| Neurofibromatose type I | |
|---|---|
| "Kaffepletter" på huden. | |
| ICD-11 | LD2D.10 |
| ICD-10 | Q 85,0 |
| ICD-9 | 237,71 |
| OMIM | 162200 |
| SygdommeDB | 8937 |
| Medline Plus | 000847 |
| eMedicin | derm/287 neuro/248 oph/338 radio/474 |
| MeSH | D009456 |
| Mediefiler på Wikimedia Commons | |
Neurofibromatose I (første) type ( neurofibromatose med fæokromocytom , von Recklinghausens sygdom , Recklinghausens syndrom , NF-1 ) er den mest almindelige arvelige sygdom, der disponerer for forekomsten af tumorer hos mennesker. Beskrevet i anden halvdel af det 19. århundrede af en række forskere, herunder Friedrich von Recklinghausen , en elev af Rudolf Virchow , i 1882 . Forældede navne er Recklinghausens sygdom, perifer neurofibromatose osv. Den er autosomal dominant, forekommer med samme hyppighed hos mænd og kvinder, hos 1 ud af 3500 nyfødte [1] [2] [3] . Andre typer af neurofibromatose (for første halvdel af 2011 er der 7 typer [4] [5] , hvoraf de to første har størst klinisk betydning) er karakteriseret ved tilstedeværelsen af både lignende manifestationer med type I og forskelle.
I halvdelen af tilfældene er sygdommen arvelig, i halvdelen resultatet af en spontan mutation. Hyppigheden af mutationer af gener, som skader fører til type I neurofibromatose, er den højeste kendte for menneskelige gener [1] .
Sygdommen er karakteriseret ved udseendet af flere pigmenterede pletter af farven "kaffe med mælk", godartede neoplasmer - neurofibromer , tumorer i centralnervesystemet , knogleanomalier, ændringer i øjets iris og en række andre symptomer.
Den første videnskabelige beskrivelse af de kliniske og morfologiske ændringer af denne sygdom blev lavet i 1882 af den tyske patolog Friedrich von Recklinghausen . Beskrivelsen af sygdommen blev lavet længe før opdagelsen af DNA- strukturen . I denne forbindelse fik den navnet "Recklinghausens sygdom". Dette udtryk betegnede ikke kun type I neurofibromatose, men også neurofibromatose generelt. Type I og II neurofibromatose afviger i årsager og nogle manifestationer blev defineret som "perifere" og "centrale" former [6] [7] af Recklinghausens sygdom. Efter at have fastslået de genetiske årsager til forekomsten, blev udtrykket forældet [8] . I moderne medicinsk litteratur omtales sygdommen som neurofibromatose type I.
I lang tid troede man, at Joseph Merrick , kendt for sine misdannelser , med tilnavnet "elefantmanden", var syg med neurofibromatose type I. Den berømte film af David Lynch " The Elephant Man " om John Merricks situation bidrog til den falske opfattelse i samfundet, at mennesker med denne sygdom har et forfærdeligt udseende. Moderne forskere foreslår, at Merrick har Proteus syndrom [9] [10] .
Forekomsten af neurofibromatose type I er 30-40 patienter pr. 100 tusinde af befolkningen, hvilket svarer til en person ud af 2500-3000. Neurofibromatosis type I er en autosomal dominant lidelse med høj penetrance og en høj rate af nye mutationer. Risikoen for at få et barn med neurofibromatose fra en syg person er enten 50 % (hvis der er tale om en heterozygot) eller 100 % (hvis der er tale om en homozygot). Cirka 50% af tilfældene af sygdommen er mutationer af lat. de novo [11] . Forekomsten af neurofibromatose type I adskiller sig ikke i forskellige geografiske regioner og blandt etniske grupper [12] .
Neurofibromatosis type I var den første neoplastiske sygdom med en dokumenteret genetisk oprindelse [13] . Lokuset for gener, hvis nedbrydning fører til udvikling af neurofibromatose, er placeret på den lange arm af kromosom 17 (17q11.2) [14] [15] . Den består af 400 tusind nukleotidpar . Den indeholder information, der er ansvarlig for syntesen af et af de glykoproteiner, der udgør myelin , neurofibromin og andre proteiner. Ved type I neurofibromatose er forskellige typer af mutationer og omlejringer blevet noteret i dette locus - translokationer , deletioner , inversioner og punktmutationer [16] . Naturen af mutationer er meget specifik: mere end 80% af dem fører til syntesen af et ikke-funktionelt "trunkeret" protein eller til fuldstændig fravær af et transkript (nonsense mutationer, mutationer i splejsningssteder , deletioner og rammeskift-insertioner, store deletioner, der dækker hele genet eller en væsentlig del af det ) [11] [17] [18] [19] [20] [21] .
Neurofibromin er et cytoplasmatisk protein bestående af 2818 aminosyrer [22] . Det er involveret i inaktiveringen af promotorproteiner ( RAS-protein og dets analoger) [23] , hvilket giver dynamisk kontrol af cellevækst. NF-1-genet er et af de vigtigste tumorsuppressorgener for cirka halvdelen af kropsvæv, primært af neuroektodermal oprindelse, hvis spredning bestemmes af RAS-proteinsystemet [1] . Neurofibromin påvirker også indholdet af adenosinmonofosfat (AMP) i cellen. AMP hæmmer til gengæld indirekte celledelingsprocesserne [22] .
Når NF1-genet er beskadiget i et af kromosomerne i det 17. par, bliver halvdelen af det syntetiserede neurofibromin defekt, og et skift i cellevækstbalancen hen imod proliferation bemærkes. Det resterende intakte alleliske (placeret på det parrede kromosom) NF1-gen sikrer syntesen af normalt neurofibromin. Sværhedsgraden af kliniske manifestationer af neurofibromatose bestemmes af tilstanden af generel antitumorimmunitet og kan variere meget. Der er godartede neoplasmer [1] .
Ved tab på grund af en mutation af det alleliske normale NF1-gen opstår der hurtig ukontrolleret cellevækst, det vil sige, at der udvikles en ondartet tumor (oftest neurofibrosarkom eller neuroblastom ) [1] . Sandsynligheden for deres forekomst er 3-15 % [24] . Sandsynligheden for at udvikle en ondartet tumor forbundet med neurofibromatose type I overstiger den i befolkningen hundredvis af gange (kun i forhold til myeloid leukæmi , 200-500 gange) [1] .
Neurofibromatosis type I manifesteres af en række patognomoniske symptomer. Disse omfatter tilstedeværelsen af pigmentpletter på huden af farven "kaffe med mælk", neurofibroma , hvoraf de fleste er placeret overfladisk på huden, Lisch nodules - hamartomer i iris [25] .
Manifestationer af type I neurofibromatose begynder ofte med skoliose (krumning af rygsøjlen), efterfulgt af indlæringsvanskeligheder, synsproblemer og epilepsi .
Neurofibromer er oftere lokaliseret langs forløbet af perifere nerver. Imidlertid kan rygmarven og hjernen blive påvirket , neurofibromer findes på øjenlågene , bindehinden , mediastinum og bughulen . Afhængigt af placeringen kan neurofibromer forårsage forskellige kliniske symptomer: kramper, nedsat funktion af kranienerver og segmenter af rygmarven, lammelse af øjenmusklerne, ptosis , kompression af mediastinumorganerne.
Denne sygdom er karakteriseret ved udseendet af et stort antal neurofibromer , både kutane og plexiforme. Kutane neurofibromer er små godartede og lokaliserede neoplasmer. De er placeret subkutant, vokser på skederne af små nerver i huden. Plexiforme neurofibromer udvikler sig på store nerver og fører til forstyrrelse af deres funktioner [26] . Plexiforme neurofibromer er også kendetegnet ved deres store størrelse. De forekommer hos 30% af patienter med type I neurofibromatose [22] .
Klinisk viser nerveskader sig ved kronisk smerte, følelsesløshed og/eller muskellammelse.
Ved neurofibromatose type I varierer forekomsten af tumorer i centralnervesystemet fra 5 % [ 27] til 30 % [28] [29] . I mange tilfælde påvises CNS-tumorer ikke hos patienter med neurofibromatose [30] . For første gang [30] blev forholdet mellem neurofibromatose type I og intrakranielle neoplasmer noteret i 1940 [31] .
De mest almindelige CNS-tumorer forbundet med denne sygdom er optiske gliomer , astrocytomer , ependymomer , akustiske neuromer , meningeomer og neurofibromer [32] [33] [34] [35] .
Det kliniske billede af CNS-tumorer vil afhænge af deres størrelse, placering og de formationer, der er involveret i den patologiske proces.
For neurofibromatose er pigmentpletter fra lys beige til mørkebrun patognomoniske, som detekteres på huden på stammen og ekstremiteterne, sjældnere i ansigtet, på halsen og mundslimhinden. De har en glat overflade, rager ikke ud over hudens niveau. Histologisk undersøgelse af alderspletter afslører en diffus ophobning i papillærdermis af melanoblaster og melanocytter med indeslutninger af melanin i cytoplasmaet [36] .
Disse alderspletter har karakter af "café-au-lait" ( fransk café-au-lait , engelsk mælkekaffe ) og "fregnede klynger" [24] . I nogle tilfælde er pletterne blå eller lilla i farven, depigmentering er mindre almindelig [37] .
Lisch-knuder forekommer hos næsten alle patienter med type I neurofibromatose ældre end 20 år. De viser sig som små hvidlige pletter ( hamartomer ) på iris . Lisch knuder er ikke synlige for det blotte øje og kræver en oftalmologisk undersøgelse. Påvisningen af Lisch-knuder stiger med patientens alder: i en alder af 0 til 4 år - op til 22% af tilfældene; 5-9 år - op til 41; 10-19 år - op til 85%; ældre end 20 år - op til 95 % af patienter med type I neurofibromatose [24] . Disse knuder forekommer ikke i andre former for neurofibromatose [37] .
Iris hamartomer blev først beskrevet i 1918 [38] . Deres betydning for diagnosen neurofibromatose type I blev vist i 1937 af den østrigske øjenlæge Carl Lisch , efter hvem de fik deres navn. Efterfølgende blev deres ekstraordinære rolle i differentialdiagnosen af Recklinghausens sygdom etableret [39] [40] .
Alvorlig neurofibromatose er karakteriseret ved spinal deformitet i form af skoliose , mulige marginale defekter i hvirvellegemerne , deres artikulære og tværgående processer, udvidelse af de intervertebrale foramina og erosion af deres kanter og usura af de nedre kanter af de bageste ribben forårsaget af tryk fra neurofibromatøse knuder [36] .
Lange rørformede knogler kan være atrofiske, buede, nogle gange, tværtimod, hypertrofierede , fortykket. Det kompakte stof i den hypertrofierede knogle er fortykket. På overfladen af knoglen er periosteale kamme synlige, nogle gange findes også paraosteale forbeninger. Intraossøse neurofibromer i tubulære knogler ligner begrænsede hævelser og cystiske formationer [36] .
Når kraniets knogler er involveret i processen, opdages dens asymmetri. Det er især udtalt med deformationer af dets ansigtsdel og kredsløbets vægge. I knoglerne i kraniehvælvingen er defekter og usuras, områder med knogleatrofi eller hyperostose- fænomener mulige [36] .
Diagnosen neurofibromatose type I kan stilles, hvis patienten har en kombination af to eller flere symptomer, som er patognomoniske for sygdommen [1] [42] [43] :
Primær diagnosticering af sygdommen udføres både af praktiserende læger og snævre speciallæger (neurologer, hudlæger, øjenlæger, neurokirurger, tandlæger osv.). Processen med udvikling af kliniske symptomer ved neurofibromatose type I er dynamisk [24] .
Aldersperioder for identifikation af tegn og komplikationer af type I neurofibromatose [24]| Symptom | Tidlig barndom (0-2 år) | førskolealder | Skolebørn og teenagere (6-16 år) | Voksne (over 16 år) |
|---|---|---|---|---|
| Caffe au lait pletter | + | |||
| Diffuse plexiforme neurofibromer | + | |||
| Hyperpigmentering af aksillen og/eller lysken | + | + | ||
| Gliomer i de optiske nerver | + | |||
| Indlæringsforstyrrelser | + | + | ||
| Arteriel hypertension | + | + | + | |
| Hovedpine | + | + | + | |
| Kutane neurofibromer | + | + | ||
| Skoliose | + | |||
| Ondartede tumorer i CNS | + | + |
Ved mere end 100 arvelige sygdomme og syndromer afsløres et af hovedsymptomerne på neurofibromatose type I - "café-au-lait" pletter på huden [24] .
Den mest almindelige differentialdiagnose er type II neurofibromatose . De tumorer, der opstår i denne sygdom, er godartede, men mere aggressive end i type I. Det absolutte diagnostiske kriterium er tilstedeværelsen af bilateralt neurinom VIII par kranienerver hos en patient . I type II er andre intrakranielle neoplasmer også mulige: meningiomer , gliomer , schwannomer [44] . Ud over denne sygdom udføres differentialdiagnose også med Proteus syndrom , Klippel-Trenaunau-Weber syndrom, dissemineret lipomatosis og andre [24] .
Behandlingen er operativ. Indikationer for det er en skarp ømhed eller ulceration af tumoren, bevægelsesbesvær, kompression eller forskydning af vitale organer. I nogle tilfælde gribes operationen til til kosmetiske formål. Da læsionerne i neurofibromatose er multiple, er fjernelse af alle patologiske foci i de fleste tilfælde ikke mulig [36] .
Ved kirurgisk behandling af den elefantlignende form for neurofibromatose kræves efterfølgende hudtransplantation. Vævet af neurofibromer er rigeligt forsynet med blodkar. Når knudepunktet er placeret i en stor nervestamme, eksfolieres tumoren, nerven resekeres med en nervesutur, eller dens marginale resektion udføres med en partiel nervesutur. Den kirurgiske fjernelse af en af noderne kan i nogle tilfælde føre til progression af processen med en kraftig stigning i størrelsen af andre noder [36] .
I første halvdel af 2011 er patogenetisk behandling (det vil sige rettet mod hovedmekanismerne for udviklingen af sygdommen) i fase I-II af kliniske forsøg [22] og er ikke udbredt. Der er evidens for effektiviteten af Ras -hæmmere (tipifarnib) i behandlingen af type I neurofibromatose [45] . Pirfenidon har også vist sig at være effektivt hos dyr [46] . Indtil de kliniske forsøg er afsluttet, kan disse og en række andre lægemidler dog ikke bruges til behandling af neurofibromatose.
I april 2020 godkendte FDA Koselugo (selumetinib), det første lægemiddel til behandling af børn i alderen to år og ældre med type I neurofibromatose. Patienternes sygdom bør være symptomatisk og karakteriseret ved tilstedeværelsen af inoperable plexiforme neurofibromer. Selumetinib, udviklet af Array BioPharma og licenseret af AstraZeneca , er en oral ATP - uafhængig mitogenaktiveret proteinkinase type 1 (MEK1) og type 2 (MEK2) kinasehæmmer . MEK1- og MEK2-proteinerne, der kræves til aktivering af RAS /RAF/MEK/ ERK -signalvejen, udviser ofte øget aktivitet, hvilket blandt andet afspejles af celleproliferation . Undertrykkelse af MEK1/MEK2 fører til hæmning af ERK- phosphorylering , hvilket resulterer i et fald i antallet af neurofibromer og et fald i deres volumen, og hæmning af celleproliferation [47] .
Prognosen for denne sygdom er normalt gunstig. Malignitet af neurofibromer er sjælden. Arbejdsevnen lider normalt ikke, men med en udbredt læsion falder den kraftigt [36] .
| Syndromer i endokrinologi | |
|---|---|
| epifyse |
|
| Hypothalamus |
|
| Hypofyse |
|
| Skjoldbruskkirtel |
|
| binyrerne |
|
| kønskirtler |
|
| biskjoldbruskkirtler _ | |
| Langerhans øer | |
| Diffuse neuroendokrine system |
|
| Andet |
|
| Neoplasmer i det endokrine system | |||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Multipel endokrin neoplasi Wermer syndrom (MEN-I) Sippel syndrom (MEN-IIa) Gorlin syndrom (MEN-IIb, MEN-III) | |||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||