| Swyers syndrom | |
|---|---|
| ICD-11 | LD2A.1 |
| ICD-10 | Q 56,4 |
| ICD-9 | 752,7 |
| OMIM | 400044 |
| SygdommeDB | 31464 |
| MeSH | D006061 |
Swyer syndrom , XY gonadal dysgenese , kvindelig gonadal dysgenese ( XY kvindelig gonadal dysgenese ) eller gonadal dysgenese er en genetisk lidelse, en variant af hypogonadisme med en 46,XY karyotype . Kroppen af en person med Swyers syndrom har et sæt kromosomer, der er karakteristiske for den mandlige krop, men kønskirtlerne (en eller begge) er en gonadalstreng og producerer ikke hormoner. Som et resultat har han kvindelige kønsorganer, et kvindeligt reproduktionssystem, og ligner en kvinde. Under puberteten forekommer udviklingen af sekundære seksuelle karakteristika ikke og observeres amenoré . Der er en praksis med at fjerne gonaderne i en tidlig alder for at forhindre udviklingen af kræft [1] .
Syndromet er opkaldt efter Gerald Swyer , som beskrev det i 1955 [2] .
Swyers syndrom forekommer hos cirka 1 ud af 80.000 fødsler [3] . Familietilfælde af Swyers syndrom er ekstremt sjældne, med kun få tilfælde rapporteret på verdensplan [2] .
Swyers syndrom er en krænkelse af information i Y-kromosomet - aktiviteten af TDF - locus (en faktor, der bestemmer køn og udvikling af gonaderne), lokaliseret i p11.2-regionen af Y-kromosomet. På grund af denne aktivitet af den kønsbestemmende faktor udvikler de celler, der skulle udvikle sig til kønskirtler, ikke. Som følge af manglende udvikling af kønsceller frigives kønshormoner ikke: hverken kvindelige eller mandlige. Når ingen af disse hormoner påvirker kroppen, vælger fosteret en kvindelig fænotypisk udvikling, kroppen udvikler sig efter den kvindelige fænotypiske type.
På trods af udviklingen af den kvindelige fænotype er medfødt gonadal dysgenese til stede, som normalt manifesterer sig under forventet pubertet. Selvom patienter har æggeledere og kønsorganer, udvikler de aldrig kønskirtler til hverken testikler eller æggestokke. På grund af disse lidelser er der til gengæld en forsinkelse i udviklingen af livmoderen.
Sandsynligheden for, at der dannes en tumor i gonaderne er 30-60 %. Derfor anbefales personer med en sådan anomali af gonaderne at blive fjernet.
Puberteten opstår ikke på grund af uudviklede kønskirtler. Der er fuldstændig sterilitet. Imidlertid påvirkes de neuroendokrine regulatorer af kroppens vækst og udvikling ikke på nogen måde, niveauet af gonadotrope hypofysehormoner øges, og hypergonadotrop hypogonadisme observeres.
Høj vækst observeres, som et resultat af det faktum, at kønshormoner ikke påvirker epifysevækstpladerne, og deres forbening er forsinket. Høj stemme, sekundære seksuelle karakteristika er ikke udtrykt.
Swyers syndrom er forbundet med mutationer i en række gener lokaliseret både på Y-kromosomet og på autosomer (for eksempel DHH, MAP3K1, NR5A1, SOX9, etc.) [4] . Mindre end 15 gener er blevet identificeret, mutationer, som forårsager denne patologi af embryonal udvikling [5] . Fire forskellige mutationer i SRY-genet er blevet forbundet med begyndelsen af Swaers syndrom [6] . Swyers syndrom er nedarvet autosomalt dominant (NR5A1-mutationer, heterozygote DHH-mutationer [7] , WNT4-duplikationer), autosomalt recessivt (homozygote DHH-mutationer [ 7] ), knyttet til X-kromosomet (NR0B1-duplikationer) eller Y-kromosomet (SRY) ] .
10-20% af kvinder med Swaer syndrom har en deletion af den DNA-bindende region af SRY genet [5] [6] . De øvrige 80-90 % har et normalt SRY-gen, og mutationer er til stede i andre gener, der koder for testikelbestemmelsesfaktorer [5] [8] . Normalt optræder SRY-mutationer de novo, selvom 11 familiære tilfælde er blevet beskrevet, herunder 6 missense-mutationer, 3 nonsense og 2 deletioner [8] . Ved Swaers syndrom kan Y-kromosomet være SRY-positivt [6] [9] eller -negativt [10] , det vil sige uden henholdsvis en deletion eller en deletion af SRY-regionen.
9% af tilfældene af Swyers syndrom er forbundet med en mutation i NR5A1-genet, der koder for transkriptionsfaktoren SF-1 [5] .
SRY-genet koder for TDF-proteinet (testis determining factor), en transkriptionsfaktor, der regulerer ekspressionen af andre gener, som igen koder for transkriptionsfaktorer, der sætter gang i udviklingen af det mandlige reproduktive system i fosterperioden. Under spermatogenese under meiose kan Y-kromosomet miste SRY ved at overføre dette gen til X-kromosomet. Som følge heraf resulterer nedarvningen af et sådant Y-kromosom uden SRY-genet i Swyers syndrom [11] .
Defekter i DHH-genet er blevet forbundet med delvis gonadal dysgenese ledsaget af polyneuropati . Det antages, at dette gen samtidig er involveret i både differentieringen af kønskirtlerne og udviklingen af perineurium [12] .
NR5A1 koder for SF-1 (steroidogen faktor 1) protein, en transkriptionsfaktor involveret i kønsbestemmelse ved at regulere aktiviteten af gener forbundet med udviklingen af binyrerne, reproduktive organer og kirtler [13] . For det første produceres SF-1 af celler i den urogenitale højderyg, under embryonal udvikling er de opdelt i to populationer: progenitorceller i binyrebarken og gonader. Med udviklingen af det mandlige reproduktionssystem øges produktionen af SF-1 i Leydig-celler og testikelstrenge. SF-1 kontrollerer AMH-genekspression i Sertoli-celler [14] .
SF-1 regulerer også aktiviteten af gener i hypothalamus-hypofyse-gonadeaksen, som også er involveret i syntesen af steroidhormoner af gonaderne og binyrerne [15] .
Ved at slå NR5A1-genet ud i embryonale musestamceller, viste det sig, at SF-1 var nødvendig for udviklingen af primært steroidogent væv. Hos knockout-mus var binyrerne og kønskirtlerne fraværende, og kønsorganerne var vendt fra han til hun [16] .
Mutationer i NR5A1 fører til kønsvending, deletioner fører til ufuldstændig udvikling af gonaderne. Med heterozygote mutationer NR5A1 - 46, XY, komplet gonadal dysgenese [17] .
Specifikke mutationer i signaltransduktionsgenet, MAP3K1, forårsager vendinger af kønsbestemmelse, hvilket flytter balancen fra udviklingen af det mandlige reproduktive system til det kvindelige. MAP3K1-mutationer øger WNT/beta-catenin/FOXL2-ekspression og mindsker SOX9/FGF9/FGFR2/SRY-ekspression. Selvom MAP3K1 normalt ikke er påkrævet til testikelbestemmelse, kan normal udvikling være svækket af disse funktionelle mutationer [5] .
SOX9-genet er kendt som nøglegenet til kønsbestemmelse hos alle hvirveldyr. SOX9-ekspression i gonaderne er stramt kontrolleret. Det første nøglemoment i kønsbestemmelse er aktiveringen af transkription af SOX9-transkriptionsfaktorer TDF, som er et produkt af SRY-genet. TDF og SF-1 (et produkt af NR5A1-genet) danner et kompleks, der aktiverer hTES (human testis-specifik enhancer) af SOX9-genet. SOX9 aktiverer også hTES, som er en ekspressionsautoreguleringsmekanisme [5] .
SOX9 er et nøglegen for gonadal udvikling og reguleres af kønsdeterminanter (produkter af SRY, NR5A1 og SOX9 generne) [5] .
| Type | OMIM | Gene | Locus |
|---|---|---|---|
| 46, XY, komplet gonadal dysgenese, SRY-relateret | 400044 | SRY | Yp11.3 |
| 46, XY, fuldstændig eller delvis gonadal dysgenese, DHH-relateret | 233420 | DHH | 12q13.1 |
| 46, XY, fuldstændig eller delvis gonadal dysgenese, med eller uden binyrebarkinsufficiens | 612965 | NR5A1 | 9q33 |
| 46, XY, komplet gonadal dysgenese, CBX2-relateret | 613080 | CBX2 | 17q25 |
| 46, XY, fuldstændig eller delvis gonadal dysgenese, med 9p24.3 deletion | 154230 | DMRT1 | 9p24,3 |
Umiddelbart efter diagnosen anbefales gonadefjernelse på grund af den høje risiko for gonadoblastomer [5] [18] .
Den vigtigste behandlingsmetode er udnævnelsen af hormonerstatningsterapi (indtagelse af østrogen og progesteron) for at stimulere puberteten og den tilsvarende udvikling af kvindelige sekundære seksuelle karakteristika [5] [6] . Efter seks måneders hormonbehandling begynder patienterne menarche [6] . Som et resultat af hormonbehandling ved Swyers syndrom kan selv en underudviklet livmoder stige i størrelse med den efterfølgende dannelse af en fuldgyldig livmoderhals og livmoderlegeme [7] .
Kvinder med Swyers syndrom kan ikke kun blive gravide ved at implantere et befrugtet donoræg, men også bære og føde et barn normalt [18] [19] .
Ved Swaers syndrom udvikler 60% af kvinder osteoporose , især risikoen for et fald i knoglemineraltætheden øges med en forsinkelse i hormonbehandlingsbehandlingen [5] [18] .
Der er en høj risiko for gonadoblastomer i barndommen, derfor udføres bilateral gonadektomi efter diagnosen Swyers syndrom er etableret [5] [18] . Udviklingen af tumorer er forbundet med ekspressionen af et testikelspecifikt protein kodet af TSPY-genet på Y-kromosomet og mutationer i SRY-, SOX9- og WT1-generne. Gonadoblastomer er godartede, men kan være forløbere for maligniteter (dysgerminomer, teratomer, embryonale karcinomer og endodermale sinustumorer) [5] .