Blod hjerne barrieren

Blod .gen,αἷμαgræskandetfra(]1 [ )BBB-hjerne-barriere (blod-hjerne-barriere, og centralnervesystemet . Alle hvirveldyr har en BBB .

BBB'ens hovedfunktion er at opretholde hjernens homeostase . Det beskytter nervevæv mod mikroorganismer , der cirkulerer i blodet , toksiner , cellulære og humorale faktorer i immunsystemet, der opfatter hjernevæv som fremmed. BBB udfører funktionen af ​​et meget selektivt filter, hvorigennem næringsstoffer og bioaktive stoffer kommer ind i hjernen fra arterielejet; i retning af venebedet med det glymphatiske flow , udskilles nervevævets affaldsprodukter .

Samtidig komplicerer tilstedeværelsen af ​​BBB behandlingen af ​​mange sygdomme i centralnervesystemet , da det ikke tillader en række lægemidler at passere igennem .

Udvikling af konceptet om blod-hjerne-barrieren

Det første bevis for eksistensen af ​​BBB blev opnået i 1885 af Paul Ehrlich . Han fandt ud af, at farvestoffet, der blev introduceret i blodbanen hos en rotte, spredte sig til alle organer og væv, undtagen hjernen [2] . I 1904 gjorde han den forkerte antagelse, at farvestoffet ikke trænger ind i hjernevævet, når det administreres intravenøst, da det ikke har nogen affinitet til det [3] . Den sydafrikanske kirurg Edwin Goldman (1862-1913), en elev af Ehrlich, opdagede i 1909 , at intravenøst ​​trypanblåt farvestof ikke trængte ind i hjernevævet, men farvede choroid plexus i dets ventrikler [4] . I 1913 viste han, at et farvestof indført i cerebrospinalvæsken hos en hund eller hest trænger ind i vævet i hjernen og rygmarven, mens perifere organer og væv ikke farves [5] . Baseret på disse eksperimenter foreslog Goldman eksistensen af ​​en barriere mellem hjernen og blodet, som tilbageholder neurotoksiske stoffer [6] .

I 1898 viste wienske patologer Arthur Bidl (1869-1933) og Rudolf Kraus (1868-1932), at når galdesyrer blev sprøjtet ind i blodbanen, opstod der ingen neurotoksisk effekt, men der opstod koma , når de blev sprøjtet direkte ind i hjernevævet [7] . Den tyske neuropatolog Max Lewandowski gentog Biedl og Kraus' forsøg med kaliumhexacyanoferrat . Efter at have opnået lignende resultater, brugte han først udtrykket "Blut-Hirn-Schranke" ( blod -hjerne-barriere , 1900), senere overtaget også i engelsk litteratur ( blod-hjerne-barriere ) [8] [9] .

I 1915 foreslog den schweiziske neuroanatom Konstantin von Monakoff i Zürich , at choroid plexus og neuroglia har en barrierefunktion. [10] I de efterfølgende år udgav han og hans samarbejdspartnere adskillige rent histologiske værker om choroid plexus, som en af ​​hans elever (den chilenske psykoanalytiker Fernando Allende-Navarro, 1890-1981) i en publikation fra 1925 kalder "ectomesodermal barrieren" ( fransk ).  barrière ecto-mésodermique ).

Udtrykket "blod-hjerne-barriere" ( fransk  barrière hémato-encéphalique ) blev indført i videnskabelig brug [10] af den schweiziske og daværende sovjetiske fysiolog Lina Solomonovna Stern (det første kvindelige medlem af USSR Academy of Sciences ) [12] sammen med hendes studerende Ernest Rotlin (1888-1972) og Raymond Gauthier (1885-1957) meddelelse til Geneva Medical Society (Société de Biologie et Médecine) den 21. april 1921 [13] [14] :

Mellem blodet på den ene side og cerebrospinalvæsken på den anden side er der et særligt apparat eller mekanisme, der er i stand til at sigte stoffer, der normalt er til stede i blodet eller ved et uheld trænger ind i det. Vi foreslår at kalde denne hypotetiske mekanisme, som tillader visse stoffer at passere igennem og bremser eller stopper penetrationen af ​​andre stoffer, blod-hjerne-barrieren. [15] [16]

De første rapporter fra Lina Stern og Ernest Rothlin på et møde i Société de physique et d'histoire naturelle de Genève og deres offentliggørelse i Schweizer Archiv für Neurologie und Psychiatrie om tilstedeværelsen af ​​en beskyttende barriere mellem hjernen og blodbanen går tilbage. til 1918 . [17] Det lykkedes Stern og Rothlin at introducere 1 mg curare i rummet af den fjerde ventrikel af et forsøgsdyr ved hjælp af den tyndeste kanyle og registrerede den langsomme diffusion af neurotoksin fra cerebrospinalvæsken gennem de leptomeningeale membraner ind i cerebellums dybe kerner . I 1921 blev den første oversigtsartikel af L. S. Stern publiceret i Schweizer Archiv für Neurologie und Psychiatrie, og i 1923 blev hendes indflydelsesrige værk "La barrière hémato-encéphalique dans les conditions normales et pathologiques", inkluderet i en tobinds samling dedikeret til 70-årsdagen for Konstantin von Monakov (1853-1930) og udgivet af samme tidsskrift. [18] I den sidste gennemgang, udover at opsummere de eksperimentelle og histologiske undersøgelser af BBB, dens rolle i normal fysiologi og neuropatologi, overvejer Stern også dens rolle i farmakodynamikken og farmakokinetik af neurotrope lægemidler. I de efterfølgende år formulerede Stern på baggrund af analysen af ​​omfattende forsøgsmateriale bestemmelserne om BBB og fastlagde dens betydning for centralnervesystemets aktivitet [19] . I 1935, under hendes redaktion, blev den første kollektive samling udgivet, helt viet til dette emne ("Hemato-brain barriere", M.-L.: Biomedgiz, 1935). For forskning i blod-hjerne-barrieren blev L. S. Stern tildelt Stalin-prisen i 1943 , hvis monetære komponent hun overførte til konstruktionen af ​​et ambulancefly. [tyve]

I 1930'erne blev der skelnet mellem blod-hjerne-barrieren og blod-væske-barrieren [6] [21] [22] .

De morfologiske strukturer, der er ansvarlige for BBB, blev undersøgt i detaljer i 1960'erne ved elektronmikroskopi [23] [24] .

Funktioner

Massen af ​​den menneskelige hjerne er cirka 2% af massen af ​​hans krop. Samtidig er iltforbruget i centralnervesystemet 20 % af kroppens samlede iltforbrug. Også i modsætning til andre organer har hjernen de mindste reserver af næringsstoffer. Nerveceller kan ikke levere deres energibehov ved anaerob glykolyse alene . Ophør af blodtilførsel til hjernen inden for få sekunder fører til tab af bevidsthed, og efter 10 minutter indtræder neuronernes død [23] . Sådanne energibehov i hjernen leveres af den aktive transport af ilt og næringsstoffer gennem BBB [25] .

Normal funktion af hjernen er også kun mulig under forhold med elektrolyt og biokemisk homeostase . Udsving i pH , kaliumkoncentration i blodet og andre indikatorer bør ikke påvirke nervevævets tilstand . Neurotransmittere , der cirkulerer i blodbanen , bør ikke trænge ind i nervevævet, hvor de kan ændre neuronernes aktivitet [23] . Hjernen skal også beskyttes mod fremmede stoffer, såsom xenobiotika og patogene mikroorganismer , der trænger ind i den . BBB er også en immunologisk barriere, da den er uigennemtrængelig for mange mikroorganismer, antistoffer og leukocytter [26] [27] .

Systemet af blodkar i centralnervesystemet har en række strukturelle og funktionelle træk, der adskiller dem fra karrene i andre organer og væv. Disse funktioner giver funktionerne ernæring, udskillelse af affaldsprodukter og vedligeholdelse af homeostase [23] .

Krænkelser af BBB kan forårsage skade på centralnervesystemet. En række neurologiske sygdomme er direkte eller indirekte forbundet med beskadigelse af BBB [25] .

Bygning

Det vigtigste strukturelle element i BBB er endotelceller . Et træk ved cerebrale kar er tilstedeværelsen af ​​tætte kontakter mellem endotelceller. Strukturen af ​​BBB omfatter også pericytter og astrocytter [23] . De intercellulære mellemrum mellem endotelceller, pericytter og astrocytter i BBB neuroglia er mindre end hullerne mellem celler i andre væv i kroppen. Disse tre typer celler er det strukturelle grundlag for BBB, ikke kun hos mennesker, men også hos de fleste hvirveldyr [28] [29] .

Endotel

Kapillærkar er foret med endotelceller. Det vaskulære endotel i de fleste væv indeholder åbne rum (fenestration) med en diameter på omkring 50 nm og intercellulære mellemrum fra 100 til 1000 nm. Gennem disse intervaller cirkulerer vand og stoffer opløst i det mellem blodet og det intercellulære rum. Et karakteristisk træk ved karrene i centralnervesystemet er fraværet af både fenestrationer og intercellulære mellemrum mellem endotelceller [30] . Endotelbeklædningen af ​​hjernekapillærer er således kontinuerlig [31] .

En anden forskel mellem endotelet af cerebrale kapillærer og perifere kapillærer er det lave indhold af pinocytiske vesikler (vesikler) i dem [9] [32] .

Antallet af mitokondrier i endotelcellerne i cerebrale kar er 5-10 gange højere end i endotelet af perifere kar. Et så højt indhold af mitokondrier er forbundet med betydelige energibehov hos endotelceller i BBB, som udfører aktiv transport og metabolisme [27] . (Mitokondrier er organeller , hvori ATP - molekyler syntetiseres , som er den vigtigste energikilde for celler.)

BBB er også en metabolisk eller enzymatisk (enzymatisk) barriere [6] [33] [34] [35] [36] . På overfladen af ​​cellemembranerne af endotelceller i BBB er der en række enzymer og i meget større mængder end på membranerne af andre celler i parenkymet . Disse er enzymer såsom gamma-glutamyltransferase og phosphatase (især glucose-6-phosphatase), catechol-O-methyltransferase, monoaminoxidase og cytochrom P450 [37] [38] [39] . På grund af den høje koncentration af enzymer i BBB-endotelceller, metaboliseres mange stoffer under transport gennem disse cellers cytoplasma [9] . Højden (størrelsen i retningen vinkelret på karvæggen) af BBB-endotelcellen er 3 til 5 µm. (Til sammenligning, højden af ​​enterocytter , tarmepitelceller , 17-30 µm) [40]

Forholdet mellem kolesterol og fosfolipider i endotelceller i BBB er det samme som i endotelceller i perifere kar og er ≈ 0,7 [41] . Passiv transport over BBB-cellemembraner foregår på samme måde som passiv diffusion i andre endotelceller [42] . Membranerne af endotelceller indeholder et stort antal kanaler, der er permeable for vandmolekyler. De tillader diffusion af vand mellem hjernen og kredsløbssystemet [43] .

På grund af fraværet af fenestrationer og et lille antal pinocytiske vesikler bliver endotelbeklædningen af ​​hjernekapillærer en mekanisk barriere for store molekyler og fremmede stoffer. Derudover har BBB en betydelig elektrisk modstand  - omkring 1500-2000 ohm. (Til sammenligning er den elektriske modstand for muskelvævets kapillærvægge kun 30 ohm.) [44]

Tætte kontakter

Endotelcellerne i hjernekarrene støder tæt op til hinanden. Der dannes såkaldte tight junctions mellem deres vægge, hvis rolle for at sikre BBB er, at de forhindrer indtrængning af forskellige uønskede stoffer fra blodbanen ind i hjernevævet [45] [46] . Tight junctions mellem endotelceller blokerer intercellulær (paracellulær) passiv transport [47] [48] [49] . I dette tilfælde blokeres paracellulær transport af stoffer både fra blodbanen til hjernevævet og i den modsatte retning - fra hjernen til blodet [29] .

Et stort antal transmembrane proteiner , såsom occludin , forskellige claudiner og lukkeadhæsionsmolekyler binder de laterale sektioner af cellevægge til hinanden, deltager i dannelsen af ​​tight junctions og muliggør intercellulær transport og metabolisme [50] . De vigtigste proteiner, der sikrer adhæsion af endotelceller og dannelsen af ​​tight junctions, er claudin-5 og claudin-12 [51] . Knockout af CLDN5-genet, der er ansvarlig for syntesen af ​​claudin-5-proteinet i forsøgsmus, førte til, at deres BBB blev permeabel for molekyler med en molær masse på op til 800 g/mol. Sådanne genetisk modificerede dyr døde få timer efter fødslen [52] .

Basalmembran

Endotelceller dækker fuldstændigt det underliggende proteinlag, kaldet basalmembranen [31] . Tykkelsen af ​​basalmembranen varierer fra 40 til 50 nm. Det er kun synligt under et elektronmikroskop . Den består hovedsageligt af type IV kollagen , heparinsulfatproteoglycaner, lamininer , fibronectin og andre ekstracellulære matrixproteiner . Fra siden af ​​hjernen er basalmembranen begrænset af plasmamembranen af ​​de lamelære ender af astrocytters processer [9] [47] .

Pericytter (podocytter)

Pericytes, tidligere kaldet Rouget-celler [53] efter opdageren Charles Marie Benjamin Rouget (1824-1904) , er en integreret del af BBB [54] . De har flere vigtige egenskaber for dets funktion: evnen til at trække sig sammen, regulere endotelets funktioner og makrofagaktivitet [55] .

Omkring 20% ​​af overfladen af ​​endotelcellerne i hjernekapillærer er dækket med relativt små, ovale pericytter. Hver 2.-4. endotelcelle har kontakt med en pericytcelle [29] . Generelt er pericytter placeret ved kontaktpunkterne for endotelceller [56] [57] . Pericytter er til stede i næsten alle arterioler, venuler og kapillærer i kroppen. Niveauet af deres dækning af endotellaget af kapillæren korrelerer med permeabiliteten af ​​den vaskulære væg. I organer og væv med en permeabel karvæg kan de migrere fra blodbanen ind i det intercellulære rum. For eksempel er forholdet mellem pericytter og endoteliocytter i skeletmusklernes kapillærer 1:100 [58] [59] .

Pericytter, ligesom endoteliocytter, er placeret på basalmembranen [31] .

Desuden syntetiserer pericytter en række vasoaktive stoffer [59] og spiller en vigtig rolle i angiogenese [60] [61] .

Celle kontakter pericyte-endoteliocyt

Pericytter er tæt bundet til endoteliocytter. Denne forbindelse udføres på grund af tre typer kontakter: gap junctions , fokale adhæsioner og invaginationer af membranen af ​​en celle ind i hulrummet i en anden [55] . Gap junctions forbinder to cellers cytoplasma direkte , idet de er permeable for ioner og små molekyler [62] . Ved hjælp af fokale adhæsioner udføres en stærk mekanisk binding mellem to typer celler [63] . Invaginationer af cytoplasmatiske områder af en celle ind i en anden giver både mekanisk binding og intercellulær metabolisme [55] [64] .

På grund af tætte kontakter påvirker celler indirekte hinandens mitotiske aktivitet , genekspression og følgelig hinandens fænotype [60] .

Sammentrækkende funktion

Pericytter indeholder store mængder af det kontraktile protein actin . På grund af denne strukturelle egenskab er de i stand til at ændre kapillærernes lumen og dermed regulere det lokale blodtryk [65] [66] .

Makrofager aktivitet

Denne egenskab er kun karakteristisk for cerebrale pericytter. I hjernens kapillærnetværk udfører de funktionen af ​​makrofager. Følgelig er et stort antal lysosomer placeret i cytoplasmaet af cerebrale pericytter . I vævskultur er pericytters evne til fagocytose [55] [67] [68] og antigenpræsentation [69] [70] blevet bevist .

Makrofagegenskaberne af pericytter danner hjernens "anden forsvarslinje" mod neurotoksiske molekyler , der har krydset endotelcellebarrieren [71] . De er således en vigtig del af hjernens immunsystem . Svigtende makrofagaktivitet af pericytter kan blive en af ​​faktorerne i udviklingen af ​​en række autoimmune sygdomme . Der er tegn på en medieret rolle for pericytter i udviklingen af ​​Alzheimers sygdom [72] [73] .

Astrocytter

Astrocytter er store stjerneformede neurogliaceller . Med deres processer beklæder de hjernekapillærernes vægge fra siden af ​​hjernevævet. På samme tid, på trods af at omkring 99% af kapillærkarrene er foret med lamellære ender af deres celleprocesser, udfører astrocytter ikke en direkte barrierefunktion [29] [74] . Astrocytter interagerer tæt med endotelceller. Der er en konstant udveksling af stoffer mellem dem [75] . Astrogliaceller inducerer fremkomsten og dannelsen af ​​BBB. Under eksperimenter med transplantation af hjernekar i perifere organer og omvendt - perifere kar ind i hjernevævet, dannelsen af ​​BBB i perifere kar transplanteret ind i hjernen (dannelse af tætte forbindelser, omlejring af endotelceller) og dissociation af endotelceller celler og udseendet af fenestrationer mellem dem blev noteret under transplantation af cerebrale kar [23] [76] . Virkningen af ​​astrocytter på den endoteliale fænotype er også blevet vist in vitro . I en cellekultur indeholdende astrocytter og endoteliocytter blev et tættere arrangement af endotelet noteret sammenlignet med dets rene cellekultur [77] .

Astrocytter udskiller en række stoffer, der påvirker endotelpermeabiliteten [78] . Endoteliocytter udskiller igen leukæmi-hæmmende faktor (LIF), et cytokin interleukin-6 , som påvirker processen med astrocytdifferentiering [78] . Afstanden fra lamellære afslutninger af astrocytprocesser til endotelceller og pericytter er kun 20 nm [31] [79] .

Astrogliacellernes hovedopgaver er at forsyne neuroner med næringsstoffer og opretholde den nødvendige koncentration af elektrolytter i det ekstracellulære rum [78] [80] . Astrocytter syntetiserer det meste af det kolesterol , som hjerneceller har brug for . Kolesterol krydser ikke BBB. Samtidig er 25 % af kroppens samlede kolesterol i hjernevævet. Det meste af det er en del af myelin , som omslutter processerne i neuronernes axoner . Forstyrrelser i myeliniseringsprocesserne af nervefibre forårsager udvikling af demyeliniserende sygdomme, især dissemineret sklerose [81] .

De lamellære ender af processerne af astrocytter dækker løst basalmembranen af ​​karvæggen fra siden af ​​hjernen med endoteliocytter og pericytter placeret på den. På grund af dette er direkte diffusion af forskellige stoffer mellem endoteliocytter og hjernevæv mulig [78] .

Sygdomme, hvor der opstår direkte eller indirekte skade på astrocytter (for eksempel Alzheimers sygdom , astrocytomer ) ledsages af svækket funktion af BBB.

Områder af hjernen uden BBB

BBB er til stede i kapillærerne i de fleste områder af hjernen, men ikke alle. BBB er fraværende i de cirkumventrikulære organer :

  1. Det bagerste felt ( lat.  area postrema ) af rhomboid fossa (bunden af ​​IV ventrikel ) er placeret mellem trekanten af ​​vagusnerven ( lat.  trigonum nervi vagi ) med en selvstændig funiculus, der grænser op hertil ( lat.  funiculus separans ) og tuberkelen af ​​den tynde kerne [82]
  2. Pineal krop ( latin  corpus pineale ) (synonym med epifyse)
  3. neurohypofyse
  4. Fastgjort plade ( lat.  lamina affixa ) - den embryonale rest af væggen af ​​telencephalon , der dækker den øvre overflade af thalamus . Medialt bliver det tyndere og danner en snoet plade - et karbånd ( latin  tenia choroidea ) [83]
  5. Subfornisk organ
  6. Underkommissærorgan

Dette histologiske træk har sin berettigelse. For eksempel udskiller neurohypofysen i blodet hormoner , der ikke kan passere gennem BBB, og neuronerne i gulvet i IV ventrikel ( latinsk  area postrema ) registrerer tilstedeværelsen af ​​giftige stoffer i blodet og stimulerer opkastningscentret [84] . Den beskyttende barriere af hjernevævet, der støder op til disse formationer, er ophobning af tanycytter . De er ependyma-celler med tætte forbindelser [85] .

Cerebral blodgennemstrømning

I gennemsnit er lumen af ​​en kapillær i et cerebralt kar omkring 40 μm [86] . Deres højeste tæthed blev noteret i hjernebarken  - fra 300 til 800 kapillærer pr. 1 mm³ væv [23] .

Den samlede overflade af væggene i hjernens kar er 12 m². [87]  — 20 [88] Hvert minut strømmer omkring 610 ml blod gennem hjernens vaskulatur med en gennemsnitshastighed på 1 mm/s, hvilket skaber et tryk på dens vægge på 15-35 mm Hg. Kunst. [27] Det passerer gennem hjernens kapillærleje meget hurtigere (i gennemsnit på 5 sekunder) end i andre organer og væv (til sammenligning, i tarmen , hvis område af karene når 180 m² er den gennemsnitlige  transittid lig med 40 timer [89] [90] , og i leveren med 70 m2 - 30 sekunder [91] [92] [93] .

Udvikling

Indtil slutningen af ​​det 20. århundrede troede man, at i embryoet og nyfødte var BBB ikke fuldt dannet og derfor ikke opfyldte sin funktion. Årsagen til denne hidtil udbredte opfattelse er manglerne ved tidligere fysiologiske eksperimenter. Forsøgene bestod i at injicere enten proteinbundne farvestoffer eller andre markører i voksne dyr og embryoner. De første sådanne eksperimenter blev udført i 1920 [94] . Markører injiceret i embryoner trængte ind i hjernevævet og cerebrospinalvæsken , mens de ikke gjorde det hos voksne dyr. I løbet af disse eksperimenter blev der lavet en række metodiske fejl (ved at bruge en overdreven mængde af injiceret stof, stigende osmotisk tryk ), på grund af hvilke den vaskulære væg blev delvist beskadiget, og som følge heraf trængte markøren ind i hjernevævet [95] [96] [97] . Når eksperimenterne var korrekt sat op, blev markørens passage gennem vaskulaturen ikke noteret [98] [99] [100] .

Fosterblodet indeholder store mængder molekyler af sådanne stoffer som albumin , α1-fetoprotein og transferrin , mens det er fraværende i det intercellulære rum i hjernevævet [101] . P-glycoprotein- transporteren er blevet fundet i det embryonale endotel [102] . Dette indikerer tilstedeværelsen af ​​BBB i den prænatale periode . I løbet af organismens udvikling sker der yderligere forbedring af BBB [101] .

For små polariserede molekyler, såsom inulin og saccharose , er BBB-permeabiliteten af ​​embryonet og den nyfødte signifikant højere end for voksne [103] [104] [105] . En lignende effekt blev bemærket for ioner [106] . Transporten af ​​aminosyrer og insulin over BBB accelereres betydeligt, tilsyneladende på grund af den voksende hjernes store behov for dem [107] [108] [109] [110] .

På den anden side er der i embryonets hjerne en yderligere barriere , som er fraværende hos voksne, ved grænsen mellem CSF og hjernevæv - de såkaldte strap junctions mellem ependyma - celler [111] . 

Evolution

I løbet af udviklingen af ​​nervevævet hos hvirveldyr øges dets volumen. En større hjernemasse kræver en bedre tilførsel af næringsstoffer og fjernelse af unødvendige og affaldsstoffer. Dette førte til udviklingen af ​​et tæt kapillært netværk i hjernevævet. Det næste trin i evolutionen var fremkomsten af ​​en beskyttende barriere mod stoffer, der er giftige for neuroner, der cirkulerer i blodet - xenobiotika og toksiner [28] [112] .

Mange hvirvelløse dyr mangler BBB. I dem danner endotelet af nervevævets kapillærer ikke en kontinuerlig foring af karvæggen. Hos højere hvirvelløse dyr - insekter , krebsdyr og blæksprutter [113] - er den beskyttende barriere mellem neuroner og blod udelukkende repræsenteret af gliavæv [114] . I dette tilfælde taler vi om den gliale blod-hjerne-barriere [115] .

Alle arter af hvirveldyr har en BBB, og i de fleste af dem dannes den hovedsageligt af endotelceller i karvæggen, holdt sammen af ​​tætte forbindelser. Kun hos elasmobranchs (bl.a. hajer og rokker ), såvel som familien af ​​stør, er BBB dannet af perivaskulære astrocytter. Det følger heraf, at funktionerne i hjernekarrenes endotelceller, som overtager barrierefunktionerne, sandsynligvis vil udvide sig i evolutionsprocessen.

Strukturelle forskelle mellem gliale og endotelblod-hjerne-barrierer er ret store. Endotelbarrieren har en række fordele. En af dem er en streng skelnen mellem funktionerne af endotelceller og astrogliaceller, som giver homeostase af det ekstracellulære miljø af hjernestoffet [114] .

Hæmatoliquor barriere

Udover blod-hjerne-barrieren er der også hæmatoliquor-barrieren, som adskiller centralnervesystemet fra blodbanen. Det er dannet af tight junction-epitelceller, der beklæder plexus choroid i de cerebrale ventrikler [116] [117] . Hæmatoliquor-barrieren spiller også en rolle i at opretholde hjernens homeostase. Gennem det kommer vitaminer , nukleotider og glukose ind i cerebrospinalvæsken fra blodet til cerebrospinalvæsken . Det samlede bidrag fra hæmatoliquor-barrieren til udvekslingsprocesserne mellem hjernen og blodet er lille. Den samlede overflade af hæmatoliquor-barrieren af ​​choroid plexuserne i hjernens ventrikler er cirka 5000 gange mindre end arealet af blod-hjerne-barrieren.

Ud over blod-hjerne- og hæmatoliquor-barriererne i menneskekroppen er der hæmatoplacentale , hæmatotestikulære , hæmatoglomerulære , hæmatoretinale , hæmatotymiske og hæmatopulmonære barrierer .

Transport af stoffer på tværs af BBB

Blod-hjerne-barrieren tilbageholder og slipper ikke kun en række stoffer fra blodet ind i hjernestoffet, men udfører også den modsatte funktion - den transporterer de stoffer, der er nødvendige for hjernevævets omsætning . Hydrofobe stoffer og peptider kommer ind i hjernen enten ved hjælp af specielle transportsystemer eller gennem cellemembranens kanaler. For de fleste andre stoffer er passiv diffusion mulig [6] [36] .

Intercellulær transport

I kapillærerne i perifere organer og væv udføres transporten af ​​stoffer hovedsageligt gennem fenestrationerne af karvæggen og intercellulære rum. Normalt er der ikke sådanne huller mellem endotelcellerne i hjernekarrene. I denne henseende trænger næringsstoffer kun ind i hjernen gennem cellemembranen [118] . Vand, glycerol og urinstof er eksempler på de små, polariserede molekyler, der frit kan diffundere gennem tætte forbindelser mellem BBB-endotelceller [119] .

Fri diffusion

Den enkleste form for transport på tværs af BBB er fri (eller passiv) diffusion. Det kan udføres både gennem endoteliocytternes cellemembraner og gennem tætte intercellulære kontakter. For spredningen af ​​stoffer er drivkraften forskellen i koncentrationer. Diffusion af stoffer er proportional med koncentrationsgradienten i blodbanen og hjernevævet. Det kræver ikke forbrug af cellulær energi [120] .

Lipofile strukturelle elementer i cellemembranen, såvel som tætte intercellulære kontakter, reducerer mængden af ​​stoffer, der frit kan diffundere gennem BBB. BBB-permeabilitet afhænger direkte af lipofilicitet af hvert specifikt stof [121] .

BBB'ens permeabilitet afhænger også af stoffets molære masse . Molekyler med en masse på mere end 500 g/mol kan ikke diffundere gennem BBB. Samtidig er BBB ikke en mekanisk barriere, der frit passerer mindre molekyler og ikke slipper større igennem. Den cellulære diffusionsproces er dynamisk og er lettere for stoffer med en molmasse på 200 g/mol end for stoffer med en molmasse på 450 g/mol [41] [122] . Jo mere lipofilt og mindre stoffet er, jo lettere diffunderer det gennem cellemembranen [6] .

Den tyske biofysiker Hermann Treuble fremsatte i 1971 en hypotese om transporten af ​​lavmassemolekyler over cellemembranen. Ifølge hende kommer de ind i cellen gennem små huller mellem kæderne af fedtsyrer i membranens dobbeltlag. Disse huller er variable, deres dannelse kræver ikke cellulær energi [123] [124] [125] [126] . Troubles teori blev bevist spektroskopisk i 1974 [127] [128] .

Forudsigelse og undersøgelse af BBB-permeabilitet af et eller andet stof kan udføres både in vitro [36] [122] [129] [130] [131] og in silico [132] .

Lipofilicitet og lav molekylvægt er ikke en garanti for BBB-permeabilitet for hvert specifikt stof. Højmolekylære forbindelser (for eksempel monoklonale antistoffer, rekombinante proteiner og andre) tilbageholdes af BBB [133] .

Rørpermeabilitet

Små polære stoffer, såsom vandmolekyler, kan næsten ikke diffundere gennem de hydrofobe sektioner af endoteliocytcellemembranen. På trods af dette er den høje permeabilitet af BBB for vand blevet bevist [134] .

I endoteliocytens cellemembran er der specielle hydrofile kanaler - aquapores. I det perifere vaskulære endotel dannes de af aquaporin-1 (AQP1) proteinet, hvis ekspression hæmmes af astrocytter i hjernens vaskulære celler [135] . På overfladen af ​​cellemembraner i hjernens kapillarnetværk er der hovedsageligt aquaporin-4 (AQP4) og aquaporin-9 (AQP9) [136] .

Gennem akvaporerne sker reguleringen af ​​vandindholdet i hjernens substans. De tillader hurtig diffusion af vand både i retning af hjernen og i retning af det vaskulære leje, afhængigt af den osmotiske gradient af elektrolytkoncentrationer [137] . For glycerol , urinstof og en række andre stoffer dannes deres egne kanaler på overfladen af ​​cellemembraner - aquaglyceroporiner. I BBB repræsenteres de hovedsageligt af proteinet aquaporin-9 (som også danner aquapores) [138] .

Processen med transport af molekyler gennem specialiserede kanaler er hurtigere end aktiv overførsel ved hjælp af specielle transportproteiner. Samtidig kan forskellige biologisk aktive stoffer aktivere eller inaktivere transportkanaler placeret på cellemembraner [118] .

Faciliteret diffusion

Faciliteret diffusion er en speciel form for diffusion over cellemembranen. En række stoffer, der er nødvendige for hjernen, såsom glucose og mange aminosyrer, er polære og for store til direkte diffusion gennem cellemembranen. For dem er specielle transportsystemer placeret på overfladen af ​​cellemembranerne af endoteliocytter. For eksempel, for glucose og ascorbinsyre (vitamin C) [139] er dette GLUT-1 transportøren. Deres antal på overfladen, der vender mod karrets hulrum, er 4 gange større end på overfladen, der vender mod hjernen.

Ud over glukosetransportører er der på overfladen af ​​endotelet mange proteinmolekyler, der udfører en lignende funktion for andre stoffer. For eksempel er MCT-1 og MCT-2 ansvarlige for transporten af ​​laktat , pyruvat , mevalonsyre , butyrater og acetater . SLC7 transporterer arginin , lysin og ornithin . I musegenomet er 307 gener, der er ansvarlige for syntesen af ​​SLC-proteiner, der er ansvarlige for lettet diffusion gennem cellemembranen af ​​forskellige stoffer, blevet identificeret [140] .

Transportører kan udføre overførsel af stoffer i en eller to retninger [141] . I modsætning til aktiv transport er faciliteret diffusion rettet mod rummet (intracellulært eller ekstracellulært) med en lavere koncentration af et stof og kræver ikke forbrug af cellulær energi.

Aktiv transport

I modsætning til passiv transport, som ikke kræver energiforbrug, består aktiv transport i overførsel af stoffer til rummet med en højere koncentration af stoffet og kræver store forbrug af cellulær energi opnået ved nedbrydning af ATP-molekyler [118] . Ved aktiv transport af stoffer fra blodbanen til hjernevævet taler de om en tilstrømning af et stof ( engelsk  tilstrømning ), i den modsatte retning - en udstrømning ( engelsk  efflux ).

BBB indeholder aktive transportere af enkephalin [142] [143] , antidiuretisk hormon [144] , [D-penicillamin2,D-penicillamin5]-enkephalin (DPDPE) [145] .

Den første identificerede BBB Efflux-transporter [146] er P-glycoprotein, som er kodet af MDR1 -genet . [147] [148]

Efterfølgende blev Breast Cancer Resistance Proteine ​​(BCRP) [150] [151] , tilhørende klassen af ​​ABC-transportører Multidrug Resistance-Related Proteine ​​(MRP1) [149] , overvejende placeret på overfladen, der vender mod karlumenet [152] [153] .

Nogle Efflux- og Influx-transportere er stereoselektive, det vil sige, at de kun overfører en bestemt stereoisomer (enantiomer) af et bestemt stof. For eksempel er D-isomeren af ​​asparaginsyre en forløber for N-methyl-D-aspartat (NMDA), som påvirker udskillelsen af ​​forskellige hormoner: luteiniserende hormon , testosteron eller oxytocin [154] . L-isomerer af asparaginsyre og glutaminsyre er stimulerende aminosyrer, og deres overskud er giftigt for hjernevæv [155] . Efflux-transporter ASCT2 ( alanin - serin - cystein - transporter) BBB bringer L-isomeren af ​​asparaginsyre ind i blodbanen, hvis ophobning har en toksisk virkning. D-isomeren, der kræves til NMDA-dannelse, kommer ind i hjernen ved hjælp af andre transportproteiner (EAAT, SLC1A3, SLC1A2, SLC1A6) [25] [156] [157] .

I epileptogent væv indeholder endotelet og astrocytterne mere P-glycoprotein sammenlignet med normalt hjernevæv [158] [159] .

Aniontransportører (OAT og OATP) er også placeret på cellemembranerne af endoteliocytter [160] [161] . Et stort antal efflux-transportører fjerner en række stoffer fra endoteliocytter til blodbanen [120] .

For mange molekyler er det stadig ikke klart, om de udskilles ved aktiv transport (med omkostningerne ved cellulær energi) eller ved faciliteret diffusion [25] .

Vesikulær transport

Receptor-medieret transcytose

Receptormedieret transcytose involverer overførsel af store molekyler. På overfladen af ​​cellen, der vender mod karrets lumen, er der specielle receptorer til genkendelse og binding af visse stoffer [23] . Efter kontakt af receptoren med målstoffet binder de, et afsnit af membranen invaginerer ind i cellehulen, og der dannes en intracellulær vesikel - en vesikel . Derefter bevæger det sig til overfladen af ​​endotelcellen, der vender mod nervevævet, smelter sammen med det og frigiver de bundne stoffer. Således overføres proteinet på 75,2 kDa bestående af 679 aminosyrer [162] til det ekstracellulære rum i hjernen , lavdensitetslipoproteiner , hvorfra kolesterol [130] [163] , insulin [164] og andre peptidhormoner [23] er dannet .

Absorptionsmedieret transcytose

En af undertyperne af vesikulær transport er absorptionsmedieret transcytose. Der er en "klæbning" af en række positivt ladede stoffer ( kationer ) til en negativt ladet cellemembran, efterfulgt af dannelsen af ​​en vesikulær vesikel og dens overførsel til den modsatte overflade af cellen. Denne type transport kaldes også kationisk. Det er relativt hurtigere end receptormedieret transcytose [165] [166] [167] [168] .

Permeabilitetsundersøgelse

Fremkomsten af ​​en lang række nye lægemidler har gjort undersøgelsen af ​​graden af ​​BBB-permeabilitet for forskellige stoffer yderst relevant. Dette gælder ikke kun for de lægemidler, der bruges i neurologi og neurokirurgi , og hvis virkning direkte afhænger af deres evne til at overvinde BBB, men også for dem, der anvendes i andre områder af medicin [169] . En række metoder bruges til at studere BBB'ens permeabilitet. Klassikeren er at udføre eksperimenter på levende organismer ( in vivo ). Nye fremskridt inden for videnskaben har muliggjort eksperimenter på cellekulturer ( in vitro ), såvel som simulering af processen på en computer ( in silico ) [170] . Resultaterne opnået i pattedyr ( in vivo ) kan bruges til at beskrive permeabiliteten af ​​BBB for et bestemt stof i mennesker.

Fysiske fundamenter

For at bestemme permeabiliteten af ​​BBB foreslog Rankine (1959) og Krone (1965) en model baseret på undersøgelsen af ​​en kapillær. Trods sin forenkling er den tæt på virkeligheden [171] . Ud fra denne model bestemmes Krone-Rankine værdien, som viser hvilken del af stoffet, når det passerer gennem blodbanen i hjernen, der vil trænge ind i BBB [172] . Når dens værdi er mindre end 0,2, er BBB let permeabel for stoffet, ved 0,2-0,8 er den moderat permeabel [171] .

Forskning i silico

Simulering af processen ved hjælp af en computer udføres i de tidligste faser af undersøgelsen. Niveauet af fri diffusion beregnes under hensyntagen til en række karakteristika ved et stof: dets lipofilicitet, molmasse, antal hydrogenbindinger osv. [170]

In vitro undersøgelser

In vitro eksperimenter udføres for at studere transportprocesser på cellulært niveau i isolerede kapillærer [36] . Under forsøget isoleres blodkar fra forsøgsdyret. Bevarelse af metabolisk aktivitet i dem er obligatorisk [173] . Derefter placeres de mellem opløsninger med forskellige koncentrationer af de undersøgte stoffer. Molekyler kan mærkes. Metoden gør det muligt at bestemme permeabiliteten af ​​BBB for et specifikt stof, såvel som processerne for dets overførsel [170] [174] [175] .

In vivo undersøgelser

Paul Ehrlich var den første til at udføre in vivo undersøgelser af BBB. Eksperimenter med permeabiliteten af ​​visse stoffer gennem BBB består i deres direkte indføring i blodbanen og derefter bestemmelse af indholdet i hjernevævet. Ifølge Walter (F. Walter, 1929) skal stofferne, der anvendes til dette formål, opfylde følgende krav: fordelt i blodet og cerebrospinalvæsken, før de frigives, nedbrydes ikke i kroppen og binder sig ikke til proteiner; de bør ikke ændre tilstanden af ​​BBB og skade kroppen [19] . Kun under disse betingelser er det muligt at bestemme permeabiliteten af ​​BBB for et bestemt stof in vivo .

Skader på BBB

Skader på BBB hos mennesker er observeret i en række sygdomme. Deres korrektion betragtes som en terapeutisk strategi [176] .

GLUT-1 proteinmangelsyndrom

GLUT-1 proteinmangelsyndrom (G93.4 i henhold til WHOs internationale klassifikation af sygdomme [177] ) er en sjælden autosomal dominant arvelig sygdom, hvor der er en krænkelse af syntesen af ​​GLUT-1-proteinet, som er ansvarlig for permeabilitet af BBB for glucose og ascorbinsyre . Sygdommen viser sig i den tidlige barndom. Mangel på glukose i hjernevævet forårsager udvikling af mikrocefali , psykomotoriske lidelser, ataksi og en række andre neurologiske lidelser [178] .

Arvelig folinsyre malabsorption

Arvelig folinsyremalabsorption (D52.8 ifølge WHO International Classification of Diseases [177] ) er en sjælden autosomal recessiv arvelig sygdom, hvor der er mangel på proteinsyntese, der sikrer permeabiliteten af ​​BBB for folinsyre.

Alzheimers sygdom

Krænkelse af funktionen af ​​BBB i Alzheimers sygdom fører til en stigning i mængden af ​​amyloid β i hjernen. Et fald i mængden af ​​cerebrospinalvæske fører til en stigning i koncentrationen af ​​neurotoksiske stoffer. Den neurovaskulære hypotese om patogenesen af ​​Alzheimers sygdom antyder, at akkumuleringen af ​​amyloid β også er forbundet med en fejlfunktion af transportører, der medierer overførslen af ​​stoffer fra hjernen til blodet, for eksempel P-glycoprotein og LRP1 . I inflammatoriske processer øges fangsten af ​​amyloid β af pericytter , hvilket fører til deres død. Derudover er effektiviteten af ​​insulintransport gennem BBB, som spiller en neurobeskyttende rolle, reduceret ved Alzheimers sygdom [176] .

Diabetes mellitus

Diabetes mellitus (E10-E14 ifølge WHO International Classification of Diseases [177] ) er en sygdom, hvor der sker en række funktionelle og strukturelle ændringer i forskellige organer og væv i kroppen. Signifikante ændringer i BBB er også bemærket, som manifesterer sig i den fysisk-kemiske omlejring af membranen af ​​endotelceller og tætte forbindelser mellem dem [179] .

Multipel sklerose

Se også Kronisk cerebrospinal venøs insufficiens

Multipel sklerose (G35 ifølge WHO International Classification of Diseases [177] ) er en kronisk fremadskridende sygdom i nervesystemet, hvor der er en overvejende læsion af myelinproteinet i hjernevævet.

Hjernekarrene hos raske mennesker er uigennemtrængelige for blodceller, herunder immunceller. Hos patienter med multipel sklerose migrerer aktiverede T-lymfocytter ind i hjerneparenkymet gennem BBB, stiger niveauet af pro-inflammatoriske cytokiner - γ-interferon, TNF-α, IL-1 og andre; B-lymfocytter aktiveres. Som et resultat begynder antistoffer mod myelinproteinet at blive syntetiseret, hvilket fører til dannelsen af ​​foci af inflammatorisk demyelinisering [180] .

Iskæmisk slagtilfælde

Iskæmisk slagtilfælde (I63 ifølge WHO International Classification of Diseases [177] ) er en akut cerebrovaskulær ulykke forårsaget af utilstrækkelig blodforsyning til centralnervesystemet.

Iskæmisk slagtilfælde fører til frigivelse af oxidanter, proteolytiske enzymer og cytokiner i hjernevævet, hvilket i sidste ende forårsager udvikling af cytotoksisk ødem og ændringer i BBB-permeabilitet [181] . Som et resultat udløses processen med migrering af leukocytter gennem endotelet ind i hjernevævet, hvilket blandt andet forårsager skader på raske celler i nervevævet [182] [183] .

Bakteriel infektion i centralnervesystemet

Kun få patogene mikroorganismer , der kommer ind i blodet , er i stand til at trænge igennem BBB. Disse omfatter meningokokker ( lat.  Neisseria meningitidis ), nogle typer streptokokker  - herunder pneumokokker ( lat.  Streptococcus pneumoniae ), Haemophilus influenzae ( lat.  Haemophilus influenzae ), listeria , E. coli ( lat.  Escherichia coli ) og en række andre. Alle kan forårsage inflammatoriske forandringer i både hjerne- encephalitis og dens membraner  - meningitis . Den nøjagtige mekanisme, hvorved disse patogener krydser BBB, er ikke fuldt ud forstået, men inflammatoriske processer har vist sig at påvirke denne mekanisme [184] . Således kan inflammation forårsaget af Listeria føre til, at BBB bliver permeabel for disse bakterier. Knyttet til endoteliocytterne i hjernens kapillærer udskiller Listeria en række lipopolysaccharider og toksiner , som igen virker på BBB og gør den permeabel for leukocytter. Leukocytter, der er trængt ind i hjernevævet, udløser en inflammatorisk proces, som følge heraf, at BBB også tillader bakterier at passere igennem [184] .

Pneumokokker udskiller et enzym af hæmolysingruppen, som danner porer i endotelet, hvorigennem det bakterielle middel trænger ind [185] .

Meningokokker og E. coli krydser BBB transendotelialt [184] .

Virus og BBB

Ud over bakterier kan nogle vira trænge ind i BBB i hjernevævet . Disse omfatter cytomegalovirus , human immundefektvirus (HIV) [186] og human T-lymfotropisk virus (HTLV-1).

Hjernetumorer

Intracerebrale tumorer i hjernen ( glioblastomer , hjernemetastaser osv.) udskiller en række stoffer [184] , som nedbryder BBB'ens arbejde og forstyrrer dens selektive permeabilitet. Sådan skade på blod-hjerne-barrieren omkring tumoren kan forårsage vasogent cerebralt ødem [187] .

BBB permeabilitet for antibakterielle lægemidler

BBB er selektivt permeabelt for forskellige medicinske stoffer , hvilket tages i betragtning i medicin, når der ordineres lægemidler til behandling af sygdomme i centralnervesystemet (CNS). Sådanne lægemidler skal trænge ind i hjernevævet for at målrette celler. Det er også vigtigt, at ved infektions- og inflammatoriske sygdomme i centralnervesystemet øges BBB's permeabilitet, og de stoffer, for hvilke det normalt tjente som en uoverstigelig barriere, kan passere gennem det. Dette gælder især for antibakterielle lægemidler.

Penetration af antibakterielle lægemidler gennem BBB [188]

godt God mod betændelse Dårlig selv med betændelse Må ikke trænge igennem
Isoniazid Aztreonam Gentamicin Clindamycin
Pefloxacin Amikacin Carbenicillin Linkomycin
Rifampicin Amoxicillin makrolider
Kloramfenicol Ampicillin Norfloxacin
Co-trimoxazol Vancomycin Streptomycin
Meropenem Lomefloxacin
Ofloxacin
III-IV generation af cephalosporiner
Ciprofloxacin
Levofloxacin

Se også

Noter

  1. ↑ Kassil, 1971 .
  2. ↑ P. Ehrlich. Das Sauerstoff-Bedürfniss des Organismus: Eine Farbenanalytische Studie  // August Hirschwald, Berlin (die Habilitationsschrift von Paul Ehrlich). - 1885. - S. 167 .
  3. ↑ P. Ehrlich. Ueber die Beziehungen von chemischer Constitution, Verteilung und Pharmakologischer Wirkung // Gesammelte Arbeiten zur Immunitaetsforschung. August Hirschwald, Ber. - 1904. - S. 574 .
  4. ↑ E.E. Goldmann. Die äußere und indre Sekretion des gesunden und kranken Organismus im Lichte der vitalen Färbung // Beitr Klin Chirurg. - 1909. - Nr. 64 . — S. 192–265 .
  5. ↑ E.E. Goldmann. Vitalfärbung am Zentralnervensystem  // Abh. K. Preuss. Akad. Wiss. Phys. Med. - 1913. - Nr. 1 . — S. 1-60 . _
  6. ↑ 1 2 3 4 5 S. Nobmann. Isolierte Gehirn-Kapillaren als in vitro-Modell der Blut-Hirn Schranke  // Dissertation. Heidelberg Universitet. Ruprecht-Karl . – 2001.
  7. ↑ A. Biedl, R. Kraus. Über eine bisher unbekannte toxische Wirkung der Gallensäuren auf das zentrale Nervensystem // Zentralblatt Innere Medizin. - 1898. - Nr. 19 . - S. 1185-1200 .
  8. ↑ M. Lewandowsky. Zur Lehre von der Cerebrospinal Flüssigkeit // Zentralblatt Klinische Medizin. - 1900. - Nr. 40 . — S. 480–494 .
  9. ↑ 1 2 3 4 B. T. Hawkins, T. P. Davis. Blod-hjerne-barrieren/neurovaskulær enhed i sundhed og sygdom  // Pharmacol Rev. - 2005. - Nr. 57 . — S. 173–185 .
  10. ↑ 1 2 Constantin von Monakow (1853-1930) og Lina Stern (1878-1968): tidlige udforskninger af plexus choroideus og blod-hjerne-barrieren  (link utilgængeligt)
  11. ↑ L'Université de Genève "Lina Stern" . Hentet 2. juli 2010. Arkiveret fra originalen 18. oktober 2017.
  12. ↑ V. B. Malkin "Lina Sterns svære år" . Dato for adgang: 2. juli 2010. Arkiveret fra originalen den 23. februar 2008.
  13. ↑ L. Stern . Le liquide céphalorachidien au point de vue de ses rapports avec la circulation sanguine et avec les éléments nerveux de l'axe cérébrospinal. Schweiz Arch Neurol Psychiat 11:373-378, 1921; L. Stern, R. Gautier . Recherches sur le liquide cephalo-rachidien I: Rapports enter le liquide cephalorachdien et la circulation sanguine. Arch int Physiol 17:138-192, 1921; L. Stern, R. Gautier . Recherches sur le liquide céphalo-rachidien II: Les rapports enter le liquide céphalorachdien et les élments nerveux de l'axe cérébrospinal. Arch Int Physiol 17:391-448, 1922.
  14. ↑ A. A. Vene. Lina Stern: Videnskab og skæbne  // Neurologie-Abteilung der Universität Leiden. – 2006.
  15. ↑ Lina Stern . Hentet 1. juli 2010. Arkiveret fra originalen 11. april 2010.
  16. ↑ Die Struktur Der Blut-Hirn-Und Der Blut-Liquor-Schranke-eine Literaturstudie, s. 6 . Hentet 1. juli 2010. Arkiveret fra originalen 11. januar 2011.
  17. ↑ L. Stern, E. Rothlin . Effets de l'action directe du curare sur les différentes parties du cervelet. Schweizer Archiv für Neurologie und Psychiatrie 3:234-254, 1918.
  18. ↑ L. Stern, R. Gautier . Recherches sur le liquide cephalo-rachidien III: Arch Intern Physiol 18:403-436, 1923; L. Stern . La barrière hémato-encéphalique dans les conditions normales et dans les conditions pathologiques. Schweiz Arch Neurol Psychiat 13:604-616, 1923.
  19. ↑ 1 2 Blod-hjerne-barriere // Big Medical Encyclopedia / Kap. udg. B.V. Petrovsky. - 3. udg. - M .:: Soviet Encyclopedia, 1977. - T. V (Gambusia-Hypothiazid). - S. 127-129. — 576 s.
  20. ↑ JJ Dreifuss, N. Tikhonov "Lina Stern (1878-1968): Physiologin und Biochemikerin, erste Professorin an der Universität Genf und Opfer stalinistischer Prozesse"
  21. ↑ FK Walter. Die allgemeinen Grundlagen des Stoffaustausches zwischen dem Zentralnervensystem und dem übrigen Körper // Arch Psychiatr Nervenkr. - 1930. - Nr. 101 . — S. 195–230 .
  22. ↑ H. Spatz. Die Bedeutung der vitalen Färbung für die Lehre vom Stoffaustausch zwischen dem Zentralnervensystem und dem übrigen Körper // Arch Psychiatr Nervenkr. - 1933. - S. 267-358 .
  23. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 S. Wolf, B. Seehaus, Minol K. und andere. Die Blut-Hirn-Schranke: Eine Besonderheit des cerebralen Mikrozirkulationssystems  // Naturwissenschaften. - 1996. - Nr. 83 . - S. 302-311 .  (utilgængeligt link)
  24. ↑ Reese TS, Karnovsky MJ. Fin strukturel lokalisering af en blod-hjerne-barriere mod eksogen peroxidase  // J Cell Biol. - 1967. - Nr. 34 . — S. 207–217 .
  25. ↑ 1 2 3 4 S. Ohtsuki. Nye aspekter af Blood-Brain Barrier Transporters; Dets fysiologiske roller i centralnervesystemet  // Biologisk og farmaceutisk bulletin. - 2004. - Nr. 27 (10) . - S. 1489-1496 .  (utilgængeligt link)
  26. ↑ W. Risau, B. Engelhardt, H. Wekerle. Immunfunktion af blod-hjerne-barrieren: ufuldstændig præsentation af protein (auto-) antigener af rottehjerne mikrovaskulært endotel in vitro  // The Journal of Cell Biology. - 1990. - Nr. 110 . - S. 1757-1766 .
  27. ↑ 1 2 3 B. Bauer. In vitro Zellkulturmodelle der Blut-Hirn-Schranke zur Untersuchung der Permeation und P-Glykoprotein-Interaktion von Arzneistoffen  // Dissertation. Heidelberg Universitet. Ruprecht-Karl . - 2002.  (utilgængeligt link)
  28. ↑ 1 2 M. Bundgaard, NJ Abbott. Alle hvirveldyr startede med en glial blod-hjerne-barriere for 4-500 millioner år siden  // Glia. - 2008. - Nr. 56 . — S. 699–708 .
  29. ↑ 1 2 3 4 W. M. Pardridge. Blod-hjerne-barrierens molekylære biologi  // Mol Biotechnol. - 2005. - Nr. 30 (1) . — S. 57–70 .
  30. ↑ JC Lee. Evolution i begrebet blod-hjerne-barriere-fænomenet // Fremskridt i neuropatologi. - Verlag Grune und Stratton, 1971. - T. 1. - S. 84-145. — ISBN 0-88167-188-6 .
  31. ↑ 1 2 3 4 M. Pavelka, J. Roth. Funktionelle Ultrastruktur. Verlag Springer. — S. 234–235. — ISBN 3-211-83563-6 ..
  32. ↑ J. Cervos-Navarro. Elektronenmikroskopische Befunde an den Kapillaren der Hirnrinde  // Arch Psychiatr Nervenkr. - 1963. - Nr. 204 . — S. 484–504 .
  33. ↑ RS el-Bacha, A. Minn. Lægemiddelmetaboliserende enzymer i cerebrovaskulære endotelceller giver en metabolisk beskyttelse til hjernen  // Cell Mol Biol. - 1999. - Nr. 45 . — S. 15–23 .
  34. ↑ Chat M, Bayol-Denizot C, Suleman G, Roux F, Minn A. Lægemiddelmetaboliserende enzymaktiviteter og superoxiddannelse i primære og udødelige rottehjerneendotelceller  // Life Sci. - 1998. - Nr. 62 . — S. 151–163 .
  35. ↑ Minn A, Ghersi-Egea JF, Perrin R, Leininger B, Siest G. Drug metabolizing enzymes in the brain and cerebral microvessels  // Life Sci. - 1991. - Nr. 116 . — S. 65–82 .
  36. ↑ 1 2 3 4 Takakura Y, Audus KL, Borchardt RT. Blod-hjernebarriere: transportundersøgelser i isolerede hjernekapillærer og i dyrkede hjerneendotelceller  // Adv Pharmacol. - 1991. - Nr. 22 . — S. 137–165 .
  37. ↑ Méresse S, Dehouck MP, Delorme P, Bensaïd M, Tauber JP, Delbart C, Fruchart JC, Cecchelli R. Bovine hjerneendotelceller udtrykker tætte forbindelser og monoaminoxidaseaktivitet i langtidskultur  // J Neurochem. - 1989. - Nr. 53 . - S. 1363-1371 .
  38. ↑ Perrin R, Minn A, Ghersi-Egea JF, Grassiot MC, Siest G. Fordeling af cytochrom P450-aktiviteter mod alkoxyresorufin-derivater i rottehjerneregioner, subcellulære fraktioner og isolerede cerebrale mikrokar  // Biochem Pharmacol. - 1990. - Nr. 40 . — S. 2145–2151 .
  39. ↑ Bendayan R, Lee G, Bendayan M. Funktionelt udtryk og lokalisering af P-glykoprotein ved blod-hjernebarrieren  // Res Tech. - 2002. - Nr. 57 . — S. 365–380 .
  40. ↑ Su Y, Sinko PJ. Lægemiddellevering over blod-hjerne-barrieren: hvorfor er det svært? hvordan kan man måle og forbedre det?  // Expert Opin Drug Deliv. - 2006. - Nr. 3 . — S. 419–435 .
  41. ↑ 1 2 Fischer H, Gottschlich R, Seelig A. Blod-hjernebarrieregennemtrængning: molekylære parametre, der styrer passiv diffusion  // J Membr Biol. - 1998. - Nr. 165 . — S. 201–211 .
  42. ↑ U. Fagerholm. Den meget permeable blod-hjerne-barriere: en evaluering af aktuelle meninger om hjernens optagelseskapacitet  // J Membr Biol. - 2007. - Nr. 12 . — S. 1076–1082 .
  43. ↑ Nico B, Frigeri A, Nicchia GP, Quondamatteo F, Herken R, Errede M, Ribatti D, Svelto M, Roncali L. Aquaporin-4-vandkanalens rolle i udviklingen og integriteten af ​​blod-hjernebarrieren  // J Cell sci. - 2001. - Nr. 114 . - S. 1297-1307 .
  44. ↑ Butt AM, Jones HC, Abbott NJ. Elektrisk modstand på tværs af blod-hjerne-barrieren hos bedøvede rotter: en udviklingsundersøgelse  // J Physiol. - 1990. - nr. 429 . - S. 47-62 .
  45. ↑ P. Claude, D. A. Goodenough. Frakturflader af zonulae occludentes fra "tætte" og "lækkende" epitel  // J Cell Biol. - 1973. - Nr. 58 . - S. 390-400 .
  46. ↑ Wolburg H, Neuhaus J, Kniesel U, Krauss B, Schmid EM, Ocalan M, Farrell C, Risau W. Modulation of tight junction structure in blood-brain barrier endothelial cells. Virkninger af vævskultur, sekundære budbringere og co-dyrkede astrocytter  // J Cell Sci. - 1994. - Nr. 107 . - S. 1347-1357 .
  47. ↑ 12 H. B. Newton . Fremskridt i strategier til forbedring af lægemiddellevering til hjernetumorer  // Expert Rev Neurother. - 2006. - Nr. 6 . - S. 1495-1509 .
  48. ↑ JL Madara. Tight junction dynamics: er paracellulær transport reguleret?  // celle. - 1988. - Nr. 53 . — S. 497–498 .
  49. ↑ HC Bauer et al. Proteiner i de tætte forbindelser i blod-hjerne-barrieren // Blood-spinal Cord and Brain Barriers in Health and Disease. - Verlag Elsevier, 2004. - S. 1-10.
  50. ↑ Cecchelli R, Berezowski V, Lundquist S, Culot M, Renftel M, Dehouck MP, Fenart L. Modeling of the blood-brain barrier in drug discovery and development  // Nat Rev Drug Discov. - 2007. - Nr. 6 . — S. 650–661 .
  51. ↑ Matter K, Balda MS. Holey-barriere: claudins og reguleringen af ​​hjerne-endotelpermeabilitet  // J Cell Biol. - 2003. - Nr. 161 . — S. 459–460 .
  52. ↑ Nitta T, Hata M, Gotoh S, Seo Y, Sasaki H, Hashimoto N, Furuse M, Tsukita S. Størrelseselektiv løsning af blod-hjernebarrieren i claudin-5-mangelfulde mus  // J Cell Biol. - 2003. - Nr. 161 . — S. 653–660 .
  53. ↑ P. Dore-Duffy. Pericytes: pluripotente celler i blod-hjernebarrieren  // Curr Pharm Des. - 2008. - Nr. 14 . - S. 1581-1593 .
  54. ↑ Balabanov R, Dore-Duffy P. Den CNS mikrovaskulære pericyts rolle i blod-hjernebarrieren  // J Neurosci Res. - 1998. - Nr. 53 . - S. 637-644 .
  55. ↑ 1 2 3 4 Rucker HK, Wynder HJ, Thomas W.E. Cellulære mekanismer af CNS pericytter  // Brain Res Bull. - 2000. - Nr. 51 . - S. 363-369 .
  56. ↑ P. A. D'Amore. Kultur og undersøgelse af pericytes // Cellekulturteknikker i hjerte- og karforskning. - Verlag Springer, 1990. - S. 299. - ISBN 3-540-51934-3 ..
  57. ↑ NJ Abbott. Neurobiologi. Glia og blod-hjerne-barrieren  // Natur. - 1987. - Nr. 325 . - S. 195 .
  58. ↑ Lai CH, Kuo KH. Den kritiske komponent til at etablere in vitro BBB-model: Pericyte  // Brain Res Brain Res Rev. - 2005. - Nr. 50 . - S. 258-265 .
  59. ↑ 1 2 Shepro D, Morel NM. Pericytfysiologi  // FASEB. - 1993. - Nr. 7 . — S. 1031–1038 .
  60. ↑ 12 Sims DE. Diversitet indenfor pericytter  // Clin Exp Pharmacol Physiol. - 2000. - Nr. 27 . — S. 842–846 .
  61. ↑ Engelhardt B. Udvikling af blod-hjerne-barrieren  // Cell Tissue Res. - 2003. - Nr. 314 . — S. 119–129 .
  62. ↑ Fujimoto K. Pericyte-endothelial gap junctions i udvikling af rotte cerebrale kapillærer: en fin strukturel undersøgelse  // Anat Rec. - 1995. - Nr. 242 . - S. 562-565 .
  63. ↑ Díaz-Flores L, Gutiérrez R, Varela H, Rancel N, Valladares F. Mikrovaskulære pericytter: En gennemgang af deres morfologiske og funktionelle karakteristika  // Histol Histopath. - 1991. - Nr. 6 . — S. 269–286 .
  64. ↑ DE Sims. Nylige fremskridt inden for pericytbiologi - konsekvenser for sundhed og sygdom  // Can J Cardiol. - 1991. - Nr. 7 . — S. 431–443 .
  65. ↑ Herman IM, D'Amore PA. Mikrovaskulære pericytter indeholder muskel- og ikke-muskelaktiner  // J Cell Biol. - 1985. - Nr. 101 . — s. 43–52 .
  66. ↑ Hirschi KK, D'Amore PA. Pericytter i mikrovaskulaturen  // Cardiovasc Res. - 1996. - Nr. 32 . - S. 687-698 .
  67. ↑ Mato M, Ookawara S, Sugamata M, Aikawa E. Beviser for den mulige funktion af de fluorescerende granulære perithelceller i hjernen som scavengers af højmolekylære affaldsprodukter  // Experientia. - 1984. - Nr. 40 . - S. 399-402 .
  68. ↑ Balabanov R, Washington R, Wagnerova J, Dore-Duffy P. CNS mikrovaskulære pericytter udtrykker makrofaglignende funktion, celleoverfladeintegrin alphaM og makrofagmarkør ED-2  // Microvasc Res. - 1996. - Nr. 52 . - S. 127-142 .
  69. ↑ Hickey WF, Kimura H. Perivaskulære mikrogliaceller i CNS er knoglemarvs-afledte og præsenterer antigen in vivo  // Videnskab. - 1988. - Nr. 239 . - S. 290-292 .
  70. ↑ Fabry Z, Sandor M, Gajewski TF, Herlein JA, Waldschmidt MM, Lynch RG, Hart MN. Differentiel aktivering af Th1 og Th2 CD4+ celler af murine hjerne mikrokar endotelceller og glat muskulatur/pericytter  // J Immunol. - 1993. - Nr. 151 . - S. 38-47 .
  71. ↑ Krause D, Kunz J, Dermietzel R. Cerebral pericytes - en anden forsvarslinje til at kontrollere blod-hjernebarriere-peptidmetabolisme  // Adv Exp Med Biol. - 1993. - Nr. 331 . - S. 149-152 .
  72. ↑ Thomas W.E. Hjernemakrofager: om pericytters og perivaskulære cellers rolle  // Brain Res Brain Res Rev. - 1999. - Nr. 31 . - S. 42-57 .
  73. ↑ Iadecola C. Neurovaskulær regulering i den normale hjerne og ved Alzheimers sygdom  // Nat Rev Neurosci. - 2004. - Nr. 5 . - S. 347-360 .
  74. ↑ Johanson C.E. Permeabilitet og vaskularitet af den udviklende hjerne: cerebellum vs cerebral cortex  // Brain Res. - 2004. - Nr. 190 . — S. 3–16 .
  75. ↑ Neuhaus J, Risau W, Wolburg H. Induktion af blod-hjernebarriere-karakteristika i bovine hjerne-endotelceller af rotte-astrogliaceller i transfilter-samkultur  // Ann NY Acad Sci. - 1991. - Nr. 633 . — S. 578–580 .
  76. ↑ Stewart PA, Wiley MJ. Udvikling af nervevæv inducerer dannelsen af ​​blod-hjerne-barrierekarakteristika i invaderende endotelceller: en undersøgelse, der bruger vagtel-kylling-transplantationskimærer  // Dev Biol. - 1981. - Nr. 84 . — S. 183–192 .
  77. ↑ Raub TJ, Kuentzel SL, Sawada GA. Permeabilitet af bovine hjerne-mikrokar-endotelceller in vitro: barrierestramning af en faktor frigivet fra astrogliomceller  // Exp Cell Res. - 1992. - Nr. 199 . — S. 330–340 .
  78. ↑ 1 2 3 4 Abbott NJ. Astrocyt-endotelinteraktioner og blod-hjernebarriere-permeabilitet  // J Anat. - 2002. - Nr. 200 . — S. 629–638 .
  79. ↑ Paulson OB, Newman EA. Regulerer frigivelsen af ​​kalium fra astrocyternes endefødder cerebral blodgennemstrømning?  // Videnskab. - 1987. - Nr. 237 . - S. 896-898 .
  80. ↑ Abbott NJ, Rönnbäck L, Hansson E. Astrocyt-endotelinteraktioner ved blod-hjernebarrieren  // Nat Rev Neurosci. - 2006. - Nr. 7 . — s. 41–53 .
  81. ↑ Björkhem I, Meaney S. Hjernekolesterol : langt hemmeligt liv bag en barriere  // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2004. - Nr. 24 . - S. 806-815 .
  82. ↑ Sinelnikov R. D., Sinelnikov Ya. R. Atlas over menneskelig anatomi i 4 bind. T.4. - M .:: Medicin, 1996. - S. 82. - 320 s. — ISBN 5-225-02723-7 .
  83. ↑ Sinelnikov R. D., Sinelnikov Ya. R. Atlas over menneskelig anatomi i 4 bind. T.4. - M .:: Medicin, 1996. - S. 56. - 320 s. — ISBN 5-225-02723-7 .
  84. ↑ Duvernoy HM, Risold PY. De cirkumventrikulære organer: et atlas over komparativ anatomi og vaskularisering  // Brain Res Rev. - 2007. - Nr. 56 . - S. 119-147 .
  85. ↑ C. Lohmann. Die Blut-Hirn-Schranke in vitro: Regulation der Permeabilität durch Matrixmetalloproteasen  // Dissertation. Wilhelm Universitet i Westfalen . - 2003. Arkiveret 24. februar 2013.
  86. ↑ W. M. Pardridge. Levering af peptidmedicin til hjernen . - Raven Press, 1991. - S.  123 . - ISBN 0-88167-793-0 .
  87. ↑ Chiou WL, Barve A. Lineær korrelation af fraktionen af ​​oral dosis absorberet af 64 lægemidler mellem mennesker og rotter  // Pharm Res. - 1998. - Nr. 15 . - S. 1792-1795 .
  88. ↑ Goodwin JT, Clark D.E. In silico forudsigelser af blod-hjerne barriere penetration: overvejelser at "holde i tankerne"  // J Pharmacol Exp Ther. - 2005. - Nr. 315 . - S. 477-483 .
  89. ↑ Lindstedt L, Schaeffer PJ. Anvendelse af allometri til at forudsige anatomiske og fysiologiske parametre for pattedyr  // Lab Animal. - 2002. - Nr. 36 . - S. 1-19 .
  90. ↑ Lindstedt L, Schaeffer PJ. En foreslået blodcirkulationsmodel for Reference Man  // Health Phys. - 1995. - Nr. 69 . - S. 187-201 .
  91. ↑ Willmann S, Schmitt W, Keldenich J, Lippert J, Dressman JB. En fysiologisk model til estimering af fraktionsdosis absorberet i mennesker  // J Med Chem. - 2004. - Nr. 47 . - S. 4022-4031 .
  92. ↑ Fagerholm U, Johansson M, Lennernäs H. Sammenligning mellem permeabilitetskoefficienter i rotte og human jejunum  // J Med Chem. - 1996. - Nr. 13 . - S. 1336-1342 .
  93. ↑ Leggett RW, Williams LR. Foreslåede referenceværdier for regionale blodvolumener hos mennesker  // Health Phys. - 1991. - Nr. 60 . - S. 139-154 .
  94. ↑ GB Wislocki. Eksperimentelle undersøgelser af føtal absorption. I. Det vitalt farvede foster // Contrib Embryol Carnegie Inst. - 1920. - Nr. 5 . - S. 45-52 .
  95. ↑ Wakai S, Hirokawa N. Udvikling af blod-hjerne-barrieren mod peberrodsperoxidase i kyllingeembryoet  // Cell Tissue Res. - 1978. - Nr. 195 . - S. 195-203 .
  96. ↑ Risau W, Hallmann R, Albrecht U. Differentieringsafhængig ekspression af proteiner i hjerneendotel under udvikling af blod-hjerne-barrieren  // Dev Biol. - 1986. - Nr. 117 . - S. 537-545 .
  97. ↑ Reynolds ML, Evans CA, Reynolds EO, Saunders NR, Durbin GM, Wigglesworth JS. Intrakraniel blødning hos det præmature fårefoster  // Early Hum Dev. - 1979. - Nr. 3 . - S. 163-186 .
  98. ↑ L. Stern, R. Peyrot. Le fonctionnement de la barrière hémato-éncephalique aux divers stades de developpement chez les diverses espèces animales // Compte Rendu des Societe de Biologie (Paris). - 1927. - Nr. 96 . - S. 1124-1126 .
  99. ↑ L. Stern et al. Le fonctionnement de la barrière hémato-éncephalique aux divers stades de developpement chez les diverses espèces animales // Compte Rendu Soc Biol. - 1929. - Nr. 100 . — S. 231–233 .
  100. ↑ Saunders NR, Habgood MD, Dziegielewska KM. Barrieremekanismer i hjernen, II. Umoden hjerne  // Clin Exp Pharmacol Physiol. - 1999. - Nr. 26 . — S. 85–91 .
  101. ↑ 12 N. R. Saunders . Udvikling af blod-hjerne-barrieren til makromolekyler // The Fluids and Barriers of the Eye and Brain / MB Segal. Verlag Macmillan. - Raven Press, 1991. - S. 128-155. - ISBN 0-8493-7707-2 .
  102. ↑ Schumacher U, Mollgård K. Det multidrug-resistens P-glycoprotein (Pgp, MDR1) er en tidlig markør for blod-hjernebarriereudvikling i mikrokarrene i den udviklende menneskelige hjerne  // Histochem Cell Biol. - 1997. - Nr. 108 . — S. 179–182 .
  103. ↑ Dziegielewska KM, Evans CA, Malinowska DH, Møllgård K, Reynolds JM, Reynolds ML, Saunders NR. Undersøgelser af udviklingen af ​​hjernebarrieresystemer over for lipid-uopløselige molekyler hos føtale får  // J Physiol. - 1979. - Nr. 292 . — S. 207–231 .
  104. ↑ Ferguson RK, Woodbury DM. Indtrængning af 14C-inulin og 14C-saccharose i hjerne, cerebrospinalvæske og skeletmuskulatur hos udviklende rotter  // Exp Brain Res. - 1969. - Nr. 7 . — S. 181–194 .
  105. ↑ Habgood MD, Knott GW, Dziegielewska KM, Saunders NR. Arten af ​​faldet i blod-cerebrospinalvæskebarriereudveksling under postnatal hjerneudvikling hos rotter  // J Physiol. - 1993. - Nr. 468 . — s. 73–83 .
  106. ↑ C.E. Johanson. Ontogeni af blod-hjerne-barrieren // Implikationer af blod-hjerne-barrieren og dens manipulation / EA Neuwelt. - Plenum Press, 1989. - S. 157-198.
  107. ↑ Braun LD, Cornford EM, Oldendorf WH. Blod-hjernebarrieren fra nyfødte kaniner er selektivt permeabel og adskiller sig væsentligt fra den voksne  // J Neurochem. - 1980. - Nr. 34 . — S. 147–152 .
  108. ↑ Cornford EM, Braun LD, Oldendorf WH. Udviklingsmodulationer af blod-hjernebarriere-permeabilitet som en indikator for ændrede ernæringsbehov i hjernen  // Pediatr Res. - 1982. - Nr. 16 . — S. 324–328 .
  109. ↑ Brenton DP, Gardiner RM. Transport af L-phenylalanin og beslægtede aminosyrer ved fåreblod-hjernebarrieren  // J Physiol. - 1988. - Nr. 402 . — S. 497–514 .
  110. ↑ Frank HJ, Jankovic-Vokes T, Pardridge WM, Morris WL. Forbedret insulinbinding til blod-hjernebarrieren in vivo og til hjernens mikrokar in vitro hos nyfødte kaniner  // Diabetes. - 1985. - Nr. 34 . — S. 728–733 .
  111. ↑ Saunders NR, Knott GW, Dziegielewska KM. Barrierer i den umodne hjerne  // Cell Mol Neurobiol. - 2000. - Nr. 20 . — S. 29–40 .
  112. ↑ Abbott NJ, Bundgaard M. Elektrontæt sporstofbevis for en blod-hjernebarriere i blæksprutten Sepia officinalis  // J Neurocytol. - 1992. - Nr. 21 . — S. 276–294 .
  113. ↑ Abbott NJ, Pichon Y. Den gliale blod-hjerne-barriere for krebsdyr og blæksprutter: en gennemgang  // J Physiol (Paris). - 1982. - Nr. 21 . — S. 304–313 .
  114. ↑ 12 Abbott NJ. Dynamik af CNS-barrierer: evolution, differentiering og modulering  // Cell Mol Neurobiol. - 2005. - Nr. 25 . — S. 5–23 .
  115. ↑ NJ Abbott. Komparativ fysiologi af blod-hjerne-barrieren // Fysiologi og farmakologi af blod-hjerne-barrieren / MWB Bradbury. - Springer-Verlag, 1992. - S. 371-396. — ISBN 0-387-54492-5 .
  116. ↑ N. Hettenbach. Einfluss chronischer elektromagnetischer Befeldung mit Mobilfunkstrahlen (GSM und UMTS) auf die Integrität der Blut-Hirn-Schranke von Ratten // Dissertation. Ludwig Maximilian Universitetet i München . – 2008.
  117. ↑ S.I. Rapport. Blod-hjerne-barriere i fysiologi og medicin . - Raven Press, 1976. - ISBN 0-89004-079-6 .
  118. ↑ 1 2 3 M. Fromm. Physiologie des Menschen // Transport i Membranen und Epithelien / RF Schmidt, F. Lang. Verlag Springer. - S. 41-54. — ISBN 978-3-540-32908-4 .
  119. ↑ I. Sauer. Apolipoprotein E abgeleitete Peptide als Vektoren zur bberwindung der Blut-Hirn-Schranke  // Dissertation. Det Frie Universitet i Berlin . - 2004. Arkiveret 10. november 2011.
  120. ↑ 1 2 Egleton RD, Davis TP. Udvikling af neuropeptidlægemidler, der krydser blod-hjerne-barrieren  // NeuroRx. - 2005. - Nr. 2 . - S. 44-53 .
  121. ↑ Oldendorf W.H. Lipidopløselighed og lægemiddelpenetration af blod-hjernebarrieren  // Proc Soc Exp Biol Med. - 1974. - Nr. 147 . - S. 813-815 .
  122. ↑ 1 2 R. Kaliszan, M. Markuszewski. Hjerne/blodfordeling beskrevet ved en kombination af fordelingskoefficient og molekylær masse // International Journal of Pharmaceutics. - 1996. - Nr. 145 . - S. 9-16 .
  123. ↑ Träuble H. Bærere og specificitet i membraner. 3. Transportør-faciliteret transport. Kinks som bærere i membraner  // Neurosci Res Program Bull. - 1971. - Nr. 9 . - S. 361-372 .
  124. ↑ Träuble H. Faseovergange i lipider. Mulige skifteprocesser i biologiske membraner  // Naturwissenschaften. - 1971. - Nr. 58 . - S. 277-284 .
  125. ↑ O. Vostowsky. Chemie der Naturstoffe - Lipoproteine ​​​​und Membranen  // University of Erlangen . - 2005. - Nr. 58 . - S. 42 .
  126. ↑ W. Hoppe, R. D. Bauer. Biofysik. - Verlag Birkhäuser, 1982. - S. 447-448. - ISBN 0-387-11335-5 .
  127. ↑ Seelig A, Seelig J. Den dynamiske struktur af fede acylkæder i et phospholipid-dobbeltlag målt ved deuteriummagnetisk resonans  // Biokemi. - 1974. - Nr. 13 . - S. 4839-4845 .
  128. ↑ A. Albert. Die Permeation kleiner polarer Moleküle durch Phospholipidmodellmembranen  // Dissertation. Universitetet i Kaiserslautern . - 1999. Arkiveret den 10. november 2011.
  129. ↑ Seelig A, Gottschlich R, Devant RM. En metode til at bestemme lægemidlers evne til at diffundere gennem blod-hjerne-barrieren  // Proc Natl Acad Sci US A. - 1994. - No. 91 . - S. 68-72 .
  130. ↑ 1 2 Dhopeshwarkar GA, Mead JF. Optagelse og transport af fedtsyrer ind i hjernen og blod-hjerne-barrieresystemets rolle  // Adv Lipid Res. - 1973. - Nr. 11 . - S. 109-142 .
  131. ↑ Gerebtzoff G, Seelig A. In silico forudsigelse af blod-hjerne-barrieregennemtrængning ved brug af det beregnede molekylære tværsnitsareal som hovedparameter  // J Chem Inf Model. - 2006. - Nr. 46 . - S. 2638-2650 .
  132. ↑ Seelig A, Gottschlich R, Devant RM. En metode til at bestemme lægemidlers evne til at diffundere gennem blod-hjerne-barrieren  // Proc Natl Acad Sci USA. - 1994. - Nr. 91 . - S. 68-72 .
  133. ↑ Pardridge W.M. Blod-hjerne-barrieren: flaskehals i udvikling af  hjernemedicin // NeuroRx. - 2005. - Nr. 2 . - S. 3-14 .
  134. ↑ W. H. Oldendorf. Måling af hjerneoptagelse af radioaktivt mærkede stoffer ved hjælp af en tritieret vand intern standard  // Brain Res. - 1970. - Nr. 24 . — S. 372–376 .
  135. ↑ Dolman D, Drndarski S, Abbott NJ, Rattray M. Induktion af aquaporin 1, men ikke aquaporin 4-budbringer-RNA i endotelceller fra primære hjernemikrokar hos rotter i kultur  // J Neurochem. - 2005. - Nr. 93 . - S. 825-833 .
  136. ↑ Bloch O, Manley GT. Rollen af ​​aquaporin-4 i cerebral vandtransport og ødem  // Neurokirurgisk fokus. - 2007. - Nr. 22 (E3) .
  137. ↑ Verkman AS. Mere end bare vandkanaler: uventede cellulære roller af aquaporiner  // J Cell Sci. - 2005. - Nr. 118 . - S. 3225-3232 .
  138. ↑ Badaut J, Brunet JF, Regli L. Aquaporiner i hjernen: fra akvædukt til "multi-kanal"  // Metab Brain Dis. - 2007. - Nr. 3-4 . - S. 251-263 .
  139. ↑ Agus DB, Gambhir SS, Pardridge WM, Spielholz C, Baselga J, Vera JC, Golde DW. C-vitamin krydser blod-hjerne-barrieren i oxideret form gennem glucosetransportørerne  // J Clin Invest. - 1997. - Nr. 100 . - S. 2842-2848 .
  140. ↑ Dahlin A, Royall J, Hohmann JG, Wang J. Ekspressionsprofilering af opløste bærergenfamilien i musehjernen  // J Pharmacol Exp Ther. - 2009. - Nr. 329 . - S. 558-570 .
  141. ↑ Cornford EM, Hyman S. Blod-hjernebarriere-permeabilitet for små og store molekyler  // Adv Drug Deliv Rev. - 1999. - Nr. 36 . - S. 145-163 .
  142. ↑ Zloković BV, Lipovac MN, Begley DJ, Davson H, Rakić L. Transport af leucin-enkephalin over blod-hjerne-barrieren i den perfunderede marsvinehjerne  // J Neurochem. - 1987. - Nr. 49 . - S. 310-315 .
  143. ↑ Zlokovic BV, Mackic JB, Djuricic B, Davson H. Kinetisk analyse af leucin-enkephalin cellulær optagelse ved den luminale side af blod-hjerne-barrieren af ​​en in situ perfunderet marsvinehjerne  // J Neurochem. - 1989. - Nr. 53 . - S. 1333-40 .
  144. ↑ Zlokovic BV, Hyman S, McComb JG, Lipovac MN, Tang G, Davson H. Kinetics of arginin-vasopressin uptake at the blood-brain barriere  // Biochim Biophys Acta. - 1990. - Nr. 1025 . - S. 191-198 .
  145. ↑ Thomas SA, Abbruscato TJ, Hruby VJ, Davis TP. Indtrængen af ​​[D-penicillamin2,5- enkephalin i centralnervesystemet: mætningskinetik og specificitet] // J Pharmacol Exp Ther. - 1997. - Nr. 280 . - S. 1235-1240 .
  146. ↑ Begley DJ. ABC-transportører og blod-hjerne-barrieren  // Curr Pharm Des. - 2004. - Nr. 10 . - S. 1295-1312 .
  147. ↑ Rao VV, Dahlheimer JL, Bardgett ME, Snyder AZ, Finch RA, Sartorelli AC, Piwnica-Worms D. Choroid plexus epitelekspression af MDR1 P glycoprotein og multidrug resistens-associeret protein bidrager til blod-cerebrospinalvæske-lægemiddelpermeabilitetsbarrieren  // Proc Natl Acad Sci USA. - 1999. - Nr. 96 . - S. 3900-5 .
  148. ↑ Thiebaut F, Tsuruo T, Hamada H, Gottesman MM, Pastan I, Willingham MC. Immunhistokemisk lokalisering i normalt væv af forskellige epitoper i multilægemiddeltransportproteinet P170: bevis for lokalisering i hjernekapillærer og krydsreaktivitet af et antistof med et muskelprotein  // J Histochem Cytochem. - 1989. - Nr. 37 . - S. 159-164 .
  149. ↑ Seetharaman S, Barrand MA, Maskell L, Scheper RJ. Multilægemiddelresistens-relaterede transportproteiner i isolerede menneskelige hjernemikrokar og i celler dyrket fra disse isolater  // J Neurochem. - 1998. - Nr. 70 . - S. 1151-1159 .
  150. ↑ Cooray HC, Blackmore CG, Maskell L, Barrand MA. Lokalisering af brystkræftresistensprotein i mikrokar-endotel i menneskelig hjerne  // Neuroreport. - 2002. - Nr. 13 . - S. 2059-2063 .
  151. ↑ Eisenblätter T, Galla HJ. Et nyt multilægemiddelresistensprotein ved blod-hjerne-barrieren  // Biochem Biophys Res Commun. - 2002. - Nr. 293 . - S. 1273-1278 .
  152. ↑ Tanaka Y, Abe Y, Tsugu A, Takamiya Y, Akatsuka A, Tsuruo T, Yamazaki H, Ueyama Y, Sato O, Tamaoki N, et al. Ultrastrukturel lokalisering af P-glycoprotein på kapillære endotelceller i humane gliomer  // Virchows Arch. - 1994. - Nr. 425 . - S. 133-138 .
  153. ↑ de Lange EC. Potentiel rolle for ABC-transportører som et afgiftningssystem ved blod-CSF-barrieren  // Adv Drug Deliv Rev. - 2004. - Nr. 56 . - S. 1793-1809 .
  154. ↑ Wolosker H, Panizzutti R, De Miranda J. Neurobiologi gennem skueglasset: D-serin som en ny glial-afledt transmitter  // Neurochem Int. - 2002. - Nr. 41 . - S. 327-332 .
  155. ↑ Zorumski CF, Olney JW. Excitotoksisk neuronal skade og neuropsykiatriske lidelser  // Pharmacol Ther. - 1993. - Nr. 59 . - S. 145-165 .
  156. ↑ Hosoya K, Sugawara M, Asaba H, Terasaki T. Blod-hjerne-barriere producerer signifikant udstrømning af L-asparaginsyre, men ikke D-asparaginsyre: in vivo-bevis ved brug af hjerneudstrømningsindeksmetoden  // J Neurochem. - 1999. - Nr. 73 . - S. 1206-1211 .
  157. ↑ Palacín M, Estévez R, Bertran J, Zorzano A. Molecular biology of mammalian plasma membrane amino acid transporters  // Physiol Rev. - 1998. - Nr. 78 . - S. 969-1054 .
  158. ↑ Löscher W, Potschka H. Blod-hjernebarriere aktive effluxtransportører: ATP-bindende kassette-genfamilie  // NeuroRx. - 2005. - Nr. 2 . - S. 86-98 .
  159. ↑ Tishler DM, Weinberg KI, Hinton DR, Barbaro N, Annett GM, Raffel C. MDR1-genekspression i hjernen hos patienter med medicinsk intraktabel epilepsi  // NeuroRx. - 1995. - Nr. 36 . - S. 1-6 .
  160. ↑ Kusuhara H, Sekine T, Utsunomiya-Tate N, Tsuda M, Kojima R, Cha SH, Sugiyama Y, Kanai Y, Endou H. Molekylær kloning og karakterisering af en ny multispecifik organisk aniontransportør fra rottehjerne  // J Biol Chem. - 1999. - Nr. 274 . - S. 13675-13680 .
  161. ↑ Gao B, Stieger B, Noé B, Fritschy JM, Meier PJ. Lokalisering af det organiske aniontransporterende polypeptid 2 (Oatp2) i kapillært endotel og choroid plexus epitel af rottehjerne  // J Histochem Cytochem. - 1999. - Nr. 47 . - S. 1255-1264 .
  162. ↑ Roberts RL, Fine RE, Sandra A. Receptor-medieret endocytose af transferrin ved blod-hjerne-barrieren  // J Cell Sci. - 1993. - Nr. 104 . - S. 521-532 .
  163. ↑ Dehouck B, Dehouck MP, Fruchart JC, Cecchelli R. Opregulering af lavdensitetslipoproteinreceptoren ved blod-hjerne-barrieren: interkommunikation mellem hjernekapillære endotelceller og astrocytter  // J Cell Biol. - 1994. - Nr. 126 . - S. 465-473 .
  164. ↑ Duffy KR, Pardridge WM, Rosenfeld RG. Human blod-hjernebarriere insulin-lignende vækstfaktor receptor  // Metabolisme. - 1988. - Nr. 37 . - S. 136-140 .
  165. ↑ Tamai I, Sai Y, Kobayashi H, Kamata M, Wakamiya T, Tsuji A. Struktur-internaliseringsforhold for adsorptiv-medieret endocytose af basiske peptider ved blod-hjerne-barrieren  // J Pharmacol Exp Ther. - 1997. - Nr. 280 . - S. 410-415 .
  166. ↑ Smith MW, Gumbleton M. Endocytose ved blod-hjerne-barrieren: fra grundlæggende forståelse til lægemiddelleveringsstrategier  // J Drug Target. - 2006. - Nr. 14 . - S. 191-214 .
  167. ↑ Hervé F, Ghinea N, Scherrmann JM. CNS-levering via adsorptiv transcytose  // J Drug Target. - 2008. - Nr. 10 . - S. 455-472 .
  168. ↑ Scherrmann JM. Lægemiddellevering til hjernen via blod-hjerne-barrieren  // Vascul Pharmacol. - 2002. - Nr. 38 . - S. 349-354 .
  169. ↑ Bodor N, Buchwald P. Nylige fremskridt i hjernens målretning af neurofarmaceutiske midler ved hjælp af kemiske leveringssystemer  // Adv Drug Deliv Rev. - 1999. - Nr. 36 . - S. 229-254 .
  170. ↑ 1 2 3 Bickel U. Hvordan man måler medicintransport over blod-hjerne-barrieren  // NeuroRx. - 2005. - Nr. 2 . - S. 15-26 .
  171. ↑ 1 2 J. Fenstermacher, L. Wei. Måling af lokale cerebrale kapillærpermeabilitet-overfladeprodukter ved kvantitativ autoradiografi // Introduktion til Blood-brain Barrier / WM Pardridge. - Cambridge University Press, 1998. - S. 122-132. - ISBN 0-521-58124-9 .
  172. ↑ C. Crone, D. G. Levitt. Kapillær permeabilitet for små opløste stoffer // Handbook of Physiology. - American Physiological Society, 1984. - S. 375-409.
  173. ↑ Lasbennes F, Gayet J. Kapacitet til energimetabolisme i mikrokar isoleret fra rottehjerne  // Neurochem Res. - 1984. - Nr. 9 . - S. 1-10 .
  174. ↑ Miller DS, Nobmann SN, Gutmann H, Toeroek M, Drewe J, Fricker G. Xenobiotisk transport på tværs af isolerede hjernemikrokar studeret ved konfokal mikroskopi  // Mol Pharmacol. - 2000. - Nr. 58 . - S. 1357-1367 .
  175. ↑ Huwyler J, Pardridge W.M. Undersøgelse af blod-hjerne-barriere transferrinreceptor ved konfokal fluorescerende mikroskopi af ufikserede isolerede rottehjernekapillærer  // J Neurochem. - 1998. - Nr. 70 . - S. 883-886 .
  176. ↑ 1 2 Banks WA Fra blod-hjerne-barriere til blod-hjerne-grænseflade: nye muligheder for CNS-lægemiddellevering   // Nat . Rev. Drug Discov . - 2016. - Bd. 15 , nr. 4 . - S. 275-292 . - doi : 10.1038/nrd.2015.21 .
  177. ↑ 1 2 3 4 5 Verdenssundhedsorganisationens hjemmeside . Dato for adgang: 15. maj 2010. Arkiveret fra originalen 25. marts 2013.
  178. ↑ De Vivo DC, Trifiletti RR, Jacobson RI, Ronen GM, Behmand RA, Harik SI. Defekt glukosetransport over blod-hjerne-barrieren som årsag til vedvarende hypoglykorrhachi, kramper og udviklingsforsinkelse  // NEJM. - 1991. - Nr. 325 . - S. 703-709 .
  179. ↑ Horani MH, Mooradian AD. Effekt af diabetes på blod-hjernebarrieren  // Curr Pharm Des. - 2003. - Nr. 9 . - S. 833-840 .
  180. ↑ Correale J, Villa A. Blod-hjerne-barrieren ved multipel sklerose: funktionelle roller og terapeutisk målretning  // Autoimmunitet. - 2007. - Nr. 40 . - S. 148-160 .
  181. ↑ Dirnagl U, Iadecola C, Moskowitz MA. Patobiologi af iskæmisk slagtilfælde: en integreret visning  // Trends Neurosci. - 1999. - Nr. 22 . - S. 391-397 .
  182. ↑ Kuroda S, Siesjo BK. Reperfusionsskade efter fokal iskæmi: patofysiologi og terapeutiske vinduer  // Clin Neurosci. - 1997. - Nr. 4 . - S. 199-212 .
  183. ↑ Planas AM, Gorina R, Chamorro A. Signalveje, der medierer inflammatoriske responser ved hjerneiskæmi  // Biochem Soc Trans. - 2006. - Nr. 34 . - S. 1267-1270 .
  184. ↑ 1 2 3 4 Weiss N, Miller F, Cazaubon S, Couraud P.O. Blod-hjerne-barrieren i hjernens homeostase og neurologiske sygdomme  // Biochim Biophys Acta. - 2009. - nr. 1788 . - S. 842-857 .
  185. ↑ Zysk G, Schneider-Wald BK, Hwang JH, Bejo L, Kim KS, Mitchell TJ, Hakenbeck R, Heinz HP. Pneumolysin er den vigtigste inducer af cytotoksicitet til hjernens mikrovaskulære endotelceller forårsaget af Streptococcus pneumoniae  // Infect Immun. - 2001. - Nr. 69 . - S. 845-852 .
  186. ↑ Banks WA, Freed EO, Wolf KM, Robinson SM, Franko M, Kumar VB. Transport af humant immundefektvirus type 1 pseudovirus over blod-hjerne-barrieren: rolle af kappeproteiner og adsorptiv endocytose  // J Virol. - 2001. - Nr. 75 . - S. 4681-4691 .
  187. ↑ Kvitnitsky-Ryzhov Yu. N. Moderne doktrin om ødem og hævelse af hjernen. - Jeg er rask. - Kiev, 1988.
  188. ↑ A. V. Kuznetsov, O. N. Dreval. Posttraumatisk meningitis og meningoencephalitis // Klinisk guide til traumatisk hjerneskade / Redigeret af A. N. Konovalov , L. B. Likhterman, A. A. Potapov. - M .:: "Antidore", 2002. - T. 3. - S. 420. - 632 s. - 1100 eksemplarer.  - ISBN 5-900833-13-5 .

Litteratur

  • Blod-hjerne-barriere / Kassil G. N.  // Gaslift - Gogolevo. - M .  : Soviet Encyclopedia, 1971. - ( Great Soviet Encyclopedia  : [i 30 bind]  / chefredaktør A. M. Prokhorov  ; 1969-1978, v. 6).
  • Stern L. S. Blod-hjerne-barriere. M.-L.: Biomedgiz, 1935.
  • Mayzelis M. Ya. Hæmato-hjernebarriere og dens regulering. — M  .: Medicin, 1961.
  • Kassil G. N. Blod-hjerne-barriere: Anatomi, fysiologi. Forskningsmetoder. Klinik .. - M .  : Forlag for USSR Academy of Sciences, 1963.
  • Kassil G. N. Hjernebarriere // Videnskab og liv  : tidsskrift. - 1986. - Nr. 11. - S. 97-101.

Links