| Lenalidomid | |
|---|---|
| Lenalidomid | |
| Kemisk forbindelse | |
| IUPAC | 3-(4'-amino-1-oxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)piperidin-2,6-dion |
| Brutto formel | C13H13N3O3 _ _ _ _ _ _ _ |
| Molar masse | 259,25 g/mol |
| CAS | 191732-72-6 |
| PubChem | 216326 |
| medicin bank | 00480 |
| Forbindelse | |
| Klassifikation | |
| ATX | L04AX04 |
| Farmakokinetik | |
| Biotilgængelig | tredive% |
| Metabolisme | ikke afklaret |
| Halvt liv | 3 timer |
| Udskillelse | Nyrer , (67 % uændret) |
| Doseringsformer | |
| Kapsler | |
| Andre navne | |
| Revlimid® _ | |
| Mediefiler på Wikimedia Commons | |
Lenalidomid er en repræsentant for en ny klasse af antitumorimmunmodulatorer , der har en immunmodulerende og antiangiogene effekt .
Siden 2012 har det været inkluderet på listen over vitale og essentielle lægemidler [1] [2] . Det er inkluderet i de russiske standarder for at yde medicinsk behandling til patienter med myelom og andre maligne plasmacelle-neoplasmer, samt vedligeholdelsesbehandling efter knoglemarvstransplantation [3] [4] .
Lenalidomid (det originale lægemiddel "Revlimid") er en strukturel analog af thalidomid , som har en udtalt teratogene virkning. Det er kendt, at gravide kvinders brug af thalidomid forårsager alvorlige og livstruende lidelser i fosterets indre organer. Eksperimentelle undersøgelser med lenalidomid hos aber viste resultater svarende til dem, der tidligere er beskrevet for Talidomid . Risikoen for fosterskader er meget høj, hvis Lenalidomid anvendes under graviditet. Thalidomid (thalidomid, forbudt i Rusland) er blevet godkendt af FDA til behandling af spedalskhed, tuberkulose, AIDS og myelomatose. Verdenssundhedsorganisationen anbefaler dog ikke brugen af thalidomid til dette formål på grund af potentielt misbrug. Det dyrere Lenalidomid (Metiblastan), som er flere størrelsesordener dyrere end Thalidomid, og forårsager de samme teratogene effekter som Thalidomid (se bivirkninger ) - er dog officielt godkendt til brug på Den Russiske Føderations territorium, og endda inkluderet på listen over vitale og essentielle lægemidler .
Det inducerer proliferationen af T-lymfocytter og øger syntesen af interleukin-2 og interferon gamma og øger også den cytotoksiske aktivitet af dets egne T-dræbere. Hæmmer proliferationen af celler i forskellige linjer af hæmatopoietiske tumorer, hovedsageligt dem, der har cytogenetiske defekter i kromosom 5.
Hæmmer angiogenese ved at blokere dannelsen af mikrokar og endotelkanaler, samt migrationen af endotelceller i en in vitro model for angiogenese. Derudover hæmmer lenalidomid syntesen af proangiogen vaskulær endotelvækstfaktor. Hæmmer sekretion af pro-inflammatoriske cytokiner inklusive TNF-alfa, interleukin-1beta, 6 og 12 fra liposaccharid-stimulerede perifere mononukleære blodceller; øger produktionen af et anti-inflammatorisk cytokin (interleukin-10) fra disse celler, hvilket resulterer i hæmning af ekspressionen, men ikke den enzymatiske aktivitet af COX-2. I modellen for differentiering af erythroide progenitorceller inducerede det ekspressionen af føtalt Hb (som blev vurderet ved differentiering af CD34+ hæmatopoietiske stamceller).
Lenalidomid er en racemisk blanding af S(-)- og R(+)-isomerer. Efter oral administration absorberes lenalidomid hurtigt; TCmax efter en enkelt dosis - 0,625-1,5 time Fødeindtagelse påvirker ikke absorptionsgraden . Farmakokinetikken er lineær. Cmax og AUC stiger proportionalt med stigningen i dosis. Gentagen administration af lægemidlet fører ikke til dets kumulering .
Hos patienter med myelomatose absorberes lenalidomid hurtigt, TCmax 0,5-4 timer efter administration, både på 1. dag og på 28. dag. Cmax og AUC stiger proportionalt både med en enkelt dosis og ved gentagen administration af lægemidlet. [Eksponeringen] af lenalidomid hos patienter med myelomatose er højere end hos raske frivillige, hvilket forklares af det lavere clearance-til-filtreringsforhold i myelomatose på henholdsvis 300 og 200 ml/min. TCss - 4 dage. Kommunikation med plasmaproteiner hos patienter med myelomatose og raske frivillige - henholdsvis 22,7 % og 29,2 %. Ca. 60 % af lenalidomid udskilles uændret af nyrerne . T1/2 stiger med stigende dosis, fra 3 timer ved en dosis på 5 mg til 9 timer ved en dosis på 400 mg.
Ved kronisk nyresvigt bremses udskillelsen af lenalidomid i forhold til graden af nedsat nyrefunktion. Med CC mindre end 50 ml/min stiger AUC med 56 %. T1/2 stiger fra 3,5 timer (med CC over 50 ml/min) til 9 timer (med CC mindre end 50 ml/min.).
Myelomatose (i kombination med dexamethason ) hos patienter, der har modtaget mindst én behandlingslinje, og til behandling af patienter med tidligere ubehandlet myelomatose , som ikke er berettiget til knoglemarvstransplantation.
Først diagnosticeret MM
Lenalidomid i kombination med dexamethason indtil sygdomsprogression hos patienter, der ikke er kvalificerede til knoglemarvstransplantation
Anbefalet dosis
Den anbefalede startdosis af lenalidomid er 25 mg én gang dagligt gennem munden på dag 1 til 21 af gentagne 28-dages cyklusser. Den anbefalede dosis af dexamethason er 40 mg én gang dagligt gennem munden på dag 1, 8, 15 og 22 af gentagne 28-dages cyklusser. Patienter kan fortsætte behandlingen med lenalidomid og dexamethason, indtil sygdomsprogression eller tegn på intolerance viser sig.
Lenalidomid i kombination med melphalan og prednisolon efterfulgt af vedligeholdelsesmonoterapi hos patienter, der ikke er kvalificerede til knoglemarvstransplantation
Anbefalet dosis
Den anbefalede startdosis af lenalidomid er 10 mg én gang dagligt oralt fra dag 1 til 21 med gentagne 28-dages cyklusser (samlet antal op til 9 cyklusser), og melphalan - 0,18 mg/kg og prednisolon - 2 mg/kg oralt for 1-21 dage 4 dage med gentagne 28 dages cyklusser. Til patienter, der har gennemført 9 komplette cyklusser, eller som ikke er i stand til at modtage kombinationsbehandling på grund af intolerance, gives lenalidomid 10 mg én gang dagligt oralt på dag 1 til 21 af gentagne 28-dages cyklusser, indtil sygdomsprogression.
MM hos patienter, der modtog mindst én behandlingslinje
Indeni skal kapslerne sluges hele uden at gå i stykker eller tygge, 1 gang dagligt på samme tid før eller efter måltider med vand. Den anbefalede startdosis er 25 mg på dag 1-21 i en 28-dages cyklus.
Dexamethason i en dosis på 40 mg tages 1 gang dagligt på dag 1-4, 9-12 og 17-20 i hver 28-dages cyklus i løbet af de første 4 behandlingscyklusser og derefter 40 mg 1 gang dagligt på dage. 1-4 af hver efterfølgende 28 dages cyklus.
Ved neutropeni, trombocytopeni eller andre former for toksicitet 3 og 4 spsk. dosisændring er påkrævet under behandlingen, eller når den genoptages: hvis trombocyttallet er mindre end 30 tusinde / μl, suspenderes behandlingen, når trombocyttallet er genoprettet til 30 tusinde / μl eller mere, genoptages behandlingen med en dosis på 15 mg / dag; med hvert efterfølgende fald i antallet af blodplader på mindre end 30 tusinde/μl, afbrydes behandlingen, og når antallet af blodplader er genoprettet til 30 tusinde/μl eller mere, genoptages behandlingen med en dosis på 5 mg mindre end den foregående dosis ( brug ikke doser mindre end 5 mg / dag); når antallet af neutrofiler falder til under 500/µl, standses behandlingen, når antallet af neutrofiler vender tilbage til 500/µl eller mere, og hvis neutropeni er den eneste manifestation af toksicitet, genoptages behandlingen med en dosis på 25 mg/dag. når antallet af neutrofiler er genoprettet til 500/µl eller mere, og hvis der er andre manifestationer af toksicitet, genoptages behandlingen med en dosis på 15 mg/dag; med hvert efterfølgende fald i antallet af neutrofiler på mindre end 500 / μl, afbrydes behandlingen, og når antallet af neutrofiler er genoprettet til 500 / μl eller mere, genoptages behandlingen med en dosis på 5 mg mindre end den foregående dosis (må ikke brug doser mindre end 5 mg/dag). Hos ældre patienter er dosisjustering ikke nødvendig, men dosis af lægemidlet vælges omhyggeligt med overvågning af nyrefunktionen under behandlingen, da sandsynligheden for nedsat nyrefunktion og følgelig følsomhed over for lægemidlet i den ældre aldersgruppe er højere. Ved kronisk nyresvigt er dosisjustering nødvendig afhængigt af indikatorerne for CC: med CC 50 ml/min eller mere - 25 mg/dag, CC 30-50 ml/min - 10 mg/dag (dosis kan øges til 15 mg/dag efter 2 behandlingscyklusser i mangel af respons på behandlingen, men dens god tolerance), CC mindre end 30 ml/min (i mangel af behov for hæmodialyse ) - 15 mg/dag hver anden dag, CC mindre end 30 ml / min (hvis hæmodialyse er nødvendigt) - 15 mg / dag 3 gange om ugen efter hver session med hæmodialyse.
Ved brug af lenalidomid/dexamethason var de hyppigst observerede: neutropeni (39,4%), muskelsvaghed (27,2%), asteni (17,6%), forstoppelse (23,5%), muskelkramper (20,1%), trombocytopeni (18,4%), anæmi (17 %), diarré (14,2 %) og udslæt (10,2 %). De mest alvorlige var venøs tromboemboli ( dyb venetrombose , PE ), neutropeni 4 spsk. Neutropeni og trombocytopeni var stort set dosisafhængige, hvilket kan kontrolleres ved at reducere dosen af lenalidomid/dexamethason.
Hyppighed: meget ofte: (mere end 1/10); ofte (mere end 1/100, mindre end 1/10); sjældent (mere end 1/1000, mindre end 1/100), sjældent (mere end 1/10000, mindre end 1/1000) og meget sjældent (mindre end 1/10000, inklusive isolerede tilfælde).
Bivirkninger markeret med (*) var signifikant mere almindelige ved behandling med lenalidomid/dexamethason.
Meget ofte - neutropeni*, trombocytopeni*, anæmi*; ofte - febril neutropeni, pancytopeni, leukopeni *, lymfopeni *; sjældent - granulocytopeni, hæmolytisk anæmi, herunder autoimmun, hæmolyse , monocytopeni, leukocytose , lymfadenopati .
Ofte - atrieflimren , hjertebanken , dyb venetrombose *, nedsat blodtryk *, forhøjet blodtryk, ortostatisk hypotension, "udskylning" af blod til huden i ansigtet; sjældent - kongestivt hjertesvigt, lungeødem, valvulær insufficiens, atrieflimren, trigeminia, bradykardi , takykardi , forlængelse af QT-intervallet på EKG, vaskulær kollaps, trombose og/eller tromboflebit i de overfladiske eller dybe vener i ekstremiteterne, petechia. hæmatom, postflebitisk syndrom, iskæmi perifere kar.
Ofte - svimmelhed, sløret syn, grå stær , nedsat synsstyrke, øget tåreflåd; sjældent - døvhed, høretab, ringen for ørerne, smerter eller kløe i ørerne, blindhed, åreforkalkning i nethindens kar, nethindevenetrombose, keratitis , hævede øjenlåg, konjunktivitis, kløende øjne, rødme i øjnene, betændelse i øjnene, tørre øjne syndrom.
Ofte - Cushings syndrom ; sjældent - binyrebarkinsufficiens, hypothyroidisme , hirsutisme .
Meget ofte - forstoppelse, diarré, kvalme ; ofte - opkastning , dyspepsi , epigastriske smerter, gastritis , mavesmerter, stomatitis, mundtørhed, flatulens ; sjældent - gastrointestinal blødning, esophagitis , gastroøsofageal refluks , colitis, gastroduodenitis, mangel på spyt, gastroenteritis , smerter i spiserøret, dysfagi , aftøs stomatitis, "overtrukket" tunge, følelsesløshed i mundslimhinden i mundhulen og andre smerter hulrum i munden, ubehag i den epigastriske region, blødende tandkød , tandkødsbetændelse , proctitis , hæmorider.
Infektioner og invasioner: ofte - lungebetændelse *, infektioner i de øvre og nedre luftveje, herpetiske infektioner, urinvejsinfektioner, bihulebetændelse , candidiasis og andre svampeinfektioner i mundslimhinden; sjældent - septisk shock, meningitis, sepsis, herunder på baggrund af neutropeni, subakut endocarditis , bronkopneumoni , pneumocystis lungebetændelse, atypisk lungebetændelse, viral skade (helvedesild) af synsnerven, svampelæsioner i fødderne, bursitis , pustulær udslæt , otitis media , bakteriæmi (Enterobacter spp.), erysipelas, genital candidiasis, esophagus, prostatitis , betændelse i det subkutane væv, bursitis, bihulebetændelse , furunkulose, virale læsioner i analområdet.
Meget ofte - stigning eller fald i kropsvægt; ofte - anoreksi , dehydrering, væskeophobning; sjældent - metabolisk acidose, diabetes mellitus eller dens progression, kakeksi , gigt , øget appetit.
Meget ofte - muskelkramper *, muskelsvaghed; ofte - myopati (herunder steroid), myalgi , artralgi , smerter i ekstremiteterne, rygsmerter, knoglesmerter, brystsmerter; sjældent - osteonekrose, muskelatrofi, muskelspasmer, amyotrofi, hævelse af leddene, "stivhed" i leddene, natkramper, deformitet af storetåen.
Ofte - slagtilfælde , tab af bevidsthed, perifer neuropati (inklusive sensorisk), svimmelhed, smagsforstyrrelse, tab af smagsfølsomhed, paræstesi, hovedpine, tremor*, hypestesi*, døsighed, hukommelsestab; sjældent - intrakraniel blødning, sinus venøs trombose, trombotisk slagtilfælde, cerebral iskæmi, forbigående cerebrovaskulær ulykke, leukoencefalopati, vasovagale anfald, neurotoksicitet, perifer motorisk neuropati, dysestesi, aphonia, dysfoni, nedsat koncentrationsevne, atzziness , muskelsammentrækning, postvoksi, , dyskinesi, hyperæstesi, motorisk dysfunktion, myasthenisk syndrom, paræstesi i mundslimhinden, psykomotorisk hyperaktivitet, tab af lugt.
Meget ofte - søvnløshed ; ofte - tab af orientering, hallucinationer , depression , aggression , agitation, nervøsitet, irritabilitet, følelsesmæssig labilitet; sjældent - psykose, delirium, ændringer i mental status, forværring af depression, søvnforstyrrelser, livlige drømme, deprimeret humør, affektiv labilitet, apati, nedsat libido, natrædsler, personlighedsændringer, panikanfald, angst.
Ofte - nyresvigt, erektil dysfunktion , gynækomasti , metroragi , brystvortesmerter; sjældent - akut nyresvigt, øget vandladning, renal tubulær nekrose, blærebetændelse, hæmaturi, urinretention, dysuri, erhvervet Fanconi syndrom, urininkontinens, polyuri , nocturi.
Ofte - lungeemboli, åndenød * (inklusive under fysisk anstrengelse), hoste, bronkitis , hæshed, hikke, pharyngitis , nasopharyngitis; sjældent - bronkopneumopati, bronkial astma, pleurasmerter, åndedrætsbesvær, tilstoppet næse, tilstoppet næse og smerter i dem, øget udledning fra svælget, laryngitis , rhinoré, en følelse af "tørhed" i halsen.
Meget ofte - hududslæt *; ofte - ansigtsødem, tør hud, hudkløe*, erytem , folliculitis , hudhyperpigmentering, eksantem, øget svedtendens, nattesved, alopeci ; sjældent - erythema nodosum, udslæt (herunder erytematøst og kløende), pigmentering af læberne, eksem , erythrodermi, overfladiske hudrevner, hyperkeratose, forværring af acne, liggesår, rosacea, seborrheisk dermatitis, prurigo, hudforbrænding, petechia , huddepigmentering.
Ofte - hyperglykæmi, hypokaliæmi, hypocalcæmi; sjældent - hyperurikæmi, hyperfosfatæmi, hypoalbuminæmi, hyponatriæmi, hypomagnesæmi, hypofosfatæmi, forlængelse af protrombintid, stigning i MHO, forlængelse af APTT, fald i serumurinstof, øget aktivitet af alkalisk phosphatase, LDH, ALT, CRP, øget koncentration af ALT, CRP, , øget eller nedsat aktivitet TSH, CMV positiv, erhvervet hypogammaglobulinæmi, kromosomale abnormiteter.
Meget ofte - svaghed *, asteni *, perifert ødem; ofte - feber, kulderystelser, betændelse i slimhinderne, døsighed, utilpashed; sjældent - feber, brystsmerter, en følelse af "overbelastning" i brystet, ustabil gang, tørst, influenzalignende syndrom, nedsat ydeevne, langsommere sårheling; udvikling af basaliom , glioblastoma multiforme. For de fleste bivirkninger var der ingen forskel i forekomst mellem lenalidomid/dexamethason eller placebo/dexamethasonbehandling.
Overfølsomhed over for lenalidomid, graviditet , amning, bevaret fødedygtighed, undtagen i tilfælde hvor det er muligt at overholde alle de nødvendige betingelser for præventionsprogrammet, patientens manglende evne eller manglende evne til at overholde de nødvendige præventionsforanstaltninger, børn under 18 år af alder. For DF indeholdende laktose (valgfrit): arvelig laktoseintolerance, laktasemangel, glucose-galactose malabsorption.
Behandlingen bør udføres under opsyn af en hæmatolog eller kemoterapeut.
Lenalidomid er en strukturel analog af thalidomid , som har en udtalt teratogene virkning (alvorlige og livstruende lidelser i fosterets indre organer med en frekvens på op til 30%). Undersøgelser af lenalidomid hos dyr har vist resultater svarende til dem, der tidligere er beskrevet for thalidomid. Ved brug af lenalidomid under graviditet er risikoen for fosterskader meget høj.
Streng overholdelse af alle krav i "Graviditetsbeskyttelsesprogrammet", som er knyttet til lægemidlet, bør gælde for både kvinder og mænd.
En kvinde i den fødedygtige alder under behandlingen bør anvende pålidelige præventionsmetoder i 4 uger før behandlingens start, under behandlingen og inden for 4 uger efter behandlingens afslutning, selv i tilfælde af afbrydelser i behandlingen, og også udføre en graviditetstest (følsomhed). på mindst 25 mIU/ml) hver 4. uge.
Der er ingen data om penetration af lenalidomid i sædvæsken , derfor bør mænd, der tager lenalidomid, bruge kondom under hele behandlingsforløbet og i 1 uge efter afbrydelse eller ophør af behandlingen, hvis de har seksuel kontakt med gravide kvinder eller kvinder i den fødedygtige alder, som ikke bruger pålidelige præventionsmetoder.
Meget effektive præventionsmetoder omfatter: s/c hormonimplantater , spiral med levonorgestrel, depotformer af medroxyprogesteron, tubal ligering, partnervasektomi (bekræftet af 2 negative test af sædvæske), gestagenholdige præventionsmidler , der hæmmer ægløsning (for eksempel desogestrel) ).
At tage kombinerede orale præventionsmidler er ikke indiceret til patienter med myelomatose på grund af en øget risiko for tromboemboliske komplikationer under behandling med lenalidomider og dexamethason, som varer ved i 4-6 uger efter ophør med orale præventionsmidler . Effektiviteten af hormonelle præventionsmidler kan være nedsat på grund af samtidig brug af dexamethason . På baggrund af neutropeni, når du bruger s/c hormonimplantater eller IUD'er, der udskiller levonorgestrel
som præventionsmiddel , er det nødvendigt at ordinere profylaktiske antibiotika på grund af en øget risiko for infektiøse komplikationer på tidspunktet for deres indstilling.
Brug af spiraler, der frigiver Cu2+, anbefales ikke på grund af den høje risiko for infektiøse komplikationer på tidspunktet for implantation og øget blodtab under menstruation , hvilket kan øge sværhedsgraden af neutropeni eller trombocytopeni.
På baggrund af kombinationsbehandling med lenalidomid og dexamethason er der en stigning i forekomsten af dyb venetrombose og PE hos patienter med myelomatose. Risikofaktorer er en historie med tromboemboliske komplikationer, samtidig erythropoietinbehandling, hormonsubstitutionsterapi. Hb over 13 g% hos patienter med myelomatose, der er i behandling med lenalidomid og dexamethason, tyder på seponering af erythropoietinbehandling . Patienter bør advares om at søge øjeblikkelig lægehjælp, hvis symptomer som åndenød, brystsmerter, hævelse af den øvre eller nedre ekstremitet opstår. Til forebyggelse af venøs tromboemboli, især hos patienter med yderligere risikofaktorer, anbefales det at bruge lavmolekylære hepariner eller warfarin . Beslutningen om at bruge antikoagulantbehandling bør træffes efter omhyggelig vurdering af individuelle risikofaktorer.
På baggrund af brugen af lenalidomid / dexamethason øges risikoen for at udvikle neutropeni 4 spsk. Patienter bør informeres om behovet for straks at informere den behandlende læge om enhver temperaturstigning over 38 grader. C. Ved svær neutropeni er det tilrådeligt at bruge kolonistimulerende vækstfaktorer.
På baggrund af brugen af lenalidomid / dexamethason øges risikoen for at udvikle trombocytopeni 3 og 4 spsk. Omhyggelig overvågning (af både læge og patient) af blødningssymptomer, herunder petekkier og hæmoptyse, anbefales.
I løbet af de første 2 måneder af behandlingen ugentligt og derefter månedligt, anbefales det at udføre en detaljeret blodprøve , herunder bestemmelse af blodformlen, antallet af leukocytter, blodplader, Hb, hæmatokrit.
Ved samtidig kronisk nyresvigt er det nødvendigt at omhyggeligt overvåge tilstanden af nyrefunktionen og dosis af lægemidlet.
Under behandlingen er regelmæssig overvågning af skjoldbruskkirtelfunktionen nødvendig på grund af risikoen for at udvikle hypothyroidisme . Risikoen for en neurotoksisk effekt af lenalidomid ved langvarig brug
kan ikke udelukkes på grund af dets strukturelle lighed med thalidomid, som er kendt for dets udtalte neurotoksiske virkning.
På grund af den udtalte antitumoraktivitet af lenalidomid er udviklingen af tumorlysesyndrom mulig, især i nærværelse af en betydelig tumormasse.
Nogle bivirkninger, såsom svimmelhed, svaghed , døsighed og sløret syn, kan negativt påvirke evnen til at føre køretøjer og udføre potentielt farlige aktiviteter, der kræver øget koncentration og psykomotorisk hastighed . I denne henseende skal der udvises særlig forsigtighed ved kørsel af køretøjer og arbejde med mekanismer.
Øger plasmakoncentrationen af digoxin (Cmax digoxin - 114%, AUC - 108%), derfor anbefales det under behandling med lenalidomid at bestemme koncentrationen af digoxin.
| Immunsuppressiva - ATC-kode L04 | |
|---|---|
| Selektive immunsuppressiva |
|
| Tumornekrosefaktor alfa (TNF-α) hæmmere | |
| Interleukinhæmmere |
|
| Calcinerin -hæmmere | |
| Andre immunsuppressiva | |