Målrettet terapi

Den aktuelle version af siden er endnu ikke blevet gennemgået af erfarne bidragydere og kan afvige væsentligt fra den version , der blev gennemgået den 13. august 2022; verifikation kræver 1 redigering .

Målrettet terapi eller molekylær-målrettet ("molekylær-målrettet") terapi (eng. target " target ") er et af de væsentlige områder inden for lægemiddelbehandling (farmakoterapi) af cancer ; andre er hormonbehandling og kemoterapi . Som en type molekylær medicin blokerer målrettet terapi væksten af ​​kræftceller ved at interferere med virkningsmekanismen af ​​specifikke målmolekyler, der er nødvendige for carcinogenese og tumorvækst, [1] og ikke blot forhindre reproduktion af alle hurtigt delende celler (som f.eks. traditionel kemoterapi). Fordi de fleste lægemidler til målrettet terapi er biofarmaceutiske midler , er målrettet terapi nogle gange synonymt med udtrykket biologisk terapi, når det bruges i forbindelse med cancerterapi (og derfor adskiller sig fra kemoterapi, dvs. cytotoksisk terapi). Disse metoder kan dog bruges i kombination med hinanden, når antistofbaserede lægemiddelkomplekser kombinerer biologiske og cytotoksiske mekanismer i ét målrettet lægemiddel.

Målrettede kræftbehandlinger forventes at være mere effektive end tidligere behandlinger og mindre skadelige for normale celler. Mange målrettede terapier er eksempler på immunterapi (fordi de bruger immunmekanismer til terapeutiske formål), der udvikles inden for oncoimmunologi . Da de er immunmodulatorer , er de således én type biologiske responsmodifikatorer.

De mest succesrige målrettede behandlinger bruger kemikalier, der målretter eller fortrinsvis målretter mod et protein eller enzym, der bærer en mutation eller anden genetisk ændring, der er specifik for kræftceller og ikke er til stede i normalt værtsvæv. Et af de mest succesrige molekylære målrettede lægemidler er Gleevec, som er en kinaseinhibitor med enestående affinitet for BCR-ABL- fusionsproteinet , som er en vigtig tumorgenesefaktor ved kronisk myelogen leukæmi. På trods af en række andre indikationer er Gleevec den mest effektive mod BCR-ABL. Andre eksempler på molekylært målrettede lægemidler, der undertrykker muterede onkogener, omfatter PLX27892, som er rettet mod mutant B-Raf i melanom.

Der er målrettede lægemidler til behandling af brystkræft, myelomatose, lymfom, prostatacancer , melanom og andre kræftformer [2] .

De afgørende eksperimenter, der viste, at molekylært målrettet terapi kan vende udviklingen af ​​den maligne fænotype af tumorceller, blev udført i behandlingen af ​​HER2/NEU transformerede celler med monoklonale antistoffer in vitro (in vitro) og in vivo (in vivo) i Mark. Greens laboratorium, og deres begivenhed har været dækket siden 1985 [3] .

Nogle har anfægtet brugen af ​​udtrykket og anført, at sådanne lægemidler generelt ikke er selektive nok [4] . Målrettede lægemidler kan også betragtes som " kemoterapi " eller "ikke-cytotoksisk kemoterapi", eftersom "kemoterapi" generelt betyder "behandling med kemikalier". I medicinsk brug bruges udtrykket "kemoterapi" dog for det meste kun til "traditionel" kemoterapi.

Typer af målrettede lægemidler

Hovedkategorierne af målrettede lægemidler er i øjeblikket baseret på to typer stoffer: små molekyler (biologisk aktive stoffer med lille molekylvægt) og monoklonale antistoffer

Tyrosinkinasehæmmere (lille molekyle)

Mange er tyrosinkinasehæmmere.

• Imatinibmesylat (Gleevec, også kendt som STI-571) er indiceret til behandling af kronisk myeloid leukæmi , gastrointestinal stromal tumor og visse andre kræftformer. Tidlige kliniske forsøg indikerer, at imatinib kan være effektivt til behandling af dermatofibrosarcoma protuberans.
• Gefitinib (Iressa, også kendt som ZD1839), retter sig mod den epidermale vækstfaktorreceptor (EGFR) tyrosinkinase og er godkendt i USA til ikke-småcellet lungekræft .
• Erlotinib (handelsnavn Tarceva). Erlotinib hæmmer den epidermale vækstfaktorreceptor [ 5] og har en virkningsmekanisme, der ligner gefitinib. Erlotinib har vist sig at forbedre overlevelsen hos patienter med metastatisk ikke-småcellet lungekræft , når det anvendes som andenlinjebehandling. På grund af dette faktum er erlotinib kommet til at erstatte gefitinib i denne sygdom.
• Sorafenib (Nexavar) [6]
• Sunitinib (Sutent)
• Dasatinib (Sprycel)
• Lapatinib (Tykerb)
• Nilotinib (Tasigna)
• Bortezomib (Velcade) er en proteasomhæmmer, et apoptose -inducerende lægemiddel ; under påvirkning af sine kræftceller gennemgår celledød, da det forstyrrer syntesen af ​​deres proteiner. Det er godkendt i USA til behandling af myelomatose, der ikke har reageret på andre behandlinger.
• Den selektive østrogenreceptormodulator tamoxifen er blevet beskrevet som grundlaget for målrettet terapi. [7]
• Janus kinasehæmmere, såsom FDA-godkendt tofacitinib
• ALK-hæmmer såsom crizotinib [8]
• Bcl-2-hæmmere (f.eks. obatoclax i kliniske forsøg, navitoclax og gossypol . [9]
• PARP -hæmmere (f.eks. iniparib , olaparib i kliniske forsøg)
• PI3K -hæmmer (f.eks. perifosin i fase III kliniske forsøg)
• Apatinib er en selektiv VEGF-receptor 2-hæmmer, der har vist lovende antitumoraktivitet i en lang række kræftformer i kliniske forsøg. [10] Apatinib er i øjeblikket i klinisk udvikling til behandling af metastatisk mavekræft, metastatisk brystkræft og fremskreden hepatocellulært karcinom . [elleve]
• AN-152 (AEZS-108, doxorubicin ) binder til [D-Lys (6)] -. LHRH, fase II kliniske forsøgsresultater for ovariecancer [12]
• BRAF -hæmmere (vemurafenib [13] , dabrafenib [14] , LGX818) bruges til at behandle metastatisk melanom med BRAF V600E-mutation
• MEK-hæmmere (mitogenaktiveret proteinkinasekinase, eng. itogen-aktiveret proteinkinasekinase ) (trametinib [15] , MEK162) (eng. MEK-hæmmere ) bruges i forsøg, ofte i kombination med BRAF-hæmmere til behandling af melanom
• Cyclin-afhængige kinase ( CDK) hæmmere, fx PD-0332991, LEE011 - i kliniske forsøg
• Hsp90-hæmmere (eng. heat shock protein 90 -hæmmere ), nogle i kliniske forsøg
• Salinomycin [16] [17] har vist sig at være effektiv til at dræbe cancerstamceller i laboratorie-inducerede og naturligt forekommende brysttumorer hos mus.

Komplekse præparater af små molekyler

• Vintafolide [18]  er et komplekst lægemiddel med små molekyler, der består af små molekyler, der målretter mod folinsyrereceptoren. Det er i øjeblikket i kliniske forsøg for platinresistent ovariecancer (PROCEED-forsøg) og fase 2b-forsøg (TARGET-forsøg) mod ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) [19] .

Serin/threoninkinasehæmmere (lille molekyle)

• Temsirolimus (Torisel)
• Everolimus (Afinitor)
• Vemurafenib (Zelboraf)
• Trametinib (mekinist)
• Dabrafenib (Tafinlar)

Monoklonale antistoffer

Flere er under udvikling, og flere er blevet godkendt af FDA. Eksempler på licenserede monoklonale antistoffer omfatter:

• Rituximab (handelsnavne MabThera eller Rituxan) retter sig mod CD20 i B-celler . Det bruges til non-Hodgkins lymfomer .
• Trastuzumab (Herceptin [20] ) retter sig mod HER2 /Neu-receptoren (også kendt som ErbB2) udtrykt i nogle typer brystkræft
• Alemtuzumab
• Cetuximab (varenavn Yerbitux) og Panitumumab retter sig mod den epidermale vækstfaktorreceptor (EGFR). De bruges til behandling af tyktarmskræft og ikke-småcellet lungekræft.
• Bevacizumab (varenavn Avastin ) er rettet mod cirkulerende VEGF-ligand. Det er godkendt til brug i behandling af tyktarmskræft , brystkræft, ikke-småcellet lungekræft, og er under undersøgelse til behandling af sarkom. Dets brug anbefales til behandling af hjernetumorer [21]
• ipilimumab

I øjeblikket udvikles mange " antistof-lægemiddel "-komplekspræparater (ADC'er). Se også ADEPT (antistof-dirigeret enzym prodrugs ).

Fremskridt og fremtiden

I USA er National Cancer Institutes Molecular Targeted Drug Development Program rettet mod at identificere og evaluere molekylære mål, der kan være kandidater til lægemiddeludvikling.

Links

• CancerDriver: En gratis og åben database til at finde målrettede lægemidler i henhold til patientkarakteristika.
• Målrettet terapidatabase [1] Arkiveret 3. marts 2021 på Wayback Machine of the Melanoma Molecular Mapping Project [2] Arkiveret 28. april 2021 på Wayback Machine
• Målrettet terapi Faktaark fra US National Cancer Institute
• Molecular Oncology: Receptor-Based Therapy Specialudgave af Journal of Clinical Oncology (10. april 2005) dedikeret til målrettede terapier inden for cancerbehandling
• Targeting Targeted Therapy New England Journal of Medicine (2004)

Kilder

1. ↑ Definition af målrettet terapi - NCI Dictionary of Cancer Terms . Hentet 21. januar 2016. Arkiveret fra originalen 29. april 2015. (ubestemt)
2. ↑ NCI: Målrettet terapi tutorials . Hentet 21. januar 2016. Arkiveret fra originalen 28. maj 2014. (ubestemt)
3. ↑ Perantoni AO, Rice JM, Reed CD, Watatani M., Wenk ML Aktiverede neu-onkogensekvenser i primære tumorer i det perifere nervesystem induceret hos rotter ved transplacental eksponering for ethylnitrosourea  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of Amerika  : tidsskrift. - 1987. - September ( bind 84 , nr. 17 ). - P. 6317-6321 . - doi : 10.1073/pnas.84.17.6317 . — PMID 3476947 .
   Drebin JA, Link VC, Weinberg RA, Greene MI Hæmning af tumorvækst af et monoklonalt antistof, der er reaktivt med et onkogen-kodet tumorantigen  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal  . - 1986. - December ( bind 83 , nr. 23 ). - P. 9129-9133 . - doi : 10.1073/pnas.83.23.9129 . — PMID 3466178 .
   Drebin JA, Link VC, Stern DF, Weinberg RA, Greene MI Nedmodulering af et onkogenproteinprodukt og reversion af den transformerede fænotype ved hjælp af monoklonale antistoffer  // Celle  :  journal. - Cell Press , 1985. - Juli ( vol. 41 , nr. 3 ). - S. 697-706 . - doi : 10.1016/S0092-8674(85)80050-7 . — PMID 2860972 .
4. ↑ Zhukov NV, Tjulandin SA Målrettet terapi i behandlingen af ​​solide tumorer: praksis modsiger teori  (engelsk)  // Biochemistry Mosc. : journal. - 2008. - Maj ( bind 73 , nr. 5 ). - S. 605-618 . - doi : 10.1134/S000629790805012X . — PMID 18605984 . Arkiveret fra originalen den 28. april 2021.
5. ↑ Katzel JA, Fanucchi MP, Li Z. Nylige fremskridt inden for ny målrettet terapi ved ikke-småcellet lungecancer  //  J Hematol Oncol : journal. - 2009. - Januar ( bind 2 , nr. 1 ). — S. 2 . - doi : 10.1186/1756-8722-2-2 . — PMID 19159467 . Arkiveret fra originalen den 5. april 2015.
6. ↑ Lacroix, Marc. Målrettede terapier ved kræft  (neopr.) . — Hauppauge, NY: Nova Sciences Publishers, 2014. — ISBN 978-1-63321-687-7 . Arkiveret 26. juni 2015 på Wayback Machine Arkiveret kopi (link utilgængeligt) . Hentet 21. januar 2016. Arkiveret fra originalen 26. juni 2015. (ubestemt) 
7. ↑ Jordan VC Tamoxifen: katalysator for ændringen til målrettet terapi   // Eur . J. Cancer : journal. - 2008. - Januar ( bind 44 , nr. 1 ). - S. 30-38 . - doi : 10.1016/j.ejca.2007.11.002 . — PMID 18068350 . Arkiveret fra originalen den 13. juni 2021.
8. ↑ CRIZOTINIB | aktive stoffer . www.vidal.ru Hentet 21. januar 2016. Arkiveret fra originalen 8. februar 2016. (ubestemt)
9. ↑ Warr MR, Shore GC Small-molecule Bcl-2 antagonister som målrettet terapi i onkologi  // Curr  Oncol : journal. - 2008. - December ( bind 15 , nr. 6 ). - S. 256-261 . — PMID 19079626 . Arkiveret fra originalen den 15. december 2013.
10. ↑ Li J., Zhao X., Chen L., et al. Sikkerhed og farmakokinetik af ny selektiv vaskulær endotelial vækstfaktor receptor-2-hæmmer YN968D1 hos patienter med fremskredne maligniteter  //  BMC Cancer : journal. - 2010. - Bd. 10 . — S. 529 . - doi : 10.1186/1471-2407-10-529 . — PMID 20923544 . Arkiveret fra originalen den 23. september 2015.
11. ↑ Søgning af: apatinib - Listeresultater - ClinicalTrials.gov . Hentet 21. januar 2016. Arkiveret fra originalen 13. juni 2011. (ubestemt)
12. ↑ Fase II-studie af AEZS-108 (AN-152), en målrettet cytotoksisk LHRH-analog, hos patienter med LHRH-receptor-positiv platinresistent ovariecancer. (utilgængeligt link) (2010). Dato for adgang: 21. januar 2016. Arkiveret fra originalen 23. marts 2012. (ubestemt) 
13. ↑ Zelboraf (Zelboraf, vemurafenib) - medicin, beskrivelse, instruktioner, anmeldelser, pris, hvor man kan købe stoffet Zelboraf | Roche . www.roche.ru Hentet 21. januar 2016. Arkiveret fra originalen 27. januar 2016. (ubestemt)
14. ↑ Dabrafenib (Tafinalar) og Trametinib (Mekinist) er to nye lægemidler godkendt af FDA til behandling af patienter med melanom . www.rosoncoweb.ru Dato for adgang: 21. januar 2016. Arkiveret fra originalen 28. januar 2016. (ubestemt)
15. ↑ Melanoma Unit, Ltd. Trametinib (Mekinist) (ikke tilgængeligt link) . Melanom enhed Voronezh . melanomaunit-vrn.ru (8. juli 2022). Hentet 15. august 2022. Arkiveret fra originalen 15. august 2022. (Russisk) 
16. ↑ behandling af onkologiske sygdomme, antibiotikum salinomycin, autoantistoffer, enzymimmunoassays, maligne celler :: Business magazine :: RBC avis (utilgængeligt link) . www.rbcdaily.ru Dato for adgang: 21. januar 2016. Arkiveret fra originalen 26. januar 2016. (ubestemt) 
17. ↑ Alexander. Antitumoraktivitet af det ionophore antibiotikum salinomycin: målet er tumorstamceller www.rusvrach.ru Dato for adgang: 21. januar 2016. Arkiveret fra originalen 29. januar 2016. (ubestemt) 
18. ↑ Vintafolid » Klinisk apotek. Journal . clinical-pharmacy.ru. Hentet 21. januar 2016. Arkiveret fra originalen 27. januar 2016. (ubestemt)
19. ↑ Merck, Endocyte in Development Deal . Hentet 21. januar 2016. Arkiveret fra originalen 12. juni 2018. (ubestemt)
20. ↑ Roche i Rusland - Instruktioner (Herceptin) . www.roche.ru Hentet 21. januar 2016. Arkiveret fra originalen 27. januar 2016. (ubestemt)
21. ↑ Pollack, Andrew . FDA-panelet støtter Avastin til behandling af hjernetumor , New York Times  (31. marts 2009). Arkiveret fra originalen den 1. april 2009. Hentet 13. august 2009.

Ordbøger og encyklopædier	Britannica (online)