Venetoclax

Den aktuelle version af siden er endnu ikke blevet gennemgået af erfarne bidragydere og kan afvige væsentligt fra den version , der blev gennemgået den 25. oktober 2018; kontroller kræver 47 redigeringer .
Venetoclax
Kemisk forbindelse
IUPAC 4-(4-{[2-(4-chlorphenyl)-4,4-dimethyl-1-cyclohexen-1-yl]methyl}-1-piperazinyl) -N -({3-nitro-4-[(tetrahydro -2H - pyran-4-ylmethyl)amino]phenyl}sulfonyl)-2-( 1H- pyrrolo[2,3 - b ]pyridin-5-yloxy)benzamid
Brutto formel C45H50ClN7O7S _ _ _ _ _ _ _ _
Molar masse 868,44 g/mol
CAS 1257044-40-8
PubChem 49846579
medicin bank DB11581
Forbindelse
Klassifikation
ATX L01XX52
Farmakokinetik
Plasma proteinbinding >99,9 % [1]
Metabolisme lever ( CYP3A4 , CYP3A5 )
Halvt liv ~26 timer
Udskillelse med afføring (>99,9%; 20,8% som uændret venetoclax)
Administrationsmetoder
Indvendig ( piller )
 Mediefiler på Wikimedia Commons

Venetoclax (ABT-199, GDC-0199, RG7601, Venklesta, engelsk Venetoclax ) er et oralt lægemiddel til behandling af kronisk lymfatisk leukæmi (CLL), en specifik hæmmer af Bcl-2- proteinet (BH3-mimetisk) [3] .

Historie

Venetoclax blev udviklet af medicinalfirmaet AbbVie (USA), første gang godkendt til medicinsk brug af FDA i 2016. Godkendt til brug hos patienter med CLL i EU siden 2016, i Den Russiske Føderation siden 2018. Aktuelt er aktiviteten af ​​venetoclax bliver undersøgt i akut myeloblastisk leukæmi , non-Hodgkins lymfomer , myelomatose og andre hæmatologiske sygdomme.

Virkningsmekanisme

Lægemidlet inducerer apoptose af tumorceller ved at undertrykke bindingen af ​​Bcl-2 til de pro-apoptotiske Bax- og Bak -proteiner , samt ved at frigive Bim -proteinet . CLL-celler er meget følsomme over for venetoclax på grund af deres "primede" tilstand (høj intracellulær koncentration af Bcl-2- og Bim :Bcl-2-komplekser) [4] . Lægemidlets aktivitet afhænger ikke meget af tilstedeværelsen af ​​et funktionelt aktivt p53 -protein , derfor er det (i modsætning til kemoterapi) effektivt hos patienter med del 17p- og TP53 - genmutationer . Lægemidlet er også effektivt hos CLL-patienter med resistens over for Btk -hæmmeren ibrutinib og PI3K -hæmmeren idelalisib .

Modtagetilstand

Lægemidlet i tabletform tages i henhold til instruktionerne dagligt en gang om dagen med mad. Behandlingen stoppes i tilfælde af intolerance, manglende effektivitet eller tab af den opnåede effekt (sygdommens progression). På grund af den øgede risiko for tumordesintegrationssyndrom i CLL, startes behandlingen med en lille dosis, gradvist øge den til 400 mg dagligt i 4 uger, regelmæssig overvågning af biokemiske blodprøver udføres, hydrering og allopurinol ordineres . Patienter med et stort tumorvolumen i begyndelsen af ​​behandlingen bør observeres på hospitalet .

Bivirkninger

De mest almindelige bivirkninger ved brug af venetoclax er neutropeni (fald i neutrofiler ), infektioner, tumorhenfaldssyndrom.

Effektivitet i CLL

Undersøgelse Ordning N patienter Skat . terapilinjer del17p og mut. TP53, % Nemut. IGHV variant , % Generelt svar, % Komplet svar/CRi, % MOB - neg. i km , % Honning. BPV , måneder
NCT01328626 [5] Mono V 116 3 tredive 45 79 tyve 5 25
NCT01889186 [6] Mono V 107 2 100 81 79,4 otte 5.6 >24
NCT02141282 [7] Mono V 91 fire 47 75 65 9 5.5 24.7
NCT01682616 [8] V+ R 49 2 19 70 86 51 57 >24
CLL14 [9] V+ O 13 0 - - - - 38 -
NCT01685892 [10] V+O 32 0 19 - 100 56,3 62,5 ikke nået
NCT02005471 [11] V+R 194 en 37,6 68,3 92,3 8.2 27 ikke nået

Regulatorisk status i Den Russiske Føderation

I overensstemmelse med de officielle instruktioner i Den Russiske Føderation [12] er venetoclax indiceret til:

  1. Som monoterapi til behandling af CLL med en 17p deletion eller TP53 mutation hos voksne patienter, hvor behandling med inhibitorer af B-celle receptor signalvejen ikke er egnet eller ikke har vist det forventede resultat.
  2. Som monoterapi til behandling af CLL uden 17p-deletion eller TP53-mutation hos voksne patienter, som ikke har reageret på kemoimmunterapi og behandling med inhibitorer af B-cellereceptorens signalvej.
  3. I kombination med rituximab til behandling af voksne CLL-patienter med mindst én tidligere behandlingslinje.

Inkluderet på listen over vitale og essentielle lægemidler .

Kombinerede skemaer

Venetoclax er relativt lavtoksisk og har en synergistisk antitumoreffekt med anti - CD20 - antistoffer og Btk-hæmmere. Kombinationen af ​​lægemidlet med rituximab er godkendt til klinisk brug. Tredobbelte regimer inklusive ibrutinib, acalabrutinib og obinutuzumab er i øjeblikket i kliniske forsøg .

Pris

Et månedligt forløb med venetoclax-terapi i USA i 2016 kostede omkring 8.600 $ [13] . Behandlingen er kontinuerlig.

Se også

Noter

  1. ↑ Amerikansk Venetoclax-mærke . FDA (april 2016). Hentet 25. oktober 2018. Arkiveret fra originalen 16. februar 2017.
  2. ↑ Venetoclax . AdisInsight. Hentet 21. november 2016. Arkiveret fra originalen 25. oktober 2018.
  3. ↑ Venetoclax godkendt i Den Russiske Føderation (Abbvie pressemeddelelse) (utilgængeligt link) . Hentet 25. oktober 2018. Arkiveret fra originalen 27. april 2019. 
  4. ↑ V.V. Strugov, E.A. Stadnik, A.Yu. Zaritsky. Effekten af ​​venetoclax i behandlingen af ​​kronisk lymfatisk leukæmi (litteraturgennemgang)  (russisk)  // Onkohæmatologi. - 2017. - T. 12 , nr. 4 . - S. 18-26 . — ISSN 1818-8346 . Arkiveret fra originalen den 22. juli 2018.
  5. ↑ Andrew W. Roberts, Matthew S. Davids, John M. Pagel, Brad S. Kahl, Soham D. Puvvada. Målretning mod BCL2 med Venetoclax i recidiverende kronisk lymfatisk leukæmi  // The New England Journal of Medicine. — 2016-01-28. - T. 374 , no. 4 . — S. 311–322 . — ISSN 1533-4406 . - doi : 10.1056/NEJMoa1513257 . Arkiveret fra originalen den 25. oktober 2018.
  6. ↑ Stephan Stilgenbauer, Barbara Eichhorst, Johannes Schetelig, Steven Coutre, John F. Seymour. Venetoclax ved recidiverende eller refraktær kronisk lymfatisk leukæmi med 17p deletion: et multicenter, åbent fase 2-studie  // The Lancet. onkologi. — 2016-6. - T. 17 , no. 6 . — S. 768–778 . — ISSN 1474-5488 . - doi : 10.1016/S1470-2045(16)30019-5 . Arkiveret fra originalen den 25. oktober 2018.
  7. ↑ Jeffrey A. Jones, Anthony R. Mato, William G. Wierda, Matthew S. Davids, Michael Choi. Venetoclax for kronisk lymfatisk leukæmi, der skrider frem efter ibrutinib: en foreløbig analyse af et multicenter, åbent fase 2-forsøg  // The Lancet. onkologi. — 2018-1. - T. 19 , nej. 1 . — S. 65–75 . — ISSN 1474-5488 . - doi : 10.1016/S1470-2045(17)30909-9 . Arkiveret fra originalen den 25. oktober 2018.
  8. ↑ John F. Seymour, Shuo Ma, Danielle M. Brander, Michael Y. Choi, Jacqueline Barrientos. Venetoclax plus rituximab ved recidiverende eller refraktær kronisk lymfatisk leukæmi: et fase 1b-studie  // The Lancet. onkologi. — 2017-2. - T. 18 , no. 2 . — S. 230–240 . — ISSN 1474-5488 . - doi : 10.1016/S1470-2045(17)30012-8 . Arkiveret fra originalen den 25. oktober 2018.
  9. ↑ Kirsten Fischer, Othman Al-Sawaf, Anna-Maria Fink, Mark Dixon, Jasmin Bahlo. Venetoclax og obinutuzumab ved kronisk lymfatisk leukæmi  // Blod. - 05 11, 2017. - T. 129 , udg. 19 . — S. 2702–2705 . — ISSN 1528-0020 . - doi : 10.1182/blood-2017-01-761973 . Arkiveret fra originalen den 25. oktober 2018.
  10. ↑ Ian W. Flinn, Mark Brunvand, Michael Y. Choi, Martin JS Dyer, John Gribben. Sikkerhed og effekt af en kombination af Venetoclax (GDC-0199/ABT-199) og Obinutuzumab hos patienter med recidiverende/refraktær eller tidligere ubehandlet kronisk lymfatisk leukæmi - Resultater fra et fase 1b-studie (GP28331  )  // Blod. — 2015-12-03. — Bd. 126 , udg. 23 . - S. 494-494 . — ISSN 1528-0020 0006-4971, 1528-0020 . Arkiveret fra originalen den 24. marts 2017.
  11. ↑ John F. Seymour, Thomas J. Kipps, Barbara Eichhorst, Peter Hillmen, James D'Rozario. Venetoclax-Rituximab i recidiverende eller refraktær kronisk lymfatisk leukæmi  // The New England Journal of Medicine. — 2018-03-22. - T. 378 , no. 12 . - S. 1107-1120 . — ISSN 1533-4406 . - doi : 10.1056/NEJMoa1713976 . Arkiveret fra originalen den 25. oktober 2018.
  12. ↑ Instruktioner for medicinsk brug af stoffet . Den Russiske Føderations sundhedsministerium (august 2018). Hentet 25. oktober 2018. Arkiveret fra originalen 25. oktober 2018.
  13. ↑ Kræftlægemiddelomkostninger for en måneds behandling ved første FDA-godkendelse . Hentet 25. oktober 2018. Arkiveret fra originalen 18. februar 2018.