Neutrofiler

Neutrofiler eller neutrofile granulocytter eller neutrofile segmenterede granulocytter [1] eller polymorfonukleære neutrofiler [2] er den mest talrige gruppe af granulocytter , der tegner sig for 40% til 70% af alle leukocytter hos mennesker [3] . Neutrofiler er en del af medfødt immunitet [4] , deres hovedfunktion er fagocytose af patogene mikroorganismer ( bakterier , svampe , protozoer ) og nedbrydningsprodukter af kropsvæv [5] .

Neutrofiler er meget mobile celler, der trænger selv ind i de væv, der er utilgængelige for andre leukocytter. Afhængig af kernens morfologi opdeles neutrofiler i stikkede (umodne) og segmenterede (modne) neutrofiler [6] [7] . Neutrofil udvikling er under kontrol af cytokiner , primært G-CSF , men også GM-CSF , IL-3 og IL-6 . Under betingelserne for en inflammatorisk reaktion stiger antallet af neutrofiler under påvirkning af IL-17 og IL-23 [1] .

Neutrofiler er de vigtigste fagocytter i blodgennemstrømningen , men under akut inflammation migrerer de intensivt til fokus for inflammation [8] [9] [10] . De trænger ind i blodkarrenes vægge og bevæger sig langs en gradient af forskellige pro-inflammatoriske molekyler under kemotaksi [11] . Neutrofiler er de mest talrige celler, der udgør pus , de giver det en hvidlig eller gullig farve [12] .

Struktur

Neutrofiler er den mest talrige undertype af leukocytter hos mennesker; Der dannes omkring 1011 nye neutrofiler i menneskekroppen hver dag . Normalt varierer antallet af neutrofiler pr. liter blod fra 2-2,5 til 7,5 milliarder celler. Hos mennesker af afrikansk og mellemøstlig afstamning kan antallet af neutrofiler være mindre end 2,5 milliarder per liter [13] . Kun 1-2% af modne neutrofiler er i blodbanen, resten er lokaliseret i vævene. Derudover er der i en rask persons blod umodne stikneutrofiler i mængden 0,04-0,3 × 10 9 pr. liter, hvilket svarer til 1-6 % af alle neutrofiler [1] . Hos mennesker indikerer forhøjede niveauer af stikneutrofiler i blodet akut inflammation, leukæmi eller knoglemarvsskade , men hos nogle dyr er en betydelig andel af umodne neutrofiler i blodet normal [14] .

I blodudstrygninger er neutrofiler 12 til 15 µm i diameter . I suspension er humane neutrofiler 7-9 µm i diameter [15] . Ikke-aktiverede neutrofiler, der flyder i blodbanen, er sfæriske; efter aktivering ændres neutrofilernes form, bliver amøboid , pseudopodier opstår , ved hjælp af hvilke neutrofiler kan fange antigener [16] .

På overfladen af ​​neutrofiler er der molekyler CD13 , der tjener som receptor for nogle vira , CD14 ( lipopolysaccharid -receptor ), β2 - integriner ( LFA-1 , Mac-1 og p155/95), Fc-receptorer ( CD32 og CD16 ), receptorer komplementerer ( CR1 , Mac-1, CR4 ) og kemotaksefaktorreceptorer. Neutrofiler udtrykker konstant større histokompatibilitetskompleks klasse I ( MHC-I ), og under påvirkning af visse cytokiner, såsom GM-CSF, begynder at udtrykke MHC-II . Neutrofiler bærer receptorer for nøglefaktorer, der påvirker deres udvikling, migration og aktivering: G-CSF (hovedregulatoren for neutrofiludvikling), IL-17 og IL-23, den vigtigste kemotaksefaktor IL-8 ( CXCR1- og CXCR2-receptorer ) og en chemokine SDF-1 , som bestemmer forholdet mellem neutrofiler og væv (den tilsvarende receptor er kendt som CXCR4 ) [17] .

Hos mennesker er der fem grupper af neutrofile antigener, som er betegnet HNA 1-5. Tre antigener fra HNA-1-gruppen (a, b, c) er placeret på CD16 Fc-receptoren. Det eneste antigen i HNA-2-gruppen, HNA-2a, er en del af CD177 - overfladeglycoproteinet . Antigener fra HNA-3-gruppen, a og b, er en del af SLC44A2 -proteinet . HNA-4- og HNA-5-grupperne indeholder hver to antigener, a og b, som er placeret på β2- integrinet [18] .

Ligesom basofiler og eosinofiler har modne neutrofiler en fliget cellekerne på 2-5 segmenter forbundet med tynde broer. Hos nogle dyr har kernen af ​​modne neutrofiler ikke en tydelig segmentering [14] . Efterhånden som neutrofilen modnes, forsvinder nukleolus (nukleolus forsvinden sker kun i nogle typer differentierede celler, der har en kerne). Centrum af kernen er euchromatin , mens heterochromatin er koncentreret i periferien. Hos kvinder bærer nogle neutrofiler et inaktiveret X-kromosom i form af et Barr-legeme , som ligner et vedhæng i form af et trommestik i et af segmenterne af kernen [19] [20] . Da promotorerne af mange gener i neutrofilkernen er utilgængelige for differentieringsfaktorer, er genekspression og evnen til biosyntese af makromolekyler i neutrofiler begrænset. Ikke desto mindre bevarer neutrofiler stadig evnen til biosyntese, om end begrænset. I umodne stikneutrofiler er kernen ikke underopdelt i segmenter, selvom den indeholder tæt kromatin [21] .

Golgi-apparatet er som regel dårligt udviklet, mitokondrier og ribosomer er sjældne, og det ru endoplasmatiske retikulum (ER) er fraværende. Cytoplasmaet indeholder fra 50 til 200 granula, hvoraf cirka 10-20% (ifølge nogle skøn op til en tredjedel) er azurofile granula [22] , de resterende 80-90% er specifikke granula. Azurofile granula er omgivet af en enkelt membran , de er større end specifikke og har en diameter på omkring 0,4 μm, farvet lilla-rød. De er primære lysosomer , indeholder en elektrontæt kerne og enzymer , der er aktive ved lave pH -værdier : sur phosphatase , β-glucuronidase , myeloperoxidase , som producerer molekylært oxygen fra hydrogenperoxid , som har antibakterielle egenskaber, α-fucosidase , 5'-nukleotidase , arylsulfatase , β-galactosidase , α-mannosidase , N-acetylglucosaminidase , lysozym , neutrale proteaser ( cathepsin G , elastase , collagenocidinase , azur ). Derudover indeholder azurofile granula antimikrobielle peptider blandt defensiner [20] , cathelicidiner , granulofysin, lactoferrin , sure glycosaminoglycaner . Da azurofile granula optræder tidligere end specifikke granula under neutrofildifferentiering i knoglemarven, kaldes de også primære granula [23] . Molekylære markører for azurofile granula er myeloperoxidase og membranmolekylet CD63 [24] .

Specifikke , eller sekundære granula - mindre (ca. 20 mikron i diameter), lette, talrige. De er elektrongennemsigtige, men indeholder nogle gange en krystalloid. Specifikke granulat indeholder proteiner med bakteriostatiske og bakteriedræbende egenskaber - lysozym, alkalisk fosfatase , lactoferrin [23] samt protein BPI , der binder vitamin B 12 . Specifikke granuler indeholder store mængder af enzymet NADPH-oxidase , som katalyserer dannelsen af ​​reaktive oxygenarter , der fungerer som fagocytternes vigtigste bakteriedræbende faktorer . Derudover omfatter sammensætningen af ​​specifikke granula en række enzymer, der ødelægger den ekstracellulære matrix , såsom kollagenaser [20] . Molekylære markører for specifikke granula er lactoferrin og membranmolekylet CD66 [25] .

Ud over primære og sekundære granula indeholder neutrofiler tertiær gelatinase og sekretoriske granuler eller vesikler . Gelatinaseperler indeholder gelatinase B , også kendt som matrix metalloproteinase 9 (MMP9). De er mindre end specifikke granula og er lettere at eksocytose . Membranerne i både specifikke og gelatinasegranulat indeholder flavocytochrom b558, som er en del af NADPH-oxidasen. Sekretoriske vesikler indeholder alkalisk phosphatase [26] og bærer CD16 Fc-receptoren, komplementreceptorer (inklusive CD35), såvel som CD11b / CD18 , CD11c /CD18-integriner og CD15- og CD14 - molekyler på deres overflade . Efter at membranen af ​​den sekretoriske vesikel er integreret i neutrofilens cellemembran under exocytose, kan de anførte receptorer øjeblikkeligt bruges af cellen , som dramatisk kan ændre dens fænotype [27] .

Tabellen nedenfor viser hovedkomponenterne i membranerne og matrixen af ​​neutrofile granula [27] [26] .

Neutrofiler indeholder glykogen , og glykolyse spiller en stor rolle i at opnå energi fra neutrofiler . Krebs-cyklussen og oxidativ phosphorylering bidrager mindre til energiforsyningen af ​​neutrofilen, som det fremgår af det lille antal mitokondrier i denne celletype. Neutrofilers evne til at overleve under anaerobe forhold er meget vigtig for deres funktion, da det giver dem mulighed for at dræbe og fagocytere bakterier selv i iltfattigt væv, for eksempel i beskadiget eller nekrotisk væv [20] .

Udvikling

Neutrofiler dannes i knoglemarven fra hæmatopoietiske stamceller . Den hæmatopoietiske stamcelle giver anledning til en multipotent celle - forfaderen til de granulocytiske, erythrocyt- , monocytiske og megakaryocytiske serier af hæmatopoiesis, som igen giver anledning til en oligopotent precursorcelle af monocytter og neutrofiler. Fra det kommer den unipotente forstadiecelle af neutrofiler, der giver anledning til myeloblaster . Sammensætningen af ​​dets overflademarkører er beskrevet som CD34 + CD33 +, såvel som receptorer for GM-CSF, G-CSF, IL-1, IL-3, IL-6, IL-11 , IL-12 [ en] 28] . Yderligere er sekvensen af ​​progenitorceller som følger: myeloblast → promyelocyt → neutrofil myelocyt → metamyelocyt → stik neutrofil → segmenteret neutrofil. Primære granulat vises på promyelocytstadiet, mens sekundære granulat optræder på myelocytstadiet. Forud for metamyelocytstadiet deler prækursorer sig ved mitose , mens metamyelocytter og efterfølgende stadier mangler evnen til at dele sig. På stadiet af metamyelocytter øges antallet af specifikke granuler i cytoplasmaet, yderligere modning af kernen fører til udseendet af stikneutrofiler. Segmentering af kernen af ​​stikneutrofiler fører til deres transformation til modne segmenterede neutrofiler. Den samlede udviklingsperiode for neutrofiler hos mennesker er omkring 14 dage, hvoraf 7,5 dage er til proliferation og 6,5 dage til postmitotisk differentiering [29] . Hos en voksen frigives fra 5 × 1010 til 1011 modne neutrofiler fra knoglemarven til blodet om dagen [2] .

Levetiden for en inaktiveret neutrofil i blodbanen er ifølge forskellige skøn fra 5 til 135 timer [30] [31] . Når de aktiveres, erhverver neutrofiler evnen til at presse sig gennem det vaskulære endotel og migrere til væv, hvor de lever i en til to dage. Omkring 30 % af de neutrofiler, der forlader blodbanen, migrerer til knoglemarven og leveren , 20 % går til lungerne og 15 % går til milten . De vigtigste faktorer for neutrofil kemotaksi, der styrer deres bevægelse ind i væv, er leukotrien B4 og IL-8. I processen med migrering af neutrofiler deltager adhæsionsmolekyler , nemlig β2 - integriner, P- og E-selektiner , såvel som elastaseenzymet udskilt af neutrofiler . Neutrofiler er meget mere talrige end langlivede makrofager , og patogenet, der er kommet ind i kroppen, møder først og fremmest neutrofiler. Efter 3-5 dages ophold i vævene gennemgår neutrofiler apoptose og absorberes af residente makrofager. Nogle forskere mener, at den korte levetid for neutrofiler er en evolutionær tilpasning . Med fagocytens død dør de patogener, der forbliver i den, hvilket beskytter kroppen. På grund af den høje toksicitet af stoffer, der udskilles af neutrofiler for at bekæmpe infektion i forhold til kropsvæv, sikrer neutrofilernes hurtige død virkningen af ​​antimikrobielle stoffer kun i fokus for inflammation og beskytter andre væv i kroppen [32] [ 20] . Der er information, der indikerer muligheden for overgangen af ​​neutrofiler i væv til en langlivet form og endda til makrofager [21] .

Funktioner

Betændte eller beskadigede områder af bindevæv kræver øjeblikkelig migration af en række leukocytter, herunder neutrofiler, til skadestedet for at fjerne patogene mikroorganismer og genoprette væv. Migrationsprocessen ind i væv er bedst undersøgt for neutrofiler, som først ankommer til inflammationsstedet, meget hurtigere end monocytter, og er i stand til at udvikle beskyttende metaboliske reaktioner (især " oxidative burst ", ledsaget af produktion af reaktive oxygenarter) inden for få sekunder. Aktiveringen af ​​neutrofiler ledsages primært af frigivelsen af ​​indholdet af sekretoriske granula. Når lokal inflammation udvikler sig, frigiver makrofager aktiveret af bakterier eller vævsskade pro- inflammatoriske cytokiner såsom IL-1 eller tumornekrosefaktor α (TNF-α). Neutrofile kemotaksefaktorer inkluderer også komplementkomponenter , stoffer udskilt af mastceller , immunkomplekser , endotoksiner og bakterielle peptider , såvel som fyldte lysosomer frigivet i vævet under henfaldet af døde neutrofiler og makrofager [33] . Under påvirkningen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner i endotelceller, der beklæder de postkapillære venuler tættest på inflammationsfokus, øges antallet af selectiner på overfladen, der vender mod karrets lumen . Neutrofiler, der cirkulerer i postkapillære venoler og har en passende række af overfladeglycoproteiner, binder til selectiner på overfladen af ​​endotelceller. På dette stadium er bindingen til endotelet svag, og neutrofiler fortsætter med at "rulle" langs overfladen af ​​endotelet. Pro-inflammatoriske cytokiner udløser ekspressionen af ​​integriner i rullende neutrofiler og af integrinligander kendt som ICAM-1 på endotelcelleoverflader. Samtidig svækkes intercellulære kontakter mellem endotelceller, og endotelet bliver mere permeabelt. På grund af integriner binder neutrofiler sig fast til endotelet og stopper med at rulle, og begynder til sidst at passere gennem endotelet ved hjælp af pseudopodia (denne proces er kendt som diapedesis ). Penetrationen af ​​neutrofiler gennem endotelet lettes af den lange og segmenterede kerne. Passagen af ​​neutrofiler gennem endotelet og yderligere migration til inflammationsstedet stimuleres af kemokiner [34] . Basalmembraner overvindes af neutrofiler på grund af frigivelsen af ​​indholdet af gelatinasegranulat [35] .

Den koordinerede bevægelse af neutrofiler ind i fokus for akut inflammation kaldes neutrofil sværmeri [36] . Omfanget af sværmeri og dets varighed bestemmes af mange faktorer, herunder størrelsen af ​​det beskadigede vævsområde og tilstedeværelsen af ​​patogener [37] . Fænomenet neutrofil sværmeri er hovedsageligt blevet undersøgt hos mus på ørevæv [ 38 ] og i zebrafisk [ 39] .

Aktiverede neutrofiler, når de møder mikroorganismer, absorberer dem ved hjælp af pseudopodia, og mikroorganismen er inde i fagosomet . Inden for få sekunder efter neutrofilaktivering ændres dens membranpotentiale , natrium- og calciumioner kommer ind i cellen, og membranfluiditeten ændres [33] . Cirka 30 sekunder efter absorptionen af ​​partiklen smelter specifikke granuler sammen med fagosomet og hælder deres indhold i det, hvorefter fagosomet yderligere syrnes ved hjælp af membranprotonpumper . Azurofile granula smelter sammen med syrnede fagosomer (ca. 1-3 minutter efter partikelabsorption). Under fagocytose dannes reaktive oxygenarter, såsom superoxidanion og hydrogenperoxid , og andre komponenter af granulat med bakteriedræbende egenskaber i neutrofilen. Reaktive oxygenarter bruges til at ødelægge bakteriecellen sammen med indholdet af specifikke og azurofile granula. Proteinet lactoferrin, som er en del af specifikke granula, dræber ikke bakterien direkte, men binder fast jernioner , hvilket gør dem utilgængelige for bakterien og som følge heraf fører til dens død. Indholdet af granulatet (især de azurofile) kan frigives under degranulering , hvorefter der ikke sker nogen genvinding af granulatet. Kombinationen af ​​disse mekanismer er i stand til at dræbe næsten enhver bakterie, og de døde bakterieceller nedbrydes efterfølgende af lysosomale enzymer. De mest følsomme over for komponenterne i granulat af neutrofiler er gær ( Candida ) og bakterier blandt streptokokker og stafylokokker . Neutrofiler, der døde af apoptose, bakterier, faldefærdige cellerester og vævsvæske danner tykt hvidt eller gult pus [40] [35] .

En anden form for antimikrobiel aktivitet af neutrofiler er en særlig type programmeret celledød , der er karakteristisk for neutrofiler - netose [41] . Ved netose smider en døende neutrofil sit DNA ud i form af såkaldte ekstracellulære fælder for neutrofiler (fra det engelske  neutrophil extracellular traps, NETs ). Ekstracellulære fælder af neutrofiler består af kromatin- og serinproteaser og er i stand til at immobilisere og dræbe mikrobielle celler [42] . Ekstracellulære fælder for neutrofiler modvirker således også spredningen af ​​patogene celler gennem væv. Ved sepsis opstår massiv netose direkte i blodkarrene [43] . Dannelsen af ​​ekstracellulære neutrofilfælder kan bidrage til udviklingen af ​​en række inflammatoriske sygdomme, såsom præeklampsi [44] , og deres dannelse i blodkar kan føre til dannelse af blodpropper , herunder i kranspulsårerne [45] [46 ] . I 2018 blev det vist, at den samme neutrofil kan gennemgå både apoptose og netose på samme tid; denne type programmeret celledød af neutrofiler kaldes aponetose [47] .

Mange forskere skelner mellem to funktionelt adskilte subpopulationer af neutrofiler baseret på forskellige niveauer af reaktiv iltproduktion, membranpermeabilitet, granulatenzymaktivitet og inaktiveringskapacitet. Neutrofiler med øget membranpermeabilitet kaldes dræberneutrofiler. Dræberneutrofiler genererer intensivt reaktive oxygenarter og inaktiveres efter interaktion med substratet. Neutrofiler af den anden subpopulation danner mindre intensivt reaktive oxygenarter, binder sig ikke til substratet og inaktiveres ikke [48] [49] [50] [51] .

Aktiviteten af ​​neutrofiler afhænger af den menneskelige krops alder. Den nyfødte har ikke tilstrækkelig produktion af neutrofiler, og i høj alder er neutrofilernes evne til fagocytose begrænset [52] .

Neutrofiler udtrykker og producerer en lang række cytokiner, herunder kemokiner, kolonistimulerende faktorer , pro-inflammatoriske cytokiner ( IL-1α , IL-1β , IL-6, IL-7, IL-18 , MIF og andre), immunregulerende cytokiner (IL-12, IL-21 , IL-23 , IL-27 , TSLP og andre), anti-inflammatoriske cytokiner ( IL-1ra , TGFβ1 , TGFβ2 ), fibrogenesefaktorerogangiogenese- ( VEGF , BV8, HBEGF , FGF2 , TGFα , HGF , angiopoietin ), tumornekrosefaktor (TNF) superfamiliecytokiner og nogle andre cytokiner såsom PBEF , amphiregulin , midkin , oncostatin M , activin A , endothelin . Gennem frigivelsen af ​​en række forskellige cytokiner kan neutrofiler være involveret i andre processer end immunforsvar, såsom hæmatopoiese, angiogenese og sårheling. Derudover kan neutrofiler være involveret i udviklingen af ​​nogle autoimmune og maligne sygdomme [53] .

Immunsuppressive neutrofilpopulationer er involveret i at opretholde immunologisk tolerance under graviditet . Især immunosuppressive neutrofiler med lav densitet kan undertrykke proliferationen af ​​CD4 + og CD8 + T-lymfocytter ved at udsætte dem for reaktive oxygenarter. Derudover undertrykker de den cytotoksiske aktivitet af naturlige dræbere og ekspressionen af ​​Toll-lignende receptorer på monocytter . Neutrofiler placeret i decidua i løbet af graviditetens andet trimester stimulerer yderligere angiogenese i den [54] .

Klinisk betydning

En tilstand, hvor antallet af neutrofiler reduceres, kaldes neutropeni . Neutropeni kan være arvelig eller erhvervet, som i nogle typer af aplastisk anæmi eller leukæmi . Neutropeni kan udvikle sig som et resultat af at tage visse lægemidler, især kemoterapi mod kræft . Patienter med neutropeni er karakteriseret ved øget sårbarhed over for infektionssygdomme af bakterie- og svampekarakter . Patienter med neutropeni lider oftest af sygdomme som betændelse i det subkutane fedtvæv , furunkulose , lungebetændelse og septikæmi [55] . Graden af ​​neutropeni bestemmes ved hjælp af en parameter kendt som det absolutte antal neutrofiler ( engelsk  Absolute neutrophil count, ANC ). En tilstand med en ANC < 1500 celler/mm³ betragtes som neutropeni, mens en ANC < 500 celler/mm³ betragtes som alvorlig neutropeni [56] .

En tilstand modsat neutropeni, hvor antallet af neutrofiler i blodet øges, kaldes neutrofili . Den mest almindelige årsag til neutrofili er bakterielle infektioner, især dem, der ledsages af purulent inflammation [57] . En stigning i niveauet af neutrofiler forekommer ved enhver akut inflammation, så neutrofili kan opstå som følge af myokardieinfarkt eller forbrænding [57] samt blindtarmsbetændelse og splenektomi . Neutrofile niveauer kan være forhøjede i nogle blodkræftformer , såsom kronisk myeloid leukæmi , hvor leukocytter prolifererer ukontrolleret [58] .

Neutrofiler, som er immunceller, deltager i interaktion med tumorceller . Neutrofiler infiltreret i tumoren har en øget forventet levetid sammenlignet med neutrofiler i normalt væv. Neutrofiler kan spille en ledende rolle i onkogenese ved at interagere med andre immunceller, der reagerer på udseendet og væksten af ​​en tumor. Neutrofiler kan stimulere tumorcelleproliferation og angiogenese i tumoren, aktivere metastase og undertrykke immunreaktionen på maligne celler. Samtidig kan neutrofiler også have antitumoraktivitet [2] .

Der er flere arvelige lidelser forbundet med neutrofil dysfunktion. I nogle tilfælde er neutrofilmobilitet reduceret på grund af forstyrrelser i actinpolymerisation , og med utilstrækkelig ekspression af genet, der koder for NADPH-oxidase, mister neutrofiler deres evne til at producere hydrogenperoxid og hypochlorit , hvilket reducerer deres antimikrobielle egenskaber. Børn, der lider af sådanne arvelige lidelser, er mere modtagelige for bakterielle infektioner [34] . Arvelig myeloperoxidase-mangel forbundet med mutationer i genet, der koder for myeloperoxidase, betragtes som primær immundefekt [59] .

Utilstrækkelig eller overdreven aktivitet af en række proteiner, der udgør granulerne af neutrofiler, fører til sygdomstilstande. I en arvelig sygdom kendt som alfa-1-antitrypsin-mangel hæmmes elastase i sammensætningen af ​​neutrofile granula ikke tilstrækkeligt af alpha-1 antitrypsin , hvilket fører til alvorlig vævsskade under inflammatoriske processer, især ved kroniske obstruktiv lungesygdom . Øget aktivitet af neutrofil elastase kan føre til ødelæggelse af lungebarrieren og akut respiratorisk distress syndrom [60] . Neutrofil elastase påvirker aktiviteten af ​​makrofager, ødelægger deres Toll-lignende receptorer og undertrykker syntesen af ​​cytokiner gennem inhibering af translokationen af ​​transkriptionsfaktoren NF-KB ind i kernen [61] . Ved periodisk sygdom kan mutationer i MEFV genet, der koder for pyrinproteinet, som overvejende udtrykkes i neutrofiler, føre til kronisk akut inflammation, som kommer til udtryk i feber , artralgi , peritonitis og i sidste ende kan forårsage amyloidose [62] ] . Der er tegn på en sammenhæng mellem reduceret neutrofil aktivitet forbundet med nedsat myeloperoxidaseaktivitet og degranulering og hyperglykæmi [63] .

Neutrofiler er forbundet med udviklingen af ​​mange kroniske inflammatoriske sygdomme, herunder autoimmune. De understøtter kronisk inflammation i systemisk lupus erythematosus , psoriasis , kronisk granulomatose , ANCA-associeret systemisk vaskulitis forbundet med dannelsen af ​​autoantistoffer mod komponenter i cytoplasmaet af neutrofiler, reumatoid arthritis , idiopatisk juvenil arthritis [ en PAPA Engelsk  pyogen arthritis-pyoderma gangrenosum-acne syndrom ) [54] .

Studiehistorie

Neutrofiler blev først beskrevet af den franske forsker Jean-Baptiste Senac , som i 1749 opdagede hvide blodlegemer i pus. I 1843 den engelske læge William Addison , at de hvide blodlegemer i pus kom fra hvide blodlegemer, der var sivet ud gennem blodkarrene. I 1845 rapporterede den engelske læge og fysiolog John Hughes Bennet at leukæmi skyldes ophobning af hvidt pus i blodkarrene, men allerede i 1847 blev denne idé tilbagevist af Rudolf Virchow , som viste, at de patologiske celler i leukæmi kommer ikke fra pus, men fra selve blodet. Den første nøjagtige morfologiske beskrivelse af forskellige granulocytter, herunder neutrofiler, blev lavet af Max Schulze i 1865. Ud over morfologiske beskrivelser af granulocytter beskrev Schulze også fagocytose [64] . Derudover blev fagocytose i 1876 noteret af William Osler [65]

Fagocytose blev undersøgt i detaljer og navngivet af Ilya Ilyich Mechnikov i 1882, da han også etablerede fagocytternes rolle i beskyttelsen mod bakterier [66] . I 1879-1880 udgav Paul Ehrlich flere værker, hvori han i detaljer beskrev morfologien af ​​hvide blodlegemer. Farvning med syre- og alkalifarver gjorde det muligt for ham at identificere henholdsvis eosinofiler og basofiler samt mastceller . Efterfølgende, ved hjælp af farvning med neutrale farvestoffer, visualiserede han segmenterede neutrofiler og deres granulat (som neutrofiler fik deres navn for). Ehrlich kaldte oprindeligt neutrofiler for "celler med polymorfe kerner". Han beskrev også nogle aspekter af eosinofilers og neutrofilers udseende, funktion og videre skæbne [64] . I 1908 delte Paul Ehrlich og Ilya Mechnikov Nobelprisen i fysiologi eller medicin [67] .

Noter

1. ↑ 1 2 3 Yarilin, 2010 , s. 52.
2. ↑ 1 2 3 Andryukov BG , Bogdanova VD , Lyapun IN Fænotypisk heterogenitet af neutrofiler: nye antimikrobiske karakteristika og diagnostiske teknologier  (engelsk)  // Russisk tidsskrift for hæmatologi og transfusiologi. - 2019. - 4. oktober ( bd. 64 , nr. 2 ). - S. 211-221 . — ISSN 2411-3042 . - doi : 10.35754/0234-5730-2019-64-2-211-221 .
3. ↑ Skuespiller Jeffrey K. Cells and Organs of the Immune System  //  Elsevier's Integrated Review Immunology and Microbiology. - 2012. - S. 7-16 . — ISBN 9780323074476 . - doi : 10.1016/B978-0-323-07447-6.00002-8 .
4. ↑ Ermert D. , Niemiec MJ , Röhm M. , Glenthøj A. , Borregaard N. , Urban CF Candida albicans undslipper fra musenutrofiler.  (engelsk)  // Journal Of Leukocyte Biology. - 2013. - August ( bind 94 , nr. 2 ). - S. 223-236 . - doi : 10.1189/jlb.0213063 . — PMID 23650619 .
5. ↑ Khaitov, 2019 , s. 73.
6. ↑ Witko-Sarsat V. , Rieu P. , Descamps-Latscha B. , Lesavre P. , Halbwachs-Mecarelli L. Neutrofiler: molekyler, funktioner og patofysiologiske aspekter.  (engelsk)  // Laboratory Investigation; Et tidsskrift for tekniske metoder og patologi. - 2000. - Maj ( bind 80 , nr. 5 ). - s. 617-653 . - doi : 10.1038/labinvest.3780067 . — PMID 10830774 .
7. ↑ Nathan C. Neutrofiler og immunitet: udfordringer og muligheder.  (engelsk)  // Naturanmeldelser. Immunologi. - 2006. - Marts ( bind 6 , nr. 3 ). - S. 173-182 . - doi : 10.1038/nri1785 . — PMID 16498448 .
8. ↑ Jacobs L. , Nawrot TS , de Geus B. , Meeusen R. , Degraeuwe B. , Bernard A. , Sughis M. , Nemery B. , Panis LI Subkliniske reaktioner hos raske cyklister kortvarigt udsat for trafikrelateret luftforurening: en interventionsundersøgelse.  (engelsk)  // Environmental Health : A Global Access Science Source. - 2010. - 25. oktober ( bind 9 ). - S. 64-64 . - doi : 10.1186/1476-069X-9-64 . — PMID 20973949 .
9. ↑ Waugh DJ , Wilson C. Interleukin-8 pathway in cancer.  (engelsk)  // Clinical Cancer Research: An Official Journal Of The American Association For Cancer Research. - 2008. - 1. november ( bind 14 , nr. 21 ). - P. 6735-6741 . - doi : 10.1158/1078-0432.CCR-07-4843 . — PMID 18980965 .
10. ↑ De Larco JE , Wuertz BR , Furcht LT Neutrofilers potentielle rolle i at fremme den metastatiske fænotype af tumorer, der frigiver interleukin-8.  (engelsk)  // Clinical Cancer Research: An Official Journal Of The American Association For Cancer Research. - 2004. - 1. august ( bind 10 , nr. 15 ). - P. 4895-4900 . - doi : 10.1158/1078-0432.CCR-03-0760 . — PMID 15297389 .
11. ↑ Yoo SK , Starnes TW , Deng Q. , Huttenlocher A. Lyn er en redoxsensor, der medierer tiltrækning af leukocytsår in vivo.  (engelsk)  // Nature. - 2011. - 20. november ( bd. 480 , nr. 7375 ). - S. 109-112 . - doi : 10.1038/nature10632 . — PMID 22101434 .
12. ↑ Barer MR The natural history of infektion  (engelsk)  // Medical Microbiology. - 2012. - S. 168-173 . — ISBN 9780702040894 . - doi : 10.1016/b978-0-7020-4089-4.00029-9 .
13. ↑ Reich D. , Nalls MA , Kao WH , Akylbekova EL , Tandon A. , Patterson N. , Mullikin J. , Hsueh WC , Cheng CY , Coresh J. , Boerwinkle E. , Li M. , Waliszewska A. , Neubauer J. . , Li R. , Leak TS , Ekunwe L. , Files JC , Hardy CL , Zmuda JM , Taylor HA , Ziv E. , Harris TB , Wilson JG Reduceret neutrofiltal hos mennesker af afrikansk afstamning skyldes en reguleringsvariant i Duffy-antigenreceptor for kemokin-genet.  (engelsk)  // PLoS Genetics. - 2009. - Januar ( bind 5 , nr. 1 ). - P. e1000360-1000360 . - doi : 10.1371/journal.pgen.1000360 . — PMID 19180233 .
14. ↑ 1 2 Eclinpath: normale leukocytter . Hentet 20. september 2020. Arkiveret fra originalen 1. oktober 2020. (ubestemt)
15. ↑ Niemiec MJ , De Samber B. , Garrevoet J. , Vergucht E. , Vekemans B. , De Rycke R. , Björn E. , Sandblad L. , Wellenreuther G. , Falkenberg G. , Cloetens P. , Vincze L. , Urban CF Sporelementlandskab af hvilende og aktiverede humane neutrofiler på submikrometerniveau.  (engelsk)  // Metallomics: Integrated Biometal Science. - 2015. - Juni ( bind 7 , nr. 6 ). - S. 996-1010 . - doi : 10.1039/c4mt00346b . — PMID 25832493 .
16. ↑ Edwards Steven W. Neutrofilens biokemi og fysiologi. - Cambridge University Press, 1994. - S. 6. - ISBN 978-0-521-41698-6 .
17. ↑ Yarilin, 2010 , s. 53.
18. ↑ Chu HT , Lin H. , Tsao TT , Chang CF , Hsiao WW , Yeh TJ , Chang CM , Liu YW , Wang TY , Yang KC , Chen TJ , Chen JC , Chen KC , Kao CY Genotyping af humane neutrofile antigener ) fra hele genom-sekventeringsdata.  (engelsk)  // BMC Medical Genomics. - 2013. - 12. september ( bind 6 ). - S. 31-31 . - doi : 10.1186/1755-8794-6-31 . — PMID 24028078 .
19. ↑ Afanasiev et al., 2004 , s. 176.
20. ↑ 1 2 3 4 5 Mescher, 2016 , s. 243.
21. ↑ 1 2 Yarilin, 2010 , s. 52-53.
22. ↑ Zucker-Franklin D, Greaves MF, Grossi CE, Marmont AM. Neutrofiler // Atlas of Blood Cells: Funktion og patologi. — 2. - Philadelphia: Lea & Ferbiger, 1988. - Vol. 1. - S. 168-170. - ISBN 978-0-8121-1094-4 .
23. ↑ 1 2 Afanasiev et al., 2004 , s. 177-178.
24. ↑ Yarilin, 2010 , s. 54-55.
25. ↑ Yarilin, 2010 , s. 54.
26. ↑ 1 2 Yarilin, 2010 , s. 55.
27. ↑ 1 2 Khaitov, 2019 , s. 75.
28. ↑ Manual of Hematology, 2002 , s. 89.
29. ↑ Afanasiev et al., 2004 , s. 201-204.
30. ↑ Tak T. , Tesselaar K. , Pillay J. , Borghans JA , Koenderman L. Hvad er din alder igen? Bestemmelse af humane neutrofile halveringstider revideret.  (engelsk)  // Journal Of Leukocyte Biology. - 2013. - Oktober ( bind 94 , nr. 4 ). - S. 595-601 . - doi : 10.1189/jlb.1112571 . — PMID 23625199 .
31. ↑ Pillay J. , den Braber I. , Vrisekoop N. , Kwast LM , de Boer RJ , Borghans JA , Tesselaar K. , Koenderman L. In vivo-mærkning med 2H2O afslører en human neutrofil levetid på 5,4 dage.  (engelsk)  // Blood. - 2010. - 29. juli ( bd. 116 , nr. 4 ). - s. 625-627 . - doi : 10.1182/blood-2010-01-259028 . — PMID 20410504 .
32. ↑ Wheater Paul R., Stevens Alan. Wheaters grundlæggende histopatologi: et farveatlas og tekst. - Edinburgh: Churchill Livingstone, 2002. - ISBN 978-0-443-07001-3 .
33. ↑ 1 2 Vejledning til hæmatologi, 2002 , s. 91.
34. ↑ 12 Mescher , 2016 , s. 244.
35. ↑ 1 2 Yarilin, 2010 , s. 56.
36. ↑ Tan SY , Weninger W. Neutrophil migration in inflammation: intercellular signal relay and crosstalk.  (Engelsk)  // Current Opinion In Immunology. - 2017. - Februar ( bind 44 ). - S. 34-42 . - doi : 10.1016/j.coi.2016.11.002 . — PMID 27951434 .
37. ↑ Lämmermann T. I øjet på de neutrofile sværm-navigationssignaler, der bringer neutrofiler sammen i betændt og inficeret væv.  (engelsk)  // Journal Of Leukocyte Biology. - 2016. - Juli ( bind 100 , nr. 1 ). - S. 55-63 . - doi : 10.1189/jlb.1MR0915-403 . — PMID 26416718 .
38. ↑ Chtanova T. , Schaeffer M. , Han SJ , van Dooren GG , Nollmann M. , Herzmark P. , Chan SW , Satija H. , Camfield K. , Aaron H. , Striepen B. , Robey EA Dynamics of neutrophil migration in lymfeknuder under infektion.  (engelsk)  // Immunitet. - 2008. - 19. september ( bind 29 , nr. 3 ). - S. 487-496 . - doi : 10.1016/j.immuni.2008.07.012 . — PMID 18718768 .
39. ↑ Henry KM , Loynes CA , Whyte MK , Renshaw SA Zebrafisk som model for studiet af neutrofil biologi.  (engelsk)  // Journal Of Leukocyte Biology. - 2013. - Oktober ( bind 94 , nr. 4 ). - s. 633-642 . - doi : 10.1189/jlb.1112594 . — PMID 23463724 .
40. ↑ Mescher, 2016 , s. 243-244.
41. ↑ Brinkmann V. , Reichard U. , Goosmann C. , Fauler B. , Uhlemann Y. , Weiss DS , Weinrauch Y. , Zychlinsky A. Neutrofile ekstracellulære fælder dræber bakterier.  (engelsk)  // Science (New York, NY). - 2004. - Bd. 303, nr. 5663 . - S. 1532-1535. - doi : 10.1126/science.1092385 . — PMID 15001782 .
42. ↑ Urban CF , Ermert D. , Schmid M. , Abu-Abed U. , Goosmann C. , Nacken W. , Brinkmann V. , Jungblut PR , Zychlinsky A. Neutrofile ekstracellulære fælder indeholder calprotectin, et cytosolisk proteinkompleks involveret i værtsforsvar mod Candida albicans.  (engelsk)  // PLoS Patogener. - 2009. - Oktober ( bind 5 , nr. 10 ). - P. e1000639-1000639 . - doi : 10.1371/journal.ppat.1000639 . — PMID 19876394 .
43. ↑ Clark SR , Ma AC , Tavener SA , McDonald B. , Goodarzi Z. , Kelly MM , Patel KD , Chakrabarti S. , McAvoy E. , Sinclair GD , Keys EM , Allen-Vercoe E. , Devinney R. , Doig CJ , Green FH , Kubes P. Blodplade TLR4 aktiverer neutrofile ekstracellulære fælder for at fange bakterier i septisk blod.  (engelsk)  // Nature Medicine. - 2007. - April ( bind 13 , nr. 4 ). - S. 463-469 . - doi : 10.1038/nm1565 . — PMID 17384648 .
44. ↑ Gupta AK , Hasler P. , Holzgreve W. , Hahn S. Neutrophil NETs: a novel contributor to preeclampsia-associated placental hypoxia?  (engelsk)  // Seminars In Immunopathology. - 2007. - Juni ( bind 29 , nr. 2 ). - S. 163-167 . - doi : 10.1007/s00281-007-0073-4 . — PMID 17621701 .
45. ↑ Hoyer FF , Nahrendorf M. Neutrofile bidrag til iskæmisk hjertesygdom.  (engelsk)  // European Heart Journal. - 2017. - 14. februar ( bd. 38 , nr. 7 ). - S. 465-472 . - doi : 10.1093/eurheartj/ehx017 . — PMID 28363210 .
46. ↑ Mangold A. , Alias ​​S. , Scherz T. , Hofbauer T. , Jakowitsch J. , Panzenböck A. , Simon D. , Laimer D. , Bangert C. , Kammerlander A. , Mascherbauer J. , Winter MP , Distelmaier K. , Adlbrecht C. , Preissner KT , Lang IM Koronar neutrofil ekstracellulær fældebelastning og deoxyribonukleaseaktivitet ved ST-elevation akut koronarsyndrom er forudsigere for ST-segmentopløsning og infarktstørrelse.  (engelsk)  // Circulation Research. - 2015. - 27. marts ( bd. 116 , nr. 7 ). - S. 1182-1192 . - doi : 10.1161/CIRCRESAHA.116.304944 . — PMID 25547404 .
47. ↑ Azzouz Dhia , Palaniyar Nades. ApoNETose: opdagelse af en ny form for neutrofildød med samtidig apoptose og NETose  (engelsk)  // Celledød og sygdom. - 2018. - August ( bind 9 , nr. 8 ). — ISSN 2041-4889 . - doi : 10.1038/s41419-018-0846-9 .
48. ↑ Gerasimov IG , Ignatov D. Iu. Funktionel heterogenicitet af humane blodneutrofiler: generering af oxygenaktive arter.  // Tsitologia. - 2001. - T. 43 , nr. 5 . - S. 432-436 . — PMID 11517658 .
49. ↑ Gerasimov IG , Ignatov D. Iu. Neutrofil aktivering in vitro.  // Tsitologia. - 2004. - T. 46 , nr. 2 . - S. 155-158 . — PMID 15174354 .
50. ↑ Gerasimov IG , Ignatov D. Iu. , Kotel'nitskiĭ MA Nitroblue tetrazolium reduktion af humane blodneutrofiler. I. Påvirkningen af ​​pH.  // Tsitologia. - 2005. - T. 47 , nr. 6 . - S. 549-553 . — PMID 16708848 .
51. ↑ Gerasimov IG , Ignatov D. Iu. Reduktion af nitroblå tetrazolium af humane blodneutrofiler. II. Påvirkningen af ​​natrium- og kaliumioner.  // Tsitologia. - 2005. - T. 47 , nr. 6 . - S. 554-558 . — PMID 16708849 .
52. ↑ Manual of Hematology, 2002 , s. 90.
53. ↑ Tecchio C. , Micheletti A. , Cassatella MA Neutrofil-afledte cytokiner: fakta hinsides udtryk.  (engelsk)  // Frontiers In Immunology. - 2014. - Bd. 5 . - S. 508-508 . - doi : 10.3389/fimmu.2014.00508 . — PMID 25374568 .
54. ↑ 1 2 Silvestre-Roig C. , Fridlender ZG , Glogauer M. , Scapini P. Neutrophil Diversity in Health and Disease.  (engelsk)  // Trends In Immunology. - 2019. - Juli ( bind 40 , nr. 7 ). - S. 565-583 . - doi : 10.1016/j.it.2019.04.012 . — PMID 31160207 .
55. ↑ MSD-håndbog: Neutropeni . Hentet 20. september 2020. Arkiveret fra originalen 25. november 2020. (ubestemt)
56. ↑ Al-Gwaiz LA , Babay HH Den diagnostiske værdi af absolut neutrofiltal, båndtal og morfologiske ændringer af neutrofiler til forudsigelse af bakterielle infektioner.  (engelsk)  // Medicinske principper og praksis: International Journal Of The Kuwait University, Health Science Centre. - 2007. - Bd. 16 , nr. 5 . - S. 344-347 . - doi : 10.1159/000104806 . — PMID 17709921 .
57. ↑ 1 2 Mitchell, Richard Sheppard, Kumar, Vinay, Abbas, Abul K., Fausto, Nelson. Robbins grundlæggende patologi. — Philadelphia: Saunders. — ISBN 1-4160-2973-7 .
58. ↑ blod- og kræftklinik (utilgængeligt link) . Hentet 10. april 2013. Arkiveret fra originalen 21. maj 2013. (ubestemt) 
59. ↑ OMIM-indlæg - #254600 - MYELOPEROXIDASE-MANGEL; MPOD . omim.org . Hentet 17. marts 2020. Arkiveret fra originalen 13. marts 2020. (ubestemt)
60. ↑ Kawabata K. , Hagio T. , Matsuoka S. Neutrofil elastases rolle ved akut lungeskade.  (engelsk)  // European Journal Of Pharmacology. - 2002. - 6. september ( bind 451 , nr. 1 ). - S. 1-10 . - doi : 10.1016/s0014-2999(02)02182-9 . — PMID 12223222 .
61. ↑ Domon H. , Nagai K. , Maekawa T. , Oda M. , Yonezawa D. , Takeda W. , Hiyoshi T. , Tamura H. , Yamaguchi M. , Kawabata S. , Terao Y. Neutrophil Elastase undergraver immunresponset ved at spalte vejafgiftslignende receptorer og cytokiner i pneumokok-lungebetændelse.  (engelsk)  // Frontiers In Immunology. - 2018. - Bd. 9 . - s. 732-732 . doi : 10.3389/ fimmu.2018.00732 . — PMID 29922273 .
62. ↑ Ozen S. Familiær middelhavsfeber: gensyn med en gammel sygdom.  (engelsk)  // European Journal Of Pediatrics. - 2003. - Juli ( bd. 162 , nr. 7-8 ). - S. 449-454 . - doi : 10.1007/s00431-003-1223-x . — PMID 12751000 .
63. ↑ Xiu F. , Stanojcic M. , Diao L. , Jeschke MG Stresshyperglykæmi , insulinbehandling og medfødte immunceller.  (engelsk)  // International Journal Of Endocrinology. - 2014. - Bd. 2014 . - P. 486403-486403 . - doi : 10.1155/2014/486403 . — PMID 24899891 .
64. ↑ 1 2 Kay AB Paul Ehrlich and the Early History of Granulocytes.  (engelsk)  // Microbiology Spectrum. - 2016. - August ( bind 4 , nr. 4 ). - doi : 10.1128/microbiolspec.MCHD-0032-2016 . — PMID 27726791 .
65. ↑ Ambrose CT Osler-sliden, en demonstration af fagocytose fra 1876 Rapporter om fagocytose før Metchnikoffs 1880-opgave.  (engelsk)  // Cellular Immunology. - 2006. - Marts ( bind 240 , nr. 1 ). - S. 1-4 . - doi : 10.1016/j.cellimm.2006.05.008 . — PMID 16876776 .
66. ↑ Gordon S. Phagocytosis: En immunobiologisk proces.  (engelsk)  // Immunitet. - 2016. - 15. marts ( bind 44 , nr. 3 ). - S. 463-475 . - doi : 10.1016/j.immuni.2016.02.026 . — PMID 26982354 .
67. ↑ Nobelprisen i fysiologi eller medicin 1908, Paul Erlich - Biografi . Hentet 20. september 2020. Arkiveret fra originalen 14. august 2018. (ubestemt)

Litteratur

• Afanasiev Yu. I., Kuznetsov S. L., Yurina N. A., Kotovsky E. F. et al. Histologi, cytologi og embryologi. - 6. udg., revideret. og yderligere .. - M . : Medicin, 2004. - 768 s. — ISBN 5-225-04858-7 .
• Vejledning til hæmatologi: i 3 bind / Udg. A. I. Vorobyova. - M. : Nyudiamed, 2002. - T. 1. - 280 s. — ISBN 5-88107-038-0 .
• Khaitov R. M. Immunologi: struktur og funktioner af immunsystemet. - M. : GEOTAR-Media, 2019. - 328 s. - ISBN 978-5-9704-4962-2 .
• Yarilin A.A. Immunology. - M. : GEOTAR-Media, 2010. - 752 s. — ISBN 978-5-9704-1319-7 .
• Anthony L. Mescher. Junqueiras grundlæggende histologi . - McGraw-Hill Education, 2016. - ISBN 978-0-07-184270-9 .

Tematiske steder	FMA
Ordbøger og encyklopædier	Britannica (online)
I bibliografiske kataloger	BNF : 12269419q J9U : 987007529304305171 LCCN : sh85091230 NKC : ph1036264