsen af den delende celle, dens ploiditet og antallet af kerner . Hyppigheden af celledelinger afhænger også af graden af celledifferentiering og de specifikke funktioner, der udføres. Således deler neuroner eller menneskelige skeletmuskelceller sig overhovedet ikke; leverceller deler sig normalt en gang hvert eller hvert andet år, og nogle tarmepitelceller deler sig mere end to gange om dagen. [32]
Celledelingshastigheden afhænger også af miljøforhold, især temperatur. En stigning i miljøtemperaturen inden for fysiologiske grænser øger hastigheden af mitose, hvilket kan forklares med den sædvanlige regelmæssighed i kinetikken af kemiske reaktioner . [33]
Den fase af cellecyklussen, der svarer til celledeling, kaldes M-fasen (fra ordet "mitose"). M-fasen er betinget opdelt i seks stadier, der gradvist og kontinuerligt går over i hinanden. [23] [30] De første fem - profase, prometafase (metakinesis), metafase, anafase og telofase (eller cytotomi) - udgør mitose, [~ 2] og processen med adskillelse af cellens cytoplasma, eller cytokinese, som stammer fra anafase, fortsætter op til afslutningen af den mitotiske cyklus og betragtes normalt som en del af telofasen.
Varigheden af individuelle stadier er forskellig og varierer afhængigt af typen af væv, kroppens fysiologiske tilstand og eksterne faktorer. De længste stadier forbundet med processerne af intracellulær syntese: profase (2-270 minutter) og telofase (1,5-140 minutter). De mest flygtige faser af mitose, hvor bevægelsen af kromosomer forekommer: metafase (0,3-175 minutter) og anafase (0,3-122 minutter). Selve processen med kromosomdivergens til polerne overstiger normalt ikke 10 minutter. [35]
Præprofase er et sjældent brugt udtryk [36] til at betegne et yderligere stadium af plantecellemitose. De vigtigste begivenheder i præprofase inkluderer dannelsen af en præprofasering, dannelsen af et phragmosom og begyndelsen af mikrotubuluskernedannelse omkring cellekernen. På trods af eksistensen af udtrykket "præprofase", betragtes disse begivenheder oftere som en del af G2-fasen [ 36] [37] [38] eller som en del af profasen. [36] [39]
I celler rige på vakuoler dannes der under præprofasen et phragmosom - en af de strukturer, der bestemmer planet for plantecelledeling. Fragmosomet er et lag af cytoplasma, der krydser vakuolen i celledelingsplanet. [40] Kernen i celler med en stor central vakuole er normalt placeret i periferien. Under præprofasen bevæger den sig til området af phragmosomet. Under bevægelsen af kernen dissekeres vakuolen af strimler af cytoplasma, der indeholder elementer fra cytoskelettet . Fragmosomet danner også en mitotisk spindel. Under cytokinese dannes en phragmoplast og en ny cellevæg i området af phragmosomet .
Samtidig med fragmosomet dannes en præprofasering , og begge strukturer er placeret i samme plan. [41] Præprofaseringen er en ringformet ophobning af mikrotubuli og aktinfilamenter nær cellemembranen i plantecelledelingsplanet. Kernen er placeret i midten af præprofaseringen og er forbundet med den af radialt divergerende mikrotubuli. Udadtil ligner denne struktur et hjul med en fælg og eger lavet af mikrotubuli og aktinfilamenter såvel som med en kerne i stedet for et nav. [41] Ringens struktur er også beriget med EPR -elementer og vesikler fra Golgi-apparatet .
Præprofaseringen dannes før mitoseprofasen. Efter begyndelsen af profasen depolymeriserer ringens mikrotubuli og deltager yderligere i dannelsen af fissionsspindlen. Funktionerne af præprofaseringen er endnu ikke klarlagt. Det er imidlertid blevet bemærket, at plantecellecytokinese forekommer i et plan bestemt af præprofaseringens position. [36] Ved symmetrisk deling dannes ringen i midten, mens den ved asymmetrisk deling dannes tættere på den ene ende af cellen. [41]
De vigtigste begivenheder i profase inkluderer kondensation af kromosomer i kernen og dannelsen af en fissionsspindel i cellens cytoplasma. [42] Desintegreringen af nukleolus i profase er et karakteristisk, men valgfrit træk for alle celler. [43]
Konventionelt tages tidspunktet for forekomsten af mikroskopisk synlige kromosomer på grund af kondensationen af intranukleært kromatin som begyndelsen af profasen . Komprimering af kromosomer opstår på grund af multilevel helixing af DNA. Disse ændringer er ledsaget af en stigning i aktiviteten af phosphorylaser , der modificerer histoner , der er direkte involveret i DNA-samling. Som et resultat falder den transkriptionelle aktivitet af kromatin kraftigt , nukleolære gener inaktiveres , og de fleste af de nukleolære proteiner dissocieres. Kondenserende søsterkromatider i tidlig profase forbliver parret langs hele deres længde ved hjælp af cohesinproteiner , men ved begyndelsen af prometafasen er forbindelsen mellem kromatider kun bevaret i centromere-regionen. Ved sen profase dannes modne kinetochorer på hver centromer af søsterkromatider, som er nødvendige for, at kromosomer kan fæstne sig til spindelmikrotubuli i prometafase. [44]
Sammen med processerne med intranukleær kondensation af kromosomer begynder den mitotiske spindel at dannes i cytoplasmaet - en af hovedstrukturerne i celledelingsapparatet, der er ansvarligt for fordelingen af kromosomer mellem datterceller. I dannelsen af delingsspindlen i alle eukaryote celler deltager polære legemer (centrosomer), mikrotubuli og kinetochorer af kromosomer. [26]
Med begyndelsen af dannelsen af den mitotiske spindel i profase er dramatiske ændringer i mikrotubuliernes dynamiske egenskaber forbundet. Halveringstiden for en gennemsnitlig mikrotubuli falder med en faktor på omkring 20 fra 5 minutter (i interfase) til 15 sekunder. [24] [44] Men deres væksthastighed stiger med omkring 2 gange sammenlignet med de samme interfase mikrotubuli. [44] Polymeriserende plus-ender ("+"-ender) er "dynamisk ustabile" og går brat over fra ensartet vækst til hurtig afkortning, som ofte depolymeriserer hele mikrotubuli. [24] Det er bemærkelsesværdigt, at for den korrekte funktion af den mitotiske spindel kræves en vis balance mellem processerne for samling og depolymerisering af mikrotubuli, da hverken stabiliserede eller depolymeriserede spindelmikrotubuli er i stand til at flytte kromosomer. [~3]
Sammen med de observerede ændringer i de dynamiske egenskaber af mikrotubulierne, der udgør spindelfilamenterne, dannes fissionspoler i profasen. Centrosomer replikeret i S-fasen divergerer i modsatte retninger på grund af interaktionen mellem polmikrotubuli, der vokser mod hinanden. Med deres minus-ender ("-"-ender) er mikrotubuli nedsænket i det amorfe stof af centrosomer, og polymerisationsprocesser fortsætter fra plus-ender, der vender mod cellens ækvatorialplan. I dette tilfælde forklares den sandsynlige mekanisme for poladskillelse som følger: dyneinlignende proteiner orienterer de polymeriserende plusender af polmikrotubuli i en parallel retning, og kinesinlignende proteiner skubber dem til gengæld mod delingspolerne. [46]
Parallelt med kondenseringen af kromosomer og dannelsen af den mitotiske spindel sker der under profase en fragmentering af det endoplasmatiske retikulum , som bryder op i små vakuoler , som derefter divergerer mod cellens periferi. Samtidig mister ribosomer kontakten med ER-membraner. Cisternerne i Golgi-apparatet ændrer også deres perinukleære lokalisering, idet de bryder op i separate dictyosomer , fordelt i cytoplasmaet uden særlig rækkefølge. [47]
Slutningen af profase og begyndelsen af prometafase er sædvanligvis præget af opløsningen af den nukleare membran. [42] En række lamina - proteiner phosphoryleres , som et resultat af, at kernekappen fragmenteres i små vakuoler, og porekomplekserne forsvinder. [48] Efter ødelæggelsen af kernemembranen er kromosomerne tilfældigt arrangeret i området af kernen. Men snart begynder de alle at bevæge sig.
I prometafase observeres intensiv, men tilfældig bevægelse af kromosomer. Til at begynde med driver individuelle kromosomer hurtigt mod den nærmeste pol på den mitotiske spindel med en hastighed på op til 25 µm /min. [48] Nær divisionspoler øges sandsynligheden for interaktion mellem nysyntetiserede plusender af spindelmikrotubuli med kromosomkinetochorer. [48] [49] Som et resultat af denne interaktion stabiliseres kinetochore mikrotubuli (associeret med kinetochore) fra spontan depolymerisering, og deres vækst sikrer delvist afstanden af kromosomet forbundet til dem i retningen fra polen til spindlens ækvatorialplan. På den anden side er kromosomet overhalet af tråde af mikrotubuli, der kommer fra den modsatte pol af den mitotiske spindel. I vekselvirkning med kinetochore deltager de også i bevægelsen af kromosomet. Som et resultat er søsterkromatider forbundet med modsatte poler af spindlen. [45] Den kraft, som mikrotubuli udøver fra forskellige poler, stabiliserer ikke kun interaktionen mellem disse mikrotubuli med kinetochorer, men bringer også til sidst hvert kromosom ind i metafasepladens plan . [halvtreds]
I pattedyrceller forløber prometafase som regel inden for 10-20 minutter. [49] I græshoppeneuroblaster tager dette stadie kun 4 minutter, mens det i Haemanthus endosperm og salamanderfibroblaster tager omkring 30 minutter. [51] I gærceller er det ikke muligt klart at skelne mellem stadierne af profase og prometafase på grund af bevarelsen af kernehylsteret under deling. Ligeledes gør delvis eller senere afbrydelse af kernemembranen det vanskeligt at skelne mellem profase- og prometafasestadierne i Drosophila- og C. elegans- celler . I sådanne tilfælde bruges den generelle term "profase" til at beskrive alle de tidlige begivenheder af mitotisk deling. [42]
Ved slutningen af prometafasen er kromosomerne placeret i spindlens ækvatorialplan (og ikke hele cellen [52] ) omtrent i lige stor afstand fra begge delingspoler og danner en metafase (ækvatorial) plade . Morfologien af metafasepladen i dyreceller er som regel kendetegnet ved et ordnet arrangement af kromosomer: de centromere regioner vender mod midten af spindlen, og armene vender mod cellens periferi (figuren af "moderstjernen" "). I planteceller ligger kromosomerne ofte i spindlens ækvatorialplan uden en streng rækkefølge. [53] [54] I gærceller ligger kromosomerne heller ikke på linje i ækvatorialplanet, men er arrangeret tilfældigt langs fissionsspindelfibrene. [42]
Metafase optager en betydelig del af mitoseperioden og er karakteriseret ved en relativt stabil tilstand. Hele denne tid holdes kromosomerne i spindlens ækvatorialplan på grund af de afbalancerede spændingskræfter fra kinetochore mikrotubuli, hvilket laver oscillerende bevægelser med en lille amplitude i metafasepladens plan. [55]
I metafase, såvel som under andre faser af mitose, fortsætter aktiv fornyelse af spindelmikrotubuli gennem intensiv samling og depolymerisering af tubulinmolekyler . På trods af en vis stabilisering af bundter af kinetochore mikrotubuli er der en konstant sortering af interpolære mikrotubuli, hvis antal i metafasen når et maksimum. [53]
Ved slutningen af metafasen observeres en klar adskillelse af søsterkromatider, hvis forbindelse kun er bevaret i de centromere regioner. Kromatidernes arme er arrangeret parallelt med hinanden, og hullet, der adskiller dem, bliver tydeligt synligt. [53]
Anafase er det korteste stadie af mitose, som begynder med den pludselige adskillelse og efterfølgende adskillelse af søsterkromatider mod modsatte poler af cellen. [56] Kromatider divergerer med en ensartet hastighed på op til 0,5-2 µm/min [1] [57] (0,2-5 µm/min [58] ), og de antager ofte en V-form. Deres bevægelse skyldes virkningen af betydelige kræfter, anslået til 10-5 dyn pr. kromosom, hvilket er 10.000 gange større end den kraft, der kræves for blot at bevæge kromosomet gennem cytoplasmaet med den observerede hastighed. [59]
Generelt består anafase kromosomsegregation af to relativt uafhængige processer kaldet anafase A og anafase B.
Anafase A er karakteriseret ved adskillelse af søsterkromatider til modsatte poler af celledeling. [42] De samme kræfter, som tidligere holdt kromosomerne i metafasepladens plan, er ansvarlige for deres bevægelse. Processen med kromatidseparation er ledsaget af en forkortelse af længden af depolymeriserende kinetochore mikrotubuli. Desuden observeres deres henfald hovedsageligt (med 80 % [60] ) i kinetochorområdet, fra siden af plus-enderne (tidligere fra begyndelsen af profasen og op til begyndelsen af anafasen, samlingen af tubulin underenheder domineret i plusenderne). [59] Sandsynligvis er depolymerisering af mikrotubuli ved kinetochorer eller i området for divisionspoler en nødvendig betingelse for søsterkromatiders bevægelse, da deres bevægelse stoppes ved tilsætning af taxol eller tungt vand (D 2 O), som har en stabiliserende effekt på mikrotubuli. Mekanismen bag kromosomsegregeringen i anafase A er stadig ukendt. [~4] [59]
Under anafase B divergerer celledelingens poler selv [42] og i modsætning til anafase A sker denne proces på grund af samlingen af polmikrotubuli fra plus-ender. De polymeriserende antiparallelle gevind på spindlen skaber, når de interagerer, til dels den kraft, der skubber polerne fra hinanden. Størrelsen af den relative bevægelse af polerne i dette tilfælde, såvel som graden af overlapning af polmikrotubulierne i cellens ækvatoriale zone, varierer meget hos individer af forskellige arter. [61] Ud over frastødende kræfter er delingspolerne udsat for trækkræfter fra astrale mikrotubuli, som skabes som et resultat af interaktion med dynein-lignende proteiner på cellens plasmamembran . [62]
Rækkefølgen, varigheden og det relative bidrag af hver af de to processer, der udgør anafasen, kan være ekstremt forskellige. I pattedyrceller begynder anafase B således umiddelbart efter begyndelsen af kromatiddivergensen til modsatte poler og fortsætter, indtil den mitotiske spindel er 1,5-2 gange længere end metafase en. I nogle andre celler (for eksempel gær) begynder anafase B først efter, at kromatiderne når delingspolerne. I nogle protozoer, under anafase B, forlænges spindlen 15 gange sammenlignet med metafase. [56] Anafase B er fraværende i planteceller. [62]
Telofase (fra græsk τέλος - ende) betragtes som mitosens sidste stadium; dets begyndelse tages som det øjeblik, hvor de adskilte søsterkromatider stopper ved celledelingens modsatte poler. [62] I den tidlige telofase sker der dekondensering af kromosomer og følgelig en stigning i deres volumen. Nær de grupperede individuelle kromosomer begynder fusionen af membranvesikler, hvilket giver anledning til rekonstruktionen af kernehylsteret. Materialet til konstruktion af membranerne af de nydannede datterkerner er fragmenter af den oprindeligt henfaldne kernemembran af modercellen såvel som elementer af det endoplasmatiske retikulum . [63] I dette tilfælde binder individuelle vesikler til overfladen af kromosomerne og smelter sammen. De ydre og indre nukleare membraner genoprettes gradvist, de nukleare lamina og nukleare porer genoprettes . I processen med kernekappereparation forbindes diskrete membranvesikler sandsynligvis til overfladen af kromosomer uden at genkende specifikke nukleotidsekvenser , da eksperimenter har vist, at kernemembranreparation finder sted omkring DNA-molekyler lånt fra enhver organisme, selv fra en bakterievirus . [64] Inde i de nydannede cellekerner bliver kromatin spredt , RNA- syntese genoptages , og nukleoler bliver synlige .
Parallelt med processerne for dannelse af dattercellers kerner i telofasen begynder og slutter demonteringen af mikrotubuli af fissionsspindelen. Depolymeriseringen fortsætter i retningen fra delingspolerne til cellens ækvatorialplan, fra minus-ender til plus-ender. Samtidig forbliver mikrotubuli i den midterste del af delingsspindelen længst, som danner det resterende Flemming-legeme . [65]
CytokineseSlutningen af telofasen falder hovedsageligt sammen med opdelingen af modercellens krop - cytokinese (cytotomi). [66] [67] Dette producerer to eller flere datterceller. Processerne, der fører til opdelingen af cytoplasmaet, begynder i midten af anafasen og kan fortsætte efter afslutningen af telofasen. Mitose er ikke altid ledsaget af deling af cytoplasmaet, så cytokinese er ikke klassificeret som en separat fase af mitotisk deling og betragtes normalt som en del af telofasen. [~5]
Der er to hovedtyper af cytokinese: deling ved tværgående indsnævring af cellen (mest karakteristisk for dyreceller) og deling ved dannelse af en celleplade (typisk for planter på grund af tilstedeværelsen af en stiv cellevæg ). Celledelingsplanet bestemmes af positionen af den mitotiske spindel og løber vinkelret på spindlens lange akse. [68]
Når der divideres med en tværgående indsnævring af cellen, er cytoplasmaets delingssted fastsat på forhånd i anafaseperioden , når en kontraktil ring af actin- og myosinfilamenter vises i metafasepladens plan under cellemembranen . I fremtiden, på grund af aktiviteten af den kontraktile ring, dannes en fissionsfure, som gradvist uddybes, indtil cellen er helt opdelt. Efter afslutning af cytokinese går den kontraktile ring fuldstændig i opløsning, og plasmamembranen trækker sig sammen omkring det resterende Flemming-legeme, som består af en ophobning af rester af to grupper af polmikrotubuli tæt pakket sammen med tæt matrixmateriale. [69]
Deling ved dannelse af en celleplade begynder med bevægelsen af små membranbegrænsede vesikler mod cellens ækvatorialplan. Her smelter de sammen og danner en skiveformet, membranlukket struktur kaldet den tidlige celleplade. Små vesikler stammer primært fra Golgi-apparatet og bevæger sig mod ækvatorialplanet langs de resterende polmikrotubuli af fissionsspindlen og danner en cylindrisk struktur kaldet en phragmoplast . Efterhånden som cellepladen udvider sig, bevæger mikrotubulierne fra den tidlige fragmoplast sig samtidig til celleperiferien, hvor cellepladens vækst på grund af nye membranvesikler fortsætter indtil dens endelige fusion med modercellens membran. Efter den endelige adskillelse af dattercellerne aflejres cellulosemikrofibriller i cellepladen , hvilket fuldender dannelsen af en stiv cellevæg. [70]
De vigtigste regulatoriske mekanismer for mitose er processerne af phosphorylering og proteolyse [71] . Reversible phosphorylerings- og dephosphoryleringsreaktioner muliggør reversible mitotiske hændelser såsom spindelsamling/disintegration eller nuklear kappedesintegration/reparation. Proteolyse ligger til grund for de irreversible begivenheder af mitose, såsom adskillelse af søsterkromatider i anafase eller ødelæggelse af mitotiske cykliner i de senere stadier af mitose.
I betragtning af spørgsmålet om regulering af mitose kan der konventionelt skelnes mellem to perioder med mitotisk deling: fra begyndelsen af profase til anafase og videre fra anafase til slutningen af telofase [73] . Hver af de to mærkede perioder begynder med passagen af et cellecykluskontrolpunkt .
Det første kontrolpunkt er overgangen fra G 2 -fasen til M-fasen. Hovedbetingelsen for at overvinde G2 / M-kontrolpunktet er fuldstændig DNA-replikation : starten af mitotisk deling er blokeret i de fleste eukaryoter i tilfælde af beskadigelse eller ufuldstændig DNA-replikation. Begivenheder fra begyndelsen af profase til slutningen af metafase initieres og fortsætter med deltagelse af proteinkomplekser bestående af mitotiske cycliner og cyclinafhængige kinaser ( eng. M-Cdk ).
Det andet kontrolpunkt tjener som en skillebarriere ved grænsen mellem metafase og anafase. På dette stadium er tilstanden af fissionsspindelen en kritisk indikator: indtræden i anafase i alle eukaryoter er blokeret i nærvær af spindeldefekter. En nøgleaktivator af anafasehændelser er APC Cdc20 ubiquitin-ligasen [72] .
Cyclinkinasekomplekser ( M-Cdk ) er de vigtigste aktivatorer af mitose, der tilvejebringer initieringen af profase-metafasehændelser . Disse komplekser er heterodimerer bestående af to underenheder: regulatorisk - mitotisk cyclin ( eng. M cyclin ) og katalytisk - cyclin-afhængig kinase ( eng. Cdk - cyclin-afhængig kinase ).
Reguleringen af mitose i alle eukaryoter involverer cyclin-afhængig kinase Cdk1 [75] , som er et enzym (phosphorylase), der modificerer proteiner ved at overføre fosfatgruppen fra ATP til aminosyrerne serin og threonin. Koncentrationen af Cdk1 er konstant gennem hele cellecyklussen [76] , så aktiviteten af cyclinafhængig kinase under mitose afhænger hovedsageligt af dens association med mitotisk cyclin. Koncentrationen af mitotiske cykliner stiger, når mitosen nærmer sig og når et maksimum i metafase. Forskellige taxa er karakteriseret ved forskellige mitotiske cycliner. I spirende gær er fire cycliner Clb1, 2, 3 og 4 således involveret i reguleringen af mitose; Drosophila har cycliner A, B, B3; hos hvirveldyr, cyclin B. [77]
Regulatorer af cyclinkinaseaktivitetOphobning af mitotiske cykliner begynder på G2 -stadiet . En stigning i koncentrationen af cycliner tilvejebringes af transskriptionen af generne, der svarer til dem. [79] Nysyntetiserede cycliner kombineres straks med den inaktive kinase Cdk1. Imidlertid forbliver de i dette tilfælde dannede cyclin-kinase-komplekser i en inaktiv tilstand indtil mitoseaktiveringsøjeblikket. Hæmningen af aktiviteten af M-Cdk1-komplekserne under G2 - fasen skyldes den inhiberende phosphorylering af Cdk1-molekylet. [80] En gruppe af proteinkinaser af Wee1-familien er ansvarlig for inhiberingen af Cdk1. [77] [79] Som et resultat, ved begyndelsen af mitose, akkumuleres en betydelig mængde inaktive M-Cdk1-komplekser i cellen.
Den faktiske begyndelse af profase på molekylært niveau er markeret ved en skarp aktivering af M-Cdk1 kinasekomplekserne. Springet i M-Cdk1-aktivitet er baseret på mindst to indbyrdes forbundne begivenheder. For det første er aktiveringen af phosphataser fra Cdc25-familien, som frigiver M-Cdk1-komplekset fra hæmmende phosphatgrupper, tidsindstillet til begyndelsen af profase. For det andet er M-Cdk1-kinaserne aktiveret på denne måde inkluderet i den positive feedback -kæde : ved phosphorylering aktiverer de deres egne aktivatorer af Cdc25-familien og hæmmer deres egne inhibitorer af Wee1-familien. Som følge heraf er der ved begyndelsen af profasen en indbyrdes forbundet stigning i aktiviteten af phosphataser fra Cdc25-familien og cyclinkinaser M-Cdk1 på baggrund af et parallelt fald i aktiviteten af inhibitorer af Wee1-familien. Aktiveringen af mitose er således baseret på princippet om positiv feedback. Men på trods af, hvad der allerede er kendt om de initierende mekanismer for mitose, er det stadig uklart, hvilken bestemt stimulus der oprindeligt aktiverer Cdc25 eller Cdk1, og derved giver en positiv feedback-kæde. [~6] [79] [82]
Polo- og nordlyslignende kinaserUd over cyclin-afhængige kinaser er mindst to flere typer kinaser involveret i reguleringen af mitotiske hændelser: polo-lignende kinaser og kinaser af aurora-familien. Polo-lignende kinaser ( eng. polo-like kinase, Plk ) er serin-threonin-proteinkinaser, der aktiveres i begyndelsen og inaktiveres i de sene stadier af mitose eller i begyndelsen af G 1 -fasen . Disse kinaser er involveret i forskellige mitotiske processer: spindelsamling, kinetochorefunktion og cytokinese. [83] Kinaser af aurora-familien hører også til gruppen af serin-threonin-proteinkinaser. I flercellede organismer skelnes to hovedrepræsentanter for denne familie: aurora A og aurora B. Aurora A-kinasen er involveret i reguleringen af funktionen af centrosomer og den mitotiske spindel. Aurora B-kinasen er involveret i reguleringen af processerne for kondensation og separation af søsterkromatider og sikrer også fastgørelsen af kinetochorer til spindelmikrotubuli. [84]
Anafaseaktivator APC Cdc20Det anafasefremmende kompleks ( APC ), også kaldet cyclosomet, er en stor proteinforbindelse, der spiller en afgørende rolle i anafaseaktivering . Funktionelt er anafasestimuleringskomplekset en ubiquitinligase og katalyserer additionsreaktionerne af ubiquitinmolekyler til forskellige målproteiner, som til sidst gennemgår proteolyse . [86]
Omkring 11-13 underenheder er allokeret i strukturen af anafasestimuleringskomplekset. Kernen af komplekset består af cullin -underenheden (Apc2) og RING-domænet (Apc11), hvortil det ubiquitin-konjugerende enzym (E2) er knyttet. Funktionen af komplekset reguleres ved tilføjelse af en aktiverende underenhed på det rigtige tidspunkt i cellecyklussen. [85]
Cdc20 -proteinet ( eng. celledelingscyklusprotein 20 - "cellecyklusprotein 20") aktiverer APC-komplekset under overgangen af en delende celle fra metafase til anafase. Det sker på følgende måde. På metafasestadiet transformerer cyclin-kinase-komplekset M-Cdk kernen af APC-komplekset ved phosphorylering. Som et resultat af denne konformationsændring øges sandsynligheden for vedhæftning af Cdc20-aktivatoren. Som et resultat opnår det aktiverede APC Cdc20-kompleks ubiquitin-ligase-aktivitet og ubiquitinerer dets vigtigste mål, securin og mitotiske cycliner. [85]
Securin (et af hovedmålene for APC Cdc20 ) er et hæmmende protein, der holder enzymet adskilt i sin inaktive tilstand . Som et resultat af ubiquitineringsreaktionen ødelægges securin, og den frigivne separase ødelægger samtidig cohesin . Efter nedbrydningen af cohesin, som giver kohæsion af søsterkromatider, adskilles kromosomerne og divergerer til celledelingspolerne. [87]
Ubiquitinering og, som et resultat, ødelæggelse af mitotiske cycliner (et andet vigtigt mål for APC Cdc20 ) udløser en negativ feedback -kæde . Det ser sådan ud. M-Cdk cyclinkinasekomplekset aktiverer APC Cdc20 ubiquitin ligasekomplekset , som målrettet ødelægger mitotiske cycliner, hvilket fører til nedbrydning af M-Cdk cyclinkinasekomplekset, det vil sige, at reaktionskæden fører til ødelæggelsen af den oprindelige aktivator af denne kæde. Men da aktiviteten af APC Cdc20 er afhængig af M-Cdk komplekset, resulterer inaktivering af M-Cdk cyclinkinasen i inaktivering af APC Cdc20 . Som et resultat deaktiveres APC Cdc20 ved slutningen af mitosen. [85]
Mitotisk krydsning er processen med at udveksle dele af homologe kromosomer under mitotisk deling. En relativt sjælden type genetisk rekombination i somatiske celler, på grund af manglen på en normal kromosomkonjugationsmekanisme . [88] [89] Hyppigheden af mitotisk krydsning er ikke mere end én gang pr. million celledelinger [90] (1,3 ± 0,1 pr. 106 celledelinger [91] ). I nogle diploide svampe kan frekvensen af mitotisk rekombination nå 1-10% af frekvensen af meiotisk krydsning . [92] Eksponering for stråling eller kemikalier kan øge hyppigheden af mitotisk rekombination. Nogle forskere foreslår, at mekanismerne for meiotisk og mitotisk krydsning er ens . [91]
Det første bevis for eksistensen af mitotisk rekombination blev opnået af genetikeren Kurt Stern i 1936 . Forskeren foretog forskning i frugtfluer og henledte opmærksomheden på den lokale manifestation af recessive træk hos heterozygote individer. Det vil sige, at i fluer med et normalt ydre dæksel optrådte områder af væv med en gul farve eller med "svidde" børster. Begge træk blev imidlertid kodet af gener lokaliseret i det samme kromosom og burde ikke have manifesteret sig i heterozygote individer. Særligt kuriøse var tilfældene af "dobbeltpletter", hvor begge recessive træk blev manifesteret på én gang, desuden hos både kvindelige og mandlige individer. Som et resultat blev der på baggrund af de opnåede data draget en konklusion om eksistensen af mitotisk rekombination i somatiske celler. [90] [91]
Mitosepatologien udvikler sig, når det normale forløb af mitotisk deling er forstyrret og fører ofte til udseendet af celler med ubalancerede karyotyper , og fører derfor til udvikling af mutationer og aneuploidi . Også som et resultat af udviklingen af visse former for patologi observeres kromosomafvigelser . Ufuldstændige mitoser, som stopper på grund af desorganisering eller ødelæggelse af det mitotiske apparat, fører til dannelsen af polyploide celler. Polyploidi og dannelsen af to- og multinukleære celler forekommer i tilfælde af krænkelser af cytokinesemekanismerne. Med betydelige konsekvenser af mitosens patologi er celledød mulig.
I normale væv forekommer patologi i små mængder. For eksempel forekommer ca. 0,3% af patologiske mitoser i epidermis hos mus; i epitelet af den menneskelige strubehoved og livmoder - omkring 2%. Patologiske mitoser observeres ofte under carcinogenese , under forskellige ekstreme eksponeringer, under strålingssyge eller virusinfektion, [ ~ 7 ] i cancer og præcancerøse hyperplasier . [~8] Hyppigheden af unormale mitoser stiger også med alderen . [95]
Konventionelt skelnes patologien af mitose af den funktionelle og organiske type. Funktionelle forstyrrelser omfatter for eksempel hyporeaktivitet af celler, der går ind i mitose - et fald i responsen på fysiologiske regulatorer, der bestemmer proliferationshastigheden af normale celler. Organiske lidelser opstår, når strukturer involveret i mitotisk deling (kromosomer, mitotisk apparatur, celleoverflade) er beskadiget, samt når processer forbundet med disse strukturer forstyrres (DNA-replikation, fissionsspindeldannelse, kromosombevægelse, cytokinese). [95]
På grundlag af morfologiske træk og cytokemiske lidelser i den mitotiske proces skelnes tre hovedgrupper af patologier af mitose: patologi forbundet med beskadigelse af kromosomer; patologi forbundet med beskadigelse af det mitotiske apparat; krænkelse af cytokinese [96] .
I. Patologi af mitose forbundet med beskadigelse af kromosomer1) En forsinkelse i mitose i profase observeres med krænkelser af DNA-replikation .
2) Krænkelse af spiralisering og despiralisering af kromosomer kan spores som følge af virkningen af forskellige mitotiske gifte på en delende celle. For eksempel fører udsættelse for colchicin til hypercoiling af kromosomer, som bliver forkortet og fortykket [96] .
3) Tidlig (for tidlig) adskillelse af kromatider i profase (normalt sker adskillelse af kromatider ved overgangen fra metafase til anafase). Den angivne patologi observeres for eksempel, når det osmotiske tryk i kaninfibroblaster ændres i vævskultur eller ved eksponering for kræftfremkaldende stoffer ( benzpyren , methylcholanthren ) på musefibroblaster [96] .
4) Fragmentering og pulverisering af kromosomer forekommer i tumorceller under en virusinfektion som et resultat af udsættelse af normale celler for ioniserende stråling eller mutagener. Fragmenter kan være enkelte, parrede og flere. De, der mangler en centromer region, deltager ikke i metakinesis og divergerer følgelig ikke til divisionspolerne i anafase. Under massefragmentering af kromosomer (pulverisering) er de fleste af fragmenterne også tilfældigt spredt i cytoplasmaet og deltager ikke i metakinesen [97] .
Som følge heraf kan en del af kromosomfragmenterne komme ind i en af datterkernerne eller blive resorberet eller danne en separat mikrokerne . Individuelle fragmenter har også evnen til at genforenes i deres ender, og sådanne genforeninger er tilfældige i naturen og fører til kromosomafvigelser [98] .
5) Kromosomale og kromatide broer er resultatet af kromosomfragmentering. Når fragmenter indeholdende centromer genforenes, dannes et dicentrisk kromosom, som under anafase strækker sig mellem modsatte delingspoler og danner en bro. En kromosombro (normalt dobbelt) er resultatet af genforeningen af kromosomfragmenter, som hver er dannet af to kromatider med en centromer. En chromatidbro (normalt enkelt) er resultatet af genforeningen af to separate chromatidfragmenter med centromeren [99] .
Ved slutningen af anafasen - i begyndelsen af telofasen knækker broer normalt hurtigt som følge af overdreven strækning af dicentriske fragmenter af kromosomer. Dannelsen af broer fører til genotypisk heterogenitet af datterceller og forstyrrer også forløbet af de sidste trin af deling og forsinker cytokinese [99] .
6) Kromosomernes forsinkelse i metakinesis og under divergens til polerne opstår, når kromosomerne er beskadiget i kinetochore-regionen. Beskadigede kromosomer "drifter" passivt i cytoplasmaet og bliver som et resultat enten ødelagt og elimineret fra cellen eller kommer tilfældigt ind i en af datterkernerne eller danner en separat mikrokerne. Kromosomlagging er blevet observeret i vævskulturer af tumorceller, såvel som i eksperimenter, hvor kromosomkinetochorer blev bestrålet med en mikrostråle af ultraviolette stråler [100] .
7) Dannelsen af mikrokerner sker på grund af fragmentering eller lagging af individuelle kromosomer, omkring hvilke kernekappen dannes i telofasen, parallelt med dannelsen af membranen omkring hoveddatterkernerne. Nydannede mikrokerner forbliver enten i cellen gennem hele den efterfølgende cellecyklus op til næste deling eller gennemgår pyknose , ødelægges og fjernes fra cellen [100] .
8) Når kromosomerne ikke adskilles, skilles søsterkromatider ikke ved starten af anafasen og bevæger sig sammen til en af polerne, hvilket fører til aneuploidi [101] .
9) Hævelse og adhæsion af kromosomer observeres i tumorceller og når de udsættes for toksiske doser af forskellige mitotiske giftstoffer. Som følge af hævelse mister kromosomerne deres normale form og klæber sammen og bliver til klumpede masser. Kromosomsegregering forekommer ikke, og celler i denne tilstand dør ofte [101] .
II. Patologi af mitose forbundet med beskadigelse af det mitotiske apparat1) Forsinket mitose i metafase er karakteristisk for hele gruppen af patologier af mitose forbundet med beskadigelse af det mitotiske apparat.
2) Colchicin mitose eller c-mitose er en af mitosepatologierne forbundet med beskadigelse af det mitotiske apparat på grund af udsættelse for statmokinetiske giftstoffer ( colchicin , colcemid , vinblastin , vincristin , acenaphthene , nocodazol , methanol , etc.) [102] . Som et resultat af udsættelse for statmokinetiske giftstoffer forsinkes mitose i metafasestadiet på grund af desorganiseringen af forskellige komponenter i den mitotiske spindel - centrioler, mikrotubuli, kinetochorer. Skader påvirker også cellekernen, plasmalemma, forskellige intracellulære organeller ( mitokondrier , kloroplaster , Golgi-apparat ). Virkningen af statmokinetiske gifte øger spiraliseringen af kromosomer, hvilket fører til deres afkortning og fortykkelse, og nogle gange fører til hævelse og adhæsion af kromosomer. Som følge heraf opstår kromosomafvigelser, mikrokerner dannes som følge af kromosomfragmentering eller forsinkelse, og der udvikles aneuploidi [103] .
Resultatet af k-mitose afhænger af dosis og tidspunkt for eksponering af den delende celle for den statmokinetiske gift. Ved toksiske doser observeres nuklear pyknose og celledød. Betydelig forgiftning resulterer i polyploidisering . Effekten af små doser er reversibel. Inden for få timer kan det mitotiske apparat genoprettes, og mitotisk deling kan fortsætte [103] .
3) Spredning af kromosomer i metafase opstår som følge af beskadigelse eller fuldstændig desorganisering af det mitotiske apparat.
4) Multipolær mitose er forbundet med en anomali i reproduktionen af centrioler, hvilket fører til dannelsen af yderligere poler og divisionsspindler. Som et resultat er kromosomerne ujævnt fordelt mellem datterkerner, hvilket igen fører til dannelsen af aneuploide celler med et ubalanceret sæt kromosomer [104] .
5) Monocentrisk mitose er forbundet med en krænkelse af opdelingen af centrioler. I dette tilfælde er der kun dannet en pol, hvorfra trådene i en enkelt halvspindel divergerer. Som et resultat fører monocentrisk mitose til polyploidisering [105] .
6) Asymmetrisk mitose er karakteriseret ved en uforholdsmæssig udvikling af modsatte delingspoler, hvilket fører til en ujævn fordeling af kromosomer mellem datterkerner, det vil sige til aneuploidi [105] . Som et resultat fører asymmetrisk mitose til dannelsen af mikroceller og kæmpeceller med hypo- og hyperploide kerner.
7) Tre-gruppe metafase og metafase med polære kromosomer er karakteriseret ved tilstedeværelsen i metafasen, ud over hovedækvatorialpladen , af yderligere to grupper eller separate ("polære") kromosomer i området for celledelingspolerne [ 105] . Kromosomer tilbageholdes nær spindelpolerne på grund af en forsinkelse i metakinesisprocessen og ikke på grund af for tidlig divergens. Årsagerne til at halte bagud kan være skade på kinetochore eller desorganisering af individuelle kromosomstrenge involveret i bevægelsen af haltende kromosomer [106] .
8) Hul metafase er en ringakkumulering af kromosomer i ækvatorialpladen langs cellens periferi [107] .
III. Patologi af mitose forbundet med svækket cytotomiDer er to grupper af patologier af mitose forbundet med en krænkelse af cytotomi: tidlig cytotomi , der stammer så tidligt som i anafase; eller omvendt, forsinkelse eller fuldstændig fravær af cytotomi , hvilket resulterer i dannelsen af binukleære celler, eller en polyploid kerne dannes [107] .
Udviklingen af en samlet typologi og klassificering af mitoser kompliceres af en lang række træk [~ 9] , der i forskellige kombinationer skaber en mangfoldighed og heterogenitet af mønstre for mitotisk opdeling. Samtidig er separate klassifikationsmuligheder udviklet for én taxa uacceptable for andre, da de ikke tager hensyn til deres mitosers særlige forhold. For eksempel viser nogle varianter af klassificeringen af mitoser, der er karakteristiske for dyre- eller planteorganismer, sig at være uacceptable for alger [108] .
Et af de nøgletræk, der ligger til grund for de forskellige typologier og klassifikationer af mitotisk opdeling, er adfærden af kernehylsteret. Hvis dannelsen af spindlen og selve den mitotiske deling fortsætter inde i kernen uden at ødelægge kernemembranen, kaldes denne type mitose lukket . Mitose med opløsning af kernemembranen kaldes henholdsvis åben , og mitose med opløsning af membran kun ved spindlens poler, med dannelse af "polære vinduer" - semi-lukkede [108] [109] .
Et andet karakteristisk træk er typen af symmetri af den mitotiske spindel. Ved pleuromitose er delingsspindelen bilateralt symmetrisk eller asymmetrisk og består normalt af to semi-spindler placeret i metafase-anafasen i en vinkel i forhold til hinanden. Kategorien ortomitoser er karakteriseret ved bipolær symmetri af fissionsspindelen, og i metafasen er der ofte en ækvatorial plade , der kan skelnes [109] .
Inden for de angivne tegn er den mest talrige en typisk åben ortomitose. Denne type mitose er karakteristisk for dyr, højere planter og nogle protozoer [110] .
7 typer mitose i protozoer [109] :
|
6 typer mitose i alger [108] :
|
Det antages, at den komplekse mitotiske proces af højere organismer udviklede sig gradvist fra mekanismerne for prokaryot fission [111] . Denne antagelse understøttes af det faktum, at prokaryoter dukkede op omkring en milliard år tidligere end de første eukaryoter. Derudover er lignende proteiner involveret i eukaryotisk mitose og prokaryot binær fission .
Mulige mellemstadier mellem binær fission og mitose kan spores i encellede eukaryoter , hvor kernemembranen ikke ødelægges under deling . I de fleste andre eukaryoter, herunder planter og dyr, dannes spindlen uden for kernen , og kernehylsteret ødelægges under mitose. Selvom mitose i encellede eukaryoter endnu ikke er godt forstået, kan det antages, at det stammer fra binær fission og til sidst nåede det kompleksitetsniveau, der findes i flercellede organismer [112] .
I mange protozoiske eukaryoter forblev mitose også en membranbundet proces, men nu er den ikke længere plasmatisk , men nukleær [113] . På grund af stigningen i størrelsen og antallet af kromosomer blev strukturen af mesosomtypen muligvis opdelt i to elementer: COMT på kernekappen og kinetochore på kromosomet. For at forbinde disse strukturer med hinanden er der udviklet et mellemliggende system af mikrotubuli i evolutionsprocessen. Inden for rammerne af denne opfattelse anses lukket intranukleær pleuromitose for at være den mest ældgamle og primitive. Adskillelsen af kromosomer sker i dette tilfælde ved adskillelse af CMT'erne, som kromosomerne er knyttet til ved hjælp af mikrotubuli. Til gengæld er CMT'erne knyttet til kernemembranen og divergerer på grund af væksten af kernemembranen mellem dem [114] .
Flere parallelle evolutionære linjer stammer sandsynligvis fra forskellige varianter af lukket intranukleær pleuromitose [114] . Følgende betragtes som evolutionært progressive træk: opløsningen af kernehylsteret under mitose; overgang af COMT fra kernen til cytoplasmaet; dannelse af en bipolær spindel; øget spiralisering af kromosomer; dannelse af ækvatorialpladen i metafase. Udviklingen af mitotisk deling fortsætter således i retningen fra lukket intranukleær pleuromitose til åben ortomitose [115] .
Endomitose er en type mitose uden kerne- eller celledeling , hvorved cellen akkumulerer mange kopier af de samme kromosomer , samlet i en enkelt kerne. Denne proces kan også omfatte endoreduplicering , og cellerne i dette tilfælde kaldes endoploide [116] . Et eksempel på celler, der gennemgår endomitose, er megakaryocytter , som giver anledning til blodplader [117] .
Et ekstremt tilfælde af endomitose er dannelsen af gigantiske polytenkromosomer , som følge af gentagen gengivelse af kromosomer uden efterfølgende divergens. Sådanne kromosomer findes i spytkirtlerne hos nogle insekter , i Diptera- larver i tarmcellernes kerner og i nogle planter i synergidernes kerner ( for eksempel ærter ) [118] .
Mitose er et vigtigt middel til at opretholde kromosomsættets konstans . Som et resultat af mitose udføres en identisk reproduktion af cellen. Derfor er mitosens nøglerolle kopiering af genetisk information.
Mitose forekommer i følgende tilfælde:
![]() | |
---|---|
I bibliografiske kataloger |
|
cellecyklus | |||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Faser |
| ||||||||||
Regulatorer |
|
Kromosomer | |||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Hoved | |||||||||||
Klassifikation | |||||||||||
Struktur |
| ||||||||||
Omstrukturering og krænkelser | |||||||||||
Kromosomal kønsbestemmelse | |||||||||||
Metoder |