B-celle receptor eller B-celle antigen receptor ( eng. B-cell antigen receptor, BCR ) er en membranreceptor for B-celler , der specifikt genkender et antigen [1] . Faktisk er B-cellereceptoren en membranform af antistoffer (immunoglobuliner) syntetiseret af denne B-lymfocyt og har samme substratspecificitet som de udskilte antistoffer. Denne receptor kan ligesom antistoffer eksistere i flere former, afhængigt af hvilken klasse dens tunge kæder tilhører . Fra B-cellereceptoren begynder kæden af signaltransmission ind i cellen, som afhængigt af forholdene kan føre til aktivering, proliferation , differentiering eller apoptose af B-lymfocytter [2] . Signaler tilført (eller ej) fra B-cellereceptoren og dens umodne form ( præ-B-cellereceptor ) er kritiske i modningen af B-lymfocytter og i dannelsen af kroppens antistofrepertoire.
Ud over antistoffets membranform omfatter B-cellereceptorkomplekset et hjælpeprotein Igα /Igβ-heterodimer ( CD79a / CD79b ), som er strengt nødvendigt for receptorens funktion [2] . Signaltransmission fra receptoren finder sted med deltagelse af sådanne molekyler som Lyn , SYK , Btk , PI3K , PLCy2 og andre.
B-cellereceptoren er kendt for at spille en særlig rolle i udviklingen og vedligeholdelsen af maligne B-celle blodsygdomme . I denne henseende er ideen om at bruge inhibitorer af signaltransduktion fra denne receptor til behandling af disse sygdomme blevet udbredt . Flere af disse lægemidler har vist sig effektive og er i øjeblikket i kliniske forsøg [3] .
Signaltransduktion fra B-cellereceptoren begynder med genkendelse af et antigen af receptoren og aggregering af flere receptorer. Cellens respons på en sådan genkendelse afhænger af receptorens tunge kædeklasse. I tilfælde af en B-cellereceptor indeholdende klasse M tunge kæder (sådanne receptorer er karakteristiske for naive B-lymfocytter), efter antigenbinding, phosphorylerer kinaser af Src-familien (Lyn, Fyn og Blk ) specifikke tyrosinrester i de cytoplasmatiske domæner af CD79a og CD79b (ITAM-motiver). Proteiner indeholdende SH2-domæner binder til phosphorylerede ITAM-motiver og kan derefter aktiveres. For eksempel rekrutteres SYK -kinase til membranen ved binding til phosphotyrosin og aktiveres af kinaser fra Src-familien. SYK initierer samlingen af et signalkompleks omfattende proteinerne CIN85, BLNK, Brutons tyrosinkinase (BTK) og phospholipase C y2 (PLCγ2). BTK phosphorylerer og aktiverer PLCγ2, som igen hydrolyserer phosphatidylinositol -4,5-bisphosphat til diacylglycerol og inositoltriphosphat , hvilket resulterer i frigivelse af intracellulære calciumionlagre [4] .
Ved aktivering af B-cellereceptoren fosforyleres CD19 transmembran co-receptoren også af tyrosinkinase Lyn og rekrutterer phosphatidylinositol-3-kinase ind i receptorkomplekset. Denne kinase phosphorylerer phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat i den indre folder af cellemembranen til dannelse af phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphat, som binder til PH-domæne-holdige proteiner såsom BTK og Akt . Signaltransduktion fra B-cellereceptoren aktiverer PI3K , Ras , MAPK , NFAT og NF-KB signalvejene [4] .
Få ti sekunder efter antigenbinding internaliseres B-cellereceptoren som en del af først tidlige og derefter sene endosomer . Tidligere troede man, at endocytose af receptoren fører til afbrydelse af signaltransmission fra den. En undersøgelse fra 2011 viste dog, at receptoren forbliver aktiv i endosomer, og desuden er det på grund af internalisering, at dens optimale funktionelle aktivitet opnås. Ifølge forfatterne befinder B-cellereceptoren sig i et andet molekylært mikromiljø i cellemembranen og endosomerne, og dette giver et andet niveau af kontrol over signaltransmission fra den [5] .
Scenariet beskrevet ovenfor omtales som "aktiv" signalering. Signalkaskaden af B-cellereceptoren tændes med fuld kraft, efter at en naiv B-lymfocyt støder på sit antigen. Dette fører til sidst til proliferation og modning af B-lymfocytten i germinal center . Med aktiv signalering aktiveres NF-KB til sidst . I modne B-lymfocytter forekommer signalering fra B-cellereceptoren, selvom den ikke er så aktiv, konstant og er nødvendig for deres overlevelse. Dette kaldes "tonic" signalering. Det foreslås, at tonisk aktivering af signalkaskaden kan være uafhængig af tilstedeværelsen af antigen. I tonisk signaltransduktion spiller PI3K-signalvejen en vigtig rolle, og NF-KB spiller en mindre rolle [4] .
Cellerne i de fleste B-celle lymfomer bevarer B-celle-receptorer på deres overflade. Samtidig syntetiserer mange af dem klasse M-receptoren, selvom progenitorcellerne i disse lymfomer (aktiverede B-lymfocytter) normalt syntetiserer klasse G-receptorer langs denne vej [4] . I dette tilfælde kan maligne celler stole på både såkaldt "kronisk aktiv" signalering og tonic. Så for eksempel i cellerne af diffust storcellet B-celle lymfom af ABC-subtypen ( eng. aktiveret B-celle-lignende ), sker der konstant aktiv signaltransmission fra B-celle klasse M-receptoren: tumoren er meget følsom over for tab af aktivitet af næsten enhver komponent i signaleringskaskaden (IgH, Igκ, CD79a, CD79b, SYK, BLNK, BTK, PLCγ2, PI3Kδ, PKCβ, CARD11, NF-κB, CBM), såvel som dets inhibitorer, såsom Bruton'er tyrosinkinasehæmmer, ibrutinib [6] [7] . På den anden side er Burkitts lymfom karakteriseret ved tonisk signalering fra B-cellereceptoren: disse celler er følsomme over for tabet af CD79a/CD79b og SYK, men ikke CARD11 og BTK, og er mere afhængige af PI3K-signalvejen [4 ] .