| kræft immunterapi | |
|---|---|
| Peptidepitop af CD20 -antigenet associeret med rituximab -regionen af FAB |
Kræftimmunterapi (nogle gange kaldet immunonkologi ) er den kunstige stimulering af immunsystemet til at behandle kræft ved at hjælpe immunsystemet med at bekæmpe sygdommen naturligt. Det er et grundforskningsprogram i cancerimmunologi og en ny specialisering i onkologi .
Kræftimmunterapi består i, at antistoffer fra immunsystemets proteiner kan detektere og binde sig til molekyler placeret på overfladen af tumorantigener i kræftceller . Tumorantigener er ofte proteiner eller andre makromolekyler (såsom kulhydrater ). Normale antistoffer binder til eksterne patogener, men modificerede immunterapeutiske antistoffer binder til tumorantigener, som er mærket og identificeret som tumorceller, for at blive undertrykt eller dræbt af immunsystemet.
I 2018 modtog den amerikanske immunolog James Ellison og den japanske immunolog Tasuku Honjo Nobelprisen i fysiologi eller medicin for at opdage kræftbehandling ved at hæmme negativ immunregulering. [en]
Det første bevis på cancerimmunterapi dukkede op i den iberiske papyrus (1550 f.Kr.): Den egyptiske farao Imhotep (2600 f.Kr.) brugte omslag efterfulgt af et snit til at behandle tumorer; som lettede udviklingen af infektion på det rigtige sted og forårsagede tumorregression. [2] “I løbet af det 17. og 18. århundrede blev forskellige former for immunterapi mod kræft udbredt... I det 18. og 19. århundrede blev septiske bandager brugt til at behandle kræft, der dækkede ulcerøse tumorer. Kirurgiske sår blev efterladt åbne for at lette udviklingen af infektion, og der blev med vilje skabt ulcussår ... En af de mest berømte virkninger af mikroorganismer på ... kræft blev registreret i 1891, da den amerikanske kirurg William Coley inokulerede patienter med inoperable tumorer af Streptococcus pyogenes ." [2] "Koli undersøgte omhyggeligt den litteratur, der var tilgængelig på det tidspunkt og fandt 38 rapporter om cancerpatienter med lejlighedsvis eller iatrogene febril erysipelas. Hos 12 patienter forsvandt sarkomet eller karcinomet fuldstændigt; mens andre er blevet meget bedre. Coley besluttede at prøve iatrogene erysipelas som en terapi..." [3] "Coley udviklede et toksin, der indeholdt de varmeproducerende bakterier Streptococcus pyogenes og Serratia marcescens . Indtil 1963 blev denne behandling brugt til at behandle sarkomer." [2] "Kohli injicerede mere end 1.000 kræftpatienter med bakterier eller deres produkter." [4] 51,9 % af [Kohleys] patienter med inoperable bløddelssarkomer viste fuldstændig tumorregression og levede 5 år længere, og 21,2% af patienterne havde ingen kliniske tegn på en tumor mindst 20 år efter denne behandling.…" [2]
Immunterapi kan opdeles i aktiv eller passiv. Aktiv immunterapi retter sig specifikt mod tumorceller via immunsystemet. For eksempel cancervacciner og CAR-T-celler samt målrettet antistofterapi . I modsætning hertil retter passiv immunterapi sig ikke direkte mod tumorceller, men øger immunsystemets evne til at angribe dem. For eksempel checkpoint-hæmmere og cytokiner .
Aktiv celleterapi har til formål at dræbe kræftceller ved at genkende forskellige markører kendt som antigener . I kræftvacciner er målet at generere et immunrespons på disse antigener med vaccinen. I øjeblikket er kun én vaccine ( sipuleucel-T ) godkendt til behandling af prostatacancer. I cellemedierede terapier, såsom CAR-T-celleterapi, høstes immunceller fra en patient, genetisk modificeret til at genkende tumorspecifikke antigener og returneres til patienten. Celletyper, der kan bruges på denne måde, er naturlige dræberceller (NK) , lymfokinaktiverede dræberceller , cytotoksiske T-lymfocytter og dendritiske celler . Endelig kan der udvikles specifikke antistoffer, der genkender tumorceller og målretter dem til ødelæggelse af immunsystemet. Eksempler på sådanne antistoffer omfatter rituximab (målrettet mod CD-20), trastuzumab (målrettet HER-2) og cetuximab (målrettet mod EGFR).
Passiv antistofterapi har til formål at øge immunsystemets aktivitet uden at målrette tumorceller. For eksempel stimulerer cytokiner direkte immunsystemet og øger immunaktiviteten. Checkpoint-hæmmere målretter proteiner ( immun-checkpoints ), der normalt dæmper immunresponset. Dette øger immunsystemets evne til at angribe tumorceller. Forskning er i øjeblikket i gang for at identificere nye potentielle mål for at forbedre immunfunktionen. Godkendte checkpoint-hæmmere omfatter antistoffer såsom ipilimumab , ipilimumab og pembrolizumab .
Dendritisk celleterapi fremkalder et antitumorrespons ved at få dem til at vise tumorantigener til lymfocytter, hvilket aktiverer sidstnævnte, hvilket får dem til at dræbe andre celler, der viser antigenet. Dendritiske celler er de antigenpræsenterende celler (APC'er) i pattedyrets immunsystem. [5] I kræftbehandling hjælper de med at målrette tumorantigener. [6] Den eneste godkendte dendritiske celle-baserede cellulær cancerterapi er sipuleucel-T .
En måde at inducere dendritiske celler til at præsentere tumorantigener er ved vaccination med autologe tumorlysater [7] eller korte peptider (små portioner af protein svarende til proteinantigener på cancerceller). Disse peptider administreres ofte i kombination med adjuvanser ( højt immunogene stoffer ) for at øge immun- og antitumorresponser. Andre adjuvanser indbefatter proteiner eller andre kemikalier, der tiltrækker og/eller forstærker dendritiske celler, såsom granulocyt-makrofag kolonistimulerende faktor (GM-CSF). Den mest almindelige kilde til antigener brugt til at vaccinere dendritiske celler i glioblastom (GBM) som en aggressiv hjernetumor har været heltumorlysat, CMV-antigen-RNA og tumorassocierede peptider såsom EGFRvIII. [otte]
Dendritiske celler kan også være aktive in vivo , hvilket får tumorceller til at udtrykke GM-CSF. Dette kan opnås enten ved at genmanipulere tumorceller til at producere GM-CSF eller ved at inficere tumorceller med en onkolytisk virus , der udtrykker GM-CSF.
En anden strategi er at fjerne dendritiske celler fra patientens blod og formere dem uden for kroppen. Dendritiske celler forstærkes i nærvær af tumorantigener, som kan være et enkelt tumorspecifikt peptid/protein eller tumorcellelysat (opløsning af ødelagte tumorceller). Disse celler (med yderligere adjuvanser) infunderes og fremkalder et immunrespons.
Dendritisk celleterapi involverer brugen af antistoffer, der binder til receptorer på overfladen af dendritiske celler. Antigener kan tilføjes til et antistof og kan inducere modning af dendritiske celler og give immunitet til en tumor. Dendritiske cellereceptorer såsom TLR3 , TLR7 , TLR8 eller CD40 er blevet brugt som mål for antistoffer . [6] Grænsefladen mellem dendritiske celler og NK-celler spiller også en vigtig rolle i immunterapi. Udviklingen af nye vaccinationsstrategier baseret på dendritiske celler bør også dække NK-cellestimulerende styrke. Det er vigtigt systematisk at overvåge ydeevnen af naturlige dræbere i kliniske forsøg mod kræft.
Godkendte lægemidlerSipuleucel-T (Provenge) blev godkendt til behandling af asymptomatisk eller minimalt symptomatisk metastatisk kastrationsresistent prostatacancer i 2010. Behandlingen består i at fjerne antigenpræsenterende celler fra blodet ved leukaferese og dyrke dem med et fusionsprotein PA2024 afledt af GM-CSF og prostataspecifik sur fosfatase (PAP) og reinfusion. Denne proces gentages tre gange. [9] [10] [11] [12]
Udgangspunktet for CAR-T-immunterapi er at modificere T-celler til at genkende kræftceller for mere effektivt at målrette og dræbe dem. Forskere indsamler T-celler fra mennesker, ændrer dem genetisk for at tilføje en kimærisk antigenreceptor (CAR), der specifikt genkender tumorceller, og injicerer derefter de resulterende CAR T-celler i patienter for at angribe deres tumorer.
Godkendte lægemidlerTysagenlecleusel (Kymriah), en kimær antigenreceptor (CAR-T) behandling, blev godkendt af FDA i 2017 til behandling af akut lymfatisk leukæmi (ALL). [13] Denne behandling fjerner CD19 -positive celler (B-celler) fra kroppen (inklusive syge og normale celler, der producerer antistoffer).
Axikabtagen ciloleusell (Yescarta) er en anden CAR-T-terapi godkendt i 2017 til behandling af akut lymfatisk leukæmi (DLBCL). [fjorten]
Antistoffer er en nøglekomponent i det adaptive immunrespons , som spiller en central rolle i både at genkende fremmede antigener og stimulere et immunrespons. Antistoffer er Y-formede proteiner produceret af nogle B-lymfocytter og består af to regioner: et antigenbindende fragment (Fab) , der binder til antigener, og et fragmentkrystallisationsområde (Fc) , der interagerer med de såkaldte Fc-receptorer udtrykt på overfladen forskellige typer af immunceller, herunder makrofager , neutrofiler og NK-celler. Mange immunterapeutiske kure inkluderer antistoffer. Monoklonal antistofteknologi designer og genererer antistoffer mod specifikke antigener, såsom dem, der findes på overfladen af en tumor . Disse antistoffer er følsomme over for tumorantigener, så de kan sprøjtes ind i tumoren.
To typer lægemidler bruges i kræftbehandling: [15]
Fc's evne til at binde Fc-receptorer er vigtig, fordi den tillader antistoffer at booste immunsystemet. Fc-regioner er forskellige: de findes i adskillige undertyper og kan modificeres yderligere, for eksempel ved tilsætning af sukkerarter i en proces kaldet glycosylering . Ændringer i Fc-regionen kan ændre et antistofs evne til at rekruttere Fc-receptorer og som et resultat bestemme typen af immunrespons, som antistoffet udløser. [18] For eksempel er immun-checkpoint-blokkere rettet mod PD-1 antistoffer designet til at binde PD-1 udtrykt af T-celler og reaktivere disse celler for at eliminere tumorer . [19] Anti-PD-1- lægemidler indeholder ikke kun en Fab-region, der binder PD-1, men også en Fc-region. Eksperimentelt arbejde viser, at Fc-delen af kræftimmunterapipræparater kan påvirke resultatet af behandlingen. For eksempel kan anti-PD-1-lægemidler med Fc-regioner, der binder hæmmende Fc-receptorer, have reduceret terapeutisk effektivitet. [20] Billeddiagnostiske undersøgelser har også vist, at Fc-regionen af anti-PD-1-lægemidler kan binde Fc-receptorer udtrykt af tumorassocierede makrofager. Denne proces fjerner lægemidler fra deres tilsigtede mål (dvs. PD-1-molekyler udtrykkes på overfladen af T-celler) og begrænser terapeutisk effektivitet. [21] Derudover kræver antistoffer rettet mod det Co-stimulatoriske protein CD40 interaktion med selektive Fc-receptorer for optimal terapeutisk effekt. [22] Tilsammen fremhæver disse undersøgelser vigtigheden af Fc-status i antistof-baserede immun checkpoint-målretningsstrategier.
Humane/ikke-humane antistofferAntistoffer kan komme fra en række forskellige kilder, herunder humane celler, mus og en kombination af begge (kimære antistoffer). Forskellige kilder til antistoffer kan fremkalde forskellige typer af immunresponser. For eksempel kan det menneskelige immunsystem genkende museantistoffer (også kendt som rotteantistoffer) og montere et immunrespons mod dem. Dette kan reducere effektiviteten af antistofferne som behandling og udløse et immunrespons. Kimæriske antistoffer forsøger at reducere immunogeniciteten af museantistoffer ved at erstatte en del af antistoffet med et tilsvarende humant modstykke. Humaniserede antistoffer er næsten udelukkende humane; komplementaritetsdefinerende regioner af de variable regioner opnås kun fra mus. Humane antistoffer fremstilles ved hjælp af umodificeret humant DNA. [16]
Antistofafhængig cellulær cytotoksicitet (ADCC) kræver, at antistoffer binder til overfladen af målceller. Antistoffer dannes ud fra en bindingsregion (Fab) og en Fc-region, som kan påvises af celler i immunsystemet gennem deres overflade Fc-receptorer . Fc-receptorer findes på mange celler i immunsystemet, herunder NK-celler. Når NK-celler støder på antistof-coatede celler, interagerer sidstnævntes Fc-regioner med deres Fc-receptorer og frigiver perforin og granzym B for at dræbe tumorcellen. For eksempel Rituximab , Ofatumumab , Elotuzumab og Alemtuzumab . Antistoffer under udvikling har ændrede Fc-regioner, der har en højere affinitet for en bestemt type Fc-receptor, FcyRIIIA, hvilket i høj grad kan øge effektiviteten. [23] [24]
KomplementaktiveringKomplementsystemet inkluderer blodproteiner, der kan forårsage celledød, efter at et antistof binder sig til celleoverfladen (den klassiske vej for komplementsystemaktivering , en af komplementaktiveringsvejene). Systemet beskæftiger sig typisk med fremmede patogener, men kan forstærkes med terapeutiske antistoffer ved cancer. Dette kan gøres, hvis antistoffet er kimært, humaniseret eller humant; så længe det indeholder en IgG1 Fc-region . Komplement kan føre til celledød ved at opregulere membranangrebskomplekset , kendt som komplementafhængig cytotoksicitet ; forøgelse af antistofafhængig cellemedieret cytotoksicitet ; og CR3-afhængig cellulær cytotoksicitet. Komplementafhængig cytotoksicitet opstår, når antistoffer binder til overfladen af en cancercelle, C1-komplekset binder til disse antistoffer, og efterfølgende dannes proteinporer i cancercellemembranen . [25]
Blokering
Antistoffer kan også fungere ved at binde sig til proteiner og fysisk blokere deres interaktion med andre proteiner. Checkpoint-hæmmere (CTLA-4, PD-1 og PD-L1) virker ved denne mekanisme. Kort sagt er checkpoint-hæmmere proteiner, der generelt hjælper med at bremse immunresponser og forhindrer immunsystemet i at angribe normale celler. Checkpoint-hæmmere binder til disse proteiner og forstyrrer deres normale funktion, hvilket øger immunsystemets aktivitet. Eksempler omfatter durvalumab , ipilimumab , nivolumab og pembrolizumab .
| Antistof | Mærke | Type | Mål | Godkendelsesdato | Godkendt behandling |
|---|---|---|---|---|---|
| Alemtuzumab | Campath | menneskeliggjort | CD52 | 2001 | T-lymfocyt kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) [27] |
| Atezolizumab | Tecentriq | menneskeliggjort | PD-L1 | 2016 | blærekræft [28] |
| Avelumab | bavencio | human | PD-L1 | 2017 | metastatisk Merkel karcinom [29] |
| Ipilimumab | Yervoy | human | CTLA4 | 2011 | metastatisk melanom [30] |
| Elotuzumab | Emplicity | menneskeliggjort | SLAMF7 | 2015 | myelomatose [31] |
| Ofatumumab | Arzerra | human | CD20 | 2009 | refraktær kronisk myelomonocytisk leukæmi [32] |
| Nivolumab | Opdivo | human | PD-1 | 2014 | uoperabelt eller metastatisk melanom , planocellulært ikke-småcellet lungekræft , nyrecellekarcinom, kolorektal cancer, hepatocellulært karcinom, klassisk Hodgkins lymfom [33] [34] |
| pembrolizumab | Keytruda | human | PD-1 | 2014 | uoperabelt eller metastatisk melanom , planocellulært ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), [35] Hodgkins sygdom , [36] Merkels karcinom (MCC), [37] diffust stort B-cellet lymfom (PMBCL), [38] gastrisk cancer , livmoderhalskræft [39] ] |
| Rituximab | Rituxan, Mabthera | kemisk | CD20 | 1997 | non-Hodgkins lymfomer [40] |
| Durvaluumab | Imfinzi | human | PD-L1 | 2017 | blærekræft, [41] ikke-småcellet lungekræft [42] |
Alemtuzumab (Campath-1H) er et anti- CD52 humaniseret IgG1 monoklonalt antistof indiceret til behandling af fludarabin -refraktær kronisk lymfatisk leukæmi (CLL), kutant T-celle lymfom , perifert T-celle lymfom og T-celle prolymfocytisk leukæmi . CD52 findes på >95 % af perifere blodlymfocytter (både T-celler og B-celler) og monocytter , men dets funktion i lymfocytter er ukendt. Det binder til CD52 og initierer dets cytotoksiske virkning gennem komplementfiksering og ADCC-mekanismer. På grund af målantistoffer (celler i immunsystemet), er infektion, toksicitet og myelosuppression almindelige komplikationer ved alemtuzumab-behandling . [43] [44] [45]
DurvalumabDurvalumab (Imfinzi) er et monoklonalt antistof mod humant immunglobulin G1 kappa (IgG1k), der blokerer interaktionen mellem programmeret celledødsligand 1 (PD-L1) med PD-1 og CD80 (B7.1) molekyler. Durvalumab er godkendt til behandling af patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk urotelkræft, som:
Den 16. februar 2018 godkendte Food and Drug Administration brugen af durvalumab til patienter med fase III ikke-resekterbar ikke-småcellet lungecancer (NSCLC), som ikke har udviklet sig efter samtidig platinbaseret kemoterapi og strålebehandling. [46]
IpilimumabIpilimumab (Yervoy) er et humant IgG1 -antistof, der binder CTLA4 -overfladeproteinet . I normal fysiologi aktiveres T-celler af to signaler: T-cellereceptoren , som binder til antigenet , MHC-komplekset , og T-celleoverfladereceptoren CD28, som binder til CD80- eller CD86 -proteinerne . CTLA 4 binder til CD80 eller CD86, hvilket forhindrer CD28 i at binde til disse overfladeproteiner og regulerer derfor negativt T-celleaktivering. [47] [48] [49] [50]
Aktive cytotoksiske T-lymfocytter kræves af immunsystemet for at angribe melanomceller. Normalt kan hæmmede aktive melanomspecifikke cytotoksiske T-celler fremkalde et effektivt antitumorrespons. Ipilimumab kan inducere et skift i forholdet mellem regulatoriske T-celler og cytotoksiske T-celler for at øge antitumorresponset. Regulatoriske T-celler hæmmer andre T-celler, hvilket kan være gavnligt mod tumoren. [47] [48] [49] [50]
NivolumabNivolumab er et humant IgG4 -antistof , der forhindrer T-celle-inaktivering ved at blokere bindingen af programmeret celledødsligand 1 1 eller programmeret dødsligand 2 1 (PD-L1 eller PD-L2), et protein, der udtrykkes af cancerceller, til PD-1 . et protein, der findes på overfladen af aktiverede T-celler. [51] [52] Nivolumab bruges til fremskreden melanom, metastatisk nyrecellekarcinom, fremskreden lungekræft, fremskreden hoved- og halscancer og Hodgkins lymfom. [53]
OfatumumabOfatumumab er et andengenerations humant IgG1 -antistof , der binder til CD20 . Det bruges til behandling af kronisk lymfatisk leukæmi (CLL), fordi CLL-tumorceller normalt er CD20-udtrykkende B-celler. I modsætning til rituximab, som binder til CD20-proteinets store loop, binder ofatumumab sig til en separat lille loop. Dette kan forklare deres forskellige karakteristika. Sammenlignet med rituximab inducerer ofatumumab komplementafhængig cytotoksicitet ved en lavere dosis med mindre immunogenicitet . [54] [55]
PembrolizumabSiden 2019 er pembrolizumab , som blokerer PD-1 , et programmeret celledødsprotein 1, blevet brugt ved intravenøs infusion til behandling af inoperabelt eller metastatisk melanom, metastatisk ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) i visse situationer, som en anden linje behandling for hoved- og halspladecellekræft (HNSCC), efter platinbaseret kemoterapi , og til behandling af voksne og pædiatriske patienter med refraktær klassisk lymfogranulomatose (cHL). [56] [57] Det er også indiceret hos nogle patienter med urothelial carcinom, gastrisk cancer og livmoderhalskræft. [58]
RituximabRituximab er et kimært CD20-specifikt IgG1 monoklonalt antistof udviklet fra moderantistoffet ibritumomab . Som med ibritumomab er rituximab målrettet mod CD20, hvilket gør det effektivt til behandling af visse B-celle maligniteter. Disse omfatter aggressive og slappe lymfomer såsom diffust storcellet B-celle lymfom , follikulært lymfom samt leukæmier , såsom B-celle kronisk lymfatisk leukæmi . Selvom funktionen af CD20 er relativt ukendt, kan CD20 være en calciumkanal involveret i B-celleaktivering. Virkningsmåden af antistoffer er hovedsageligt gennem induktion af ADCC og komplement-medieret cytotoksicitet . Andre mekanismer omfatter apoptose og cellevækststandsning. Rituximab øger også følsomheden af kræft B-celler over for kemoterapi. [59] [60] [61] [62] [63]
Cytokiner er proteiner, der produceres af de mange typer celler, der findes i en tumor. De kan modulere immunresponser. Tumoren bruger dem ofte til at vokse og reducere immunresponset. Disse immunmodulerende virkninger gør det muligt at bruge dem som lægemidler til at fremkalde et immunrespons. Almindeligt anvendte cytokininterferoner og interleukiner. [64]
Interleukin-2 og interferon - α er cytokiner, proteiner, der regulerer og koordinerer immunsystemets adfærd. De har evnen til at øge antitumoraktiviteten og kan derfor bruges som en passiv behandling af kræft. Interferon-α bruges til behandling af hårcelleleukæmi , AIDS-relateret Kaposis sarkom , follikulært lymfom , kronisk myelogen leukæmi og malignt melanom . Interleukin-2 bruges til behandling af malignt melanom og nyrecellekarcinom.
Interferoner produceres af immunsystemet. De er normalt involveret i det antivirale respons, men har også anvendelse i kræft. De er opdelt i tre grupper: type I (IFNα og IFNβ), type II (IFNγ) og type III (IFNλ). IFNa er blevet godkendt til brug ved hårcelleleukæmi, AIDS-relateret Kaposis sarkom, follikulært lymfom, kronisk myeloid leukæmi og melanom. Type I og II IFN'er er blevet grundigt undersøgt, og selvom begge typer bidrager til antitumoreffekterne af immunsystemet, har kun type I IFN vist sig at være klinisk effektive.IFNλ har vist sig godt som en antitumor i dyremodeller. [65] [66]
I modsætning til type I IFN er interferon gamma endnu ikke blevet godkendt til behandling af kræft. Der er dog observeret forbedret overlevelse ved administration af interferon gamma til patienter med blærekræft og melanom. Det mest lovende resultat blev opnået hos patienter med stadium 2 og 3 ovariecancer . Undersøgelsen af IFN-gamma i cancerceller in vitro er mere omfattende, og resultaterne indikerer en anti-proliferativ aktivitet af IFN-gamma, hvilket resulterer i hæmning af cellevækst eller død, sædvanligvis induceret af apoptose, men nogle gange ved autofagi . [67]
Interleukiner har en enorm indflydelse på immunsystemet. Interleukin-2 bruges til behandling af malignt melanom og nyrecellekarcinom. Under normal fysiologi stimulerer den både effektor-T-celler og regulatoriske T-celler, men dens nøjagtige virkningsmekanisme er ukendt. [64] [68]
Kombinationen af forskellige immunterapeutiske lægemidler, såsom PD1- og CTLA 4-hæmmere, kan forstærke antitumorresponset, hvilket fører til langsigtede responser. [69] [70]
Kombinationen af tumorablativ terapi med immunterapi øger det immunstimulerende respons og har en synergistisk effekt i behandlingen af metastatisk cancer. [71]
Kombination af immunterapi-kontrolpunkter med lægemidler har potentialet til at forbedre responsen, og sådanne kombinationsterapier er et højt undersøgt område af klinisk forskning. [72] Immunstimulerende lægemidler såsom CSF-1R- hæmmere og TLR -agonister har været særligt effektive i denne situation. [73] [74]
Det japanske ministerium for sundhed, arbejde og velfærd godkendte brugen af polysaccharidet-k , isoleret fra svampen Coriolus versicolor , i 1980'erne for at stimulere immunsystemet hos patienter, der gennemgår kemoterapi. Det er et kosttilskud i USA og andre jurisdiktioner. [75]
Adoptiv T-celleterapi er en form for passiv immunisering ved transfusion af T-celler ( adoptiv celleoverførsel ). De findes i blod og væv og aktiveres normalt, når fremmede patogener opdages. Specifikt aktiveres de, når T-celleoverfladereceptorer støder på celler, der viser dele af fremmede proteiner på deres overfladeantigener. Disse kan enten være inficerede celler eller antigenpræsenterende celler (APC'er). De forekommer i normalt væv og tumorvæv, hvor de er kendt som tumorinfiltrerende lymfocytter (TIL'er). De aktiveres af tilstedeværelsen af ADC'er, såsom dendritiske celler, som præsenterer tumorantigener. Selvom disse celler kan angribe tumoren, er miljøet i tumoren stærkt immunsuppressivt, hvilket forhindrer immunmedieret tumordød. [76]
Mange metoder er blevet udviklet til produktion og produktion af tumormål-T-celler. T-celler, der er specifikke for tumorantigenet, kan fjernes fra tumorprøven (TIL'er) eller filtreres fra blodet. Efterfølgende aktivering og dyrkning udføres ex vivo, og resultaterne reinfunderes. Aktivering kan ske gennem genterapi eller ved at udsætte T-celler for tumorantigener.
Fra 2014 var adskillige kliniske forsøg med ACT i gang. [77] [78] [79] [80] [81] Det er vigtigt at bemærke, at en undersøgelse udført i 2018 viste, at kliniske responser kan opnås hos patienter med metastatisk melanom, der er resistente over for flere tidligere immunterapier. [77] [78] [79] [80] [81]
I 2017 blev de første 2 adoptive T-cellebehandlinger godkendt af FDA: tisagenlecleusel og axikabtagen ciloleusel . [82] [14]
En anden tilgang er adoptiv overførsel af haploidentiske γδ T-celler eller naturlige dræberceller fra en sund donor. Den største fordel ved denne tilgang er, at disse celler ikke forårsager graft versus host sygdom . Ulempen er ofte dysfunktion af de overførte celler. [83]
Mange tumorceller overudtrykker CD47 for at undgå immunsuppression af værtens immunsystem. CD47 binder til sin signalregulerende proteinreceptor Alpha (SIRPα) og hæmmer tumorcellefagocytose . [84] Derfor er anti-CD47-terapi rettet mod at genoprette clearance af tumorceller. Derudover understøtter en voksende mængde af beviser brugen af en tumorantigenspecifik T-cellerespons som respons på anti-CD47-terapi. [85] [86] En række terapeutiske midler er under udvikling, herunder anti-CD47-antistoffer, konstruerede lokkereceptorer , anti-SIRPα-antistoffer og bispecifikke midler. [85] Fra 2017 blev en bred vifte af solide og hæmatologiske maligniteter klinisk testet. [85] [87]
Kulhydratantigener på celleoverfladen kan bruges som mål for immunterapi. GD2 er et gangliosid , der findes på overfladen af mange typer kræftceller, inklusive neuroblastom , retinoblastom , melanom, småcellet lungekræft, hjernetumorer, osteosarkom , rhabdomyosarkom , Ewings sarkom , liposarkom , fibrosarkom , blødvævsfibrosarkom , leiom , yosar og andet . Det udtrykkes normalt ikke på overfladen af normalt væv, hvilket gør det til et godt mål for immunterapi. Fra 2014 var kliniske forsøg i fuld gang. [88]
Immunkontrolpunkter påvirker immunsystemets funktion. Immunkontrolpunkter kan være stimulerende eller hæmmende. Tumorer kan bruge disse kontrolpunkter til at beskytte sig mod angreb fra immunsystemet. Aktuelt godkendte checkpoint-terapier blokerer hæmmende checkpoint-receptorer. Blokering af negative feedback-signaler til immunceller resulterer således i en øget immunreaktion mod tumorer. [52] I Hodgkins lymfom og naturlig dræber T-celle lymfom er responsraten høj, 50-60%. Responsraterne er dog ret lave ved bryst- og prostatacancer. [89]
En ligand-receptor-interaktion, der undersøges, er interaktionen mellem det programmerede celledødstransmembranprotein 1 (PDCD1, PD-1; også kendt som CD279) og dets ligand, PD-1-ligand 1 (PD-L1, CD274). PD-L1 på celleoverfladen binder til PD1 på immuncelleoverfladen, hvilket hæmmer immuncelleaktivitet. Blandt funktionerne i PD-L1 hører den vigtigste regulatoriske rolle til aktiviteten af T-celler. Det ser ud til, at den (kræftmedierede) opregulering af PD-L1 ved celleoverfladen kan hæmme T-celler, som ellers kunne angribe. PD-L1 på cancerceller hæmmer også FAS - og interferonafhængig apoptose, hvilket beskytter celler mod cytotoksiske molekyler produceret af T-celler. Antistoffer, der binder til enten PD-1 eller PD-L1 og derfor blokerer for interaktionen, kan tillade T-celler at angribe tumoren. [90]
Blokering af CTLA-4Det første kontrolantistof godkendt af FDA var ipilimumab, godkendt i 2011 til behandling af melanom. [91] Det blokerer immunkontrolmolekylet CTLA-4 . Kliniske forsøg har også vist en vis fordel ved anti-CTLA-4-behandling ved lunge- eller bugspytkirtelkræft, især når det kombineres med andre lægemidler. [92] [93] I aktuelle undersøgelser testes kombinationen af CTLA-4-blokade med PD-1- hæmmere eller PD-L1-hæmmere i forskellige typer kræft. [94]
Patienter, der har modtaget checkpoint-blokade (især CTLA-4-blokerende antistoffer) eller en kombination af checkpoint-blokerende antistoffer har høj risiko for immunrelaterede bivirkninger såsom dermatologiske, gastrointestinale, endokrine eller hepatiske autoimmune reaktioner. [51] Dette skyldes højst sandsynligt bredden af T-celleaktivering induceret, når anti-CTLA-4-antistoffer injiceres i kredsløbet.
Ved hjælp af en musemodel for blærekræft fandt forskerne, at lokal injektion af en lav dosis anti-CTLA-4 i tumorstedet havde samme evne til at hæmme tumoren som at levere antistoffet til blodet.[108] Samtidig var niveauerne af cirkulerende antistof lavere, hvilket tyder på, at topisk administration af anti-CTLA-4-terapi kan resultere i færre bivirkninger. [95]
PD-1-hæmmereDe første resultater af kliniske forsøg med nivolumab IgG4 PD1-antistoffet blev offentliggjort i 2010 [52] . Nivolumab blev godkendt i 2014 til behandling af melanom, lungekræft, nyrekræft, blærekræft, hoved- og halskræft og Hodgkins lymfom [96] . Et klinisk forsøg i 2016 for ikke-småcellet lungekræft nåede ikke sit primære endepunkt for førstelinjebehandling, men blev godkendt af FDA i efterfølgende behandlingslinjer [97] .
Pembrolizumab (keytruda) er en anden PD1-hæmmer godkendt af FDA i 2014 til behandling af melanom og lungekræft [96] .
BGB-A317- antistoffet er en PD-1-hæmmer (designet til ikke at binde Fc gamma I-receptoren) og er i tidlige kliniske forsøg [98] .
PD-L1-hæmmereI maj 2016 blev PD-L1- hæmmeren atezolizumab godkendt til behandling af blærekræft [99]
Anti-PD-L1-antistoffer, der i øjeblikket er under udvikling, omfatter avelumab [100] og durvalumab [101] foruden affimer- bioterapi . [102]
AndreAndre måder at forbedre [adoptiv] immunterapi på omfatter målretning af såkaldte indre checkpoint -blokke , såsom CISH . En række kræftpatienter reagerer ikke på blokaden af immunkontrolpunkter. Responsrater kan forbedres ved at kombinere immunkontrolpunktblokade med yderligere, rationelt udvalgte lægemidler mod kræft (hvoraf nogle kan stimulere T-celleinfiltration i tumorer). For eksempel kan målrettede terapier såsom strålebehandling, vaskulære målrettede midler og immunogen kemoterapi [103] forbedre immun checkpoint blokaderespons i dyremodeller af cancer.
En onkolytisk virus er en virus, der fortrinsvis inficerer og dræber tumorceller. Når inficerede tumorceller ødelægges ved onkolyse , frigiver de nye infektiøse virale partikler eller virioner for at hjælpe med at ødelægge den resterende tumor. Det menes, at onkolytiske vira ikke kun forårsager direkte ødelæggelse af tumorceller, men også stimulerer værtens antitumorimmunrespons til langvarig immunterapi. [104] [105] [106]
Potentialet af vira som anticancer-midler blev først erkendt i begyndelsen af det tyvende århundrede, selvom koordineret forskningsindsats først begyndte i 1960'erne. En række vira, herunder adenovirus , reovirus , herpes simplex , Newcastle disease og vaccine , er i øjeblikket i kliniske forsøg som onkolytiske midler. T-Vec er den første FDA-godkendte onkolytiske virus til behandling af melanom. En række andre onkolytiske vira er i udviklingsstadium II-III.
Nogle forbindelser, der findes i svampe , især polysaccharider , kan regulere immunsystemet og have anti-cancer egenskaber. For eksempel har beta-glucaner , såsom lentinan , vist sig i laboratorieundersøgelser som stimulerende midler af makrofager, naturlige dræberceller, T-celler og immunsystemcytokiner og er blevet undersøgt i kliniske forsøg som immunologiske adjuvanser. [107]
Mange tumorer udtrykker mutationer. Disse mutationer skaber potentielt nye målrettede antigener ( neoantigener ) til brug i T-celle immunterapi. Tilstedeværelsen af CD8+ T-celler i cancerlæsioner identificeret af RNA-sekventeringsdata er højere i tumorer med en høj mutationsbelastning. Niveauet af transkripter forbundet med den cytolytiske aktivitet af naturlige dræberceller og T-celler korrelerer positivt med mutationsbelastningen i mange humane tumorer. Hos ikke-småcellet lungekræftpatienter behandlet med lambrolizumab viser mutationsbelastningen en stærk korrelation med klinisk respons. Hos melanompatienter behandlet med ipilimumab er den langsigtede fordel også forbundet med en højere mutationsbelastning, selvom mindre signifikant. Formodede MHC-bindende neoantigener hos patienter med langsigtet klinisk fordel blev beriget med en række tetrapeptidmotiver , som ikke blev fundet i patienttumorer med ingen eller minimal klinisk fordel. [108] Imidlertid viser humane neoantigener identificeret i andre undersøgelser ikke en bias over for tetrapeptidsignaturer. [109]