Trombopoietin er et protein også kendt som en vækst- og udviklingsfaktor for megakaryocytter . Trombopoietin er et glykoproteinhormon, der primært produceres af leveren og i mindre grad af nyrerne og tværstribede muskler, og som regulerer produktionen af blodplader i knoglemarven. Stimulerer produktionen og differentieringen af megakaryocytter, knoglemarvsceller. Megakaryocytopoiesis er processen med cellulær udvikling, der fører til produktion af blodplader. Proteinet er en ligand for MLP/C_MPL, et myeloproliferativt leukæmi viralt onkogenprodukt.
Trombopoietin blev klonet af fem uafhængige grupper i 1994. Hypoteser om dets funktioner blev fremsat for mere end 30 år siden, længe før identifikation. I de tidligste publikationer blev thrombopoietin beskrevet som en ligand for c-Mpl-membranreceptoren. Trombopoietin er medlem af 1. klasse af hæmatopoietiske cytokiner . Det er blevet bevist, at trombopoietin er den vigtigste regulator af megakaryocytopoiesis, det vil sige dannelsen af nye blodplader.
Trombopoietingenet (hos mennesker - THPO ) er placeret på den lange (q) arm af det 3. humane kromosom , ved locus 3q26.3-27. Mutationer i dette gen kan føre til en arvelig form for trombocytose og nogle tilfælde af leukæmi. Den første strækning på 155 aminosyrer har en markant grad af homologi med erythropoietin.
I leveren produceres trombopoietin af parenkymceller og sinusformede endotelceller; i nyrerne - de proksimale celler i de snoede tubuli. Sammen med dette produceres trombopoietin af tværstribede muskelceller og stromaceller i knoglemarven. I leveren øges produktionen på grund af B-cellestimuleringsfaktor 6. Fysiologisk er det lever- og knoglemarvsstromacellerne, der er de vigtigste steder for produktionen af trombopoietin. Trombopoietin regulerer differentieringen af megakaryocytter og blodplader, men undersøgelser med fjernelse af trombopoietin-receptorer viser, at dets virkning på hæmatopoiesen er mere alsidig.
Den negative feedback-regulering af dens virkning er forskellig fra den for de fleste hormoner: effektoren regulerer hormonet direkte. Trombopoietin binder til mpl (CD 110) receptoren på blodpladeoverfladen og ødelægges. Således reduceres hormonets virkning på megakaryocytter. Derfor regulerer stigningen og faldet i blodpladekoncentrationen niveauet af trombopoietin. Lave blodpladeniveauer fører til øget eksponering af trombopoietin til udifferentierede knoglemarvsceller; fører til differentiering og videreudvikling af disse celler. På den anden side fører en høj koncentration af blodplader til hæmning af denne effekt.
Trombopoietin-receptoren er også kendt som myeloproliferativt leukæmiprotein eller CD110 (Cluster of Differentiation 110). Hos mennesker er det kodet af onkogenet MPL (myeloproliferativ leukæmivirus).
I 1990 blev et onkogen (v-mpl) isoleret fra det muse myeloproliferative leukæmivirus, som var i stand til at udødeliggøre knoglemarvsstamceller af forskellig oprindelse (sikre deres uendelige lange deling). Efterfølgende blev en homolog af dette onkogen fundet i det humane genom.
Trods adskillige forsøg anvendes trombopoietin ikke i terapi. I teorien kan det bruges til at høste donorblodplader [1] , samt til at genoprette antallet af blodplader efter myelosuppressiv kemoterapi [2] .
Forskning i modificerede rekombinante former for megakaryocytvækst og differentieringsfaktor (MRDF) blev stoppet, da der blev fundet autoimmune antistoffer hos raske frivillige, og senere blev der fundet trombocytopeni hos frivillige [3] .
I stedet for trombopoietin anvendes lægemidler, der virker på dets receptorer, især til behandling af immun trombocytopeni [4] .
Romiplostim [5] [6] , handelsnavn Nplate, er et Fc-peptidyleret protein (peptidantistof) involveret i signaltransduktion og aktivering af intracellulær transkription ved at binde til trombopoietin-receptorer og inducere en stigning i blodpladeproduktion. Peptid-antistofmolekylet består af et Fc-fragment af humant immunoglobulin IgGl, hvor hver enkelt-kædet underenhed er forbundet med en kovalent binding i C-terminalen til en peptidkæde indeholdende 2 TPO-receptor-bindende fragmenter [7] .
Aminosyresekvensen af romiplostim er ikke homolog med aminosyresekvensen af endogent trombopoietin. I prækliniske og kliniske undersøgelser var der ingen krydsreaktion mellem antistoffer mod romiplostim og endogent trombopoietin.
Eltrombopag [8] [9] , handelsnavn Revolade, interagerer med det transmembrane domæne af den humane TPO-R-receptor og initierer en signaltransduktionskaskade, der ligner den for endogent trombopoietin, som er ledsaget af induktion af proliferation og differentiering af megakaryocytter fra knoglemarv progenitorceller [10] .
Eltrombopag adskiller sig fra trombopoietin med hensyn til effekt på blodpladeaggregation. I modsætning til TPO øger virkningen af eltrombopag på raske humane blodplader ikke ADP -induceret aggregering og stimulerer ikke P-selektinekspression. Eltrombopag interfererer ikke med blodpladeaggregation af ADP eller kollagen.