Leukotriener
Den aktuelle version af siden er endnu ikke blevet gennemgået af erfarne bidragydere og kan afvige væsentligt fra den
version , der blev gennemgået den 5. februar 2021; checks kræver
5 redigeringer .
Leukotriener er organiske forbindelser , en gruppe højaktive lipidstoffer dannet i kroppen fra arachidonsyre indeholdende en 20-leddet kulstofkæde. Underklassen af leukotriener er sammen med prostanoider inkluderet i klassen af eicosanoider . En af de vigtigste virkninger af leukotriener - bronkospasme - ligger til grund for patogenesen af bronkial astma .
Historie
I 1938 opdagede Killway og Feldberg, mens de studerede virkningerne af cobra -gift på lungerne af marsvin , ved et uheld et tidligere ukendt stof med en bronkokonstriktor-effekt i et lungeperfusat. Den bronkospasme , der udviklede sig under påvirkning af dette ukendte stof, adskilte sig fra den histamin-inducerede bronkospastiske reaktion ved, at den udviklede sig langsomt og varede længere. I denne forbindelse kaldte videnskabsmænd dette stof for et langsomt reagerende stof af anafylaksi (forkortet MRSA, engelsk slow-reacting stof ).
I 1960 isolerede Brocklehurst MRSA fra lungevævet hos en patient med bronkial astma efter en inhalationsprovokation med et allergen . Med denne undersøgelse bekræftede han, at MRSA har en udtalt bronkokonstriktoreffekt og er en vigtig mediator i udviklingen af allergisk inflammation hos patienter med astma.
I slutningen af 1970'erne blev strukturen af MRSA-molekylet dechifreret. I undersøgelser af Bengt Samuelson og hans kolleger blev det vist, at MRSA er en heterogen kemisk struktur, der tilhører familien af lipidmediatorer . For første gang blev disse mediatorer isoleret fra leukocytter og var karakteriseret ved tilstedeværelsen af en konjugeret trienstruktur. I denne henseende blev de isolerede stoffer navngivet "leukotriener" (LT).
På nuværende tidspunkt er LTA 4 , LTV 4 , LTS 4 , LTD 4 , LTE 4 , LTF 4 identificeret . Blandt dem skelnes 2 undergrupper af leukotriener: den første inkluderer LTC 4 , LTD 4 , LTE 4 og LTF 4 , de indeholder peptidrester i sidekæden , og den anden inkluderer LTV 4 , som har en anden struktur.
Syntese
Som nævnt ovenfor dannes leukotriener af arachidonsyre, som igen spaltes fra phospholipiderne i den cytoplasmatiske membran under anvendelse
af enzymet phospholipase A2 .
Yderligere kan arachidonsyre omdannes på to måder: under påvirkning af COX bliver det til prostanoider og under påvirkning af lipoxygenase-enzymsystemet til leukotriener.
Lipoxygenase-enzymsystemet er et opløseligt cytosolisk enzym , der findes i cytoplasmaet af alveolære makrofager , blodplader , mastceller og leukocytter . Den vigtigste blandt enzymerne i dette system er 5-lipoxygenase (5-LOG). Aktivering af disse celler fører til bevægelse af 5-LOG til membranen af det nukleare apparat og binding til et specifikt protein - 5-LOG-aktiverende protein (5-LOG-AP). 5-LOG-AP er en cofaktor i samspillet mellem arachidonsyre og 5-LOG. Under påvirkning af 5-LOG + 5-LOG-AP-komplekset omdannes arachidonsyre til den ustabile forbindelse 5-hydroperoxyeicosatetraensyre (5-HPETE), hvorfra der igen dannes LTA 4 . Begge disse reaktioner katalyseres af aktiveret 5-LOG placeret på den perinukleære membran.
Yderligere kan LTA4 omdannes på to måder: enten med deltagelse af det cytosoliske enzym LTA4 - hydrolase til LTV4 eller under indflydelse af LTS4 - syntetase med dannelse af cisLTS4 . LTC 4 kommer ind i det ekstracellulære rum og derefter, ved hjælp af g-glutamyl transeptidase, bliver det til LTD 4 , som så danner LTE 4 under påvirkning af dipeptidase . LTE4 er et substrat til dannelsen af LTF4 .
Kemisk struktur
Leukotriener er derivater af arachidonsyre . Sidstnævnte er en flerumættet syre indeholdende 20 carbonatomer, hvoraf det 1. er en del af carboxylgruppen (-COOH). Arakidonsyremolekylet indeholder også 4 dobbeltbindinger : den første er placeret mellem 5 og 6 carbonatomer (de tælles fra -COOH), den anden er mellem 8 og 9, den tredje er mellem 11 og 12, den fjerde er mellem 14 og 15.
Der kendes 6 typer leukotriener - A, B, C, D, E og F. De er forenet - med hensyn til kemisk struktur - ved tilstedeværelsen af en carboxylgruppe, det samlede antal carbonatomer i hovedkæden (20) og tilstedeværelsen af 4 dobbeltbindinger (derfor, efter at have skrevet navnet leukotrien, angiver indeks 4). Hvert leukotrienmolekyle har dog
sine egne karakteristika:
- LTA 4 - dens 4 dobbeltbindinger er placeret som følger: den første er mellem 7 og 8 carbonatomer, den anden er mellem 9 og 10, den tredje er mellem 11 og 12, den fjerde er mellem 14 og 15. 5 og 6 carbonatomer tilsættes en epoxygruppe.
- LTV 4 - dens 4 dobbeltbindinger er placeret forskelligt: den første er mellem 6 og 7 carbonatomer, den anden er mellem 8 og 9, den tredje er mellem 10 og 11, den fjerde er mellem 14 og 15. Derudover er 5 og 13 carbonatomer er knyttet hydroxylgrupper .
- LTC 4 - adskiller sig også i placeringen af 4 dobbeltbindinger: den første er mellem 7 og 8 carbonatomer, den anden er mellem 9 og 10, den tredje er mellem 11 og 12, den fjerde er mellem 13 og 14. de binder sig til den 5. carbonatom hydroxylgruppe og til den sjette glutathion gennem cysteinsulfidgruppen.
- LTD 4 - ligner meget C4 leukotrien, men det dannes, når en aminosyre spaltes fra glutathion - glutamat . Derfor kaldes dens sidepeptidkæde cysteinylglycin.
- LTE 4 - dannes ud fra LTD4, efter at dens peptidkæde er frataget en anden aminosyre - glycin.
- LTF 4 - ligner meget C4 leukotrien, men det dannes, når glycin spaltes fra glutathion. Derfor kaldes dens sidepeptidkæde y-glutamylcystein). [en]
Ifølge den kemiske struktur kan to grupper af leukotriener således skelnes:
- Gruppe 1 - "peptid (cystein) leukotriener", disse inkluderer LTS4 , LTD4 , LTE4 , LTF4 .
- gruppe 2 - leukotriener, uden peptider: LTA4 , LTV4 .
Rolle i kroppen
Leukotrienreceptorer
Der er tre hovedtyper af leukotrien -receptorer . [2] Desuden er to af dem moduleret af "peptidleukotriener":
- "Peptid leukotriener" modulerer specifikke G-protein koblede receptorer. De er betegnet CysLT-R. Der er i øjeblikket 2 typer af CysLT. Interaktionen mellem leukotriener og type 1-receptorer ( CysLT1 ) bestemmer spektret af deres vigtigste virkninger (bronkospasme). Binding af LT til type 2-receptorer ( CysLT2 ) ændrer vaskulær tonus og permeabilitet.
- Leukotriene B4 modulerer en anden type receptor - BLT1- og BLT2-receptorer (et andet navn for LTB4-receptorer).
Hovedeffekter
- LTP 4 - medierer kemotaksi , plasmaekssudation, sammentrækning af lungeparenkymet, deltagelse i immunresponser.
- LTC 4 , LTD 4 , LTE 4 er hovedkomponenterne i MRSA, derfor hører denne gruppe af leukotriener først og fremmest til kraftige bronkokonstriktorer. Disse leukotriener er også i stand til at øge tonen i de glatte muskler i mave-tarmkanalen, mediere plasmaekssudation og sammentrækning af lungeparenkymet.
Rolle i patologi
- Leukotriener er involveret i patogenesen af bronkial astma . Sammen med histamin og prostaglandiner er leukotriener mediatorer af den tidlige fase af en øjeblikkelig allergisk reaktion. Som følge af histamins virkning opstår der en øjeblikkelig og kortvarig bronkospasme, mens leukotriener forårsager en forsinket og længere bronkospasme.
- Leukotriener er ansvarlige for udviklingen af den såkaldte aspirin bronkospasme a, der opstår ved indtagelse af ikke-selektive NSAID: aspirin osv. [3] Aspirin bronkospasme udvikler sig som følger: COX enzymet , som hæmmes af NSAID, katalyserer omdannelsen af arachidonsyre til cyklisk endoperoxid PG H2. Dette fører til, at syntesen af PG falder kraftigt, og på denne baggrund vil leukotriener blive dominerende. Aktiviteten af phospholipase A2 forbliver imidlertid uændret, henholdsvis arachidonsyre spaltes fra phospholipiderne i den cytoplasmatiske membran så meget som normalt. Hvis arachidonsyre under fysiologiske forhold var jævnt fordelt, og kom ind i syntesen af både PG og LT, så vil den, når COX hæmmes, blive fuldstændigt tilført til syntesen af leukotriener. Ved anvendelse af ikke-selektive NSAID'er i humant væv vil der således ikke kun være en ledig ( lat. vacuus - tom) overvægt af LT, men de vil blive syntetiseret mere intensivt end normalt. LTC4, LTD4, LTE4 er en del af MRSA-komplekset, som genererer bronkospasme.
Muligheder for farmakologisk korrektion af virkninger
- I øjeblikket er CysL-R1-antagonister blevet udviklet og anvendes med succes: montelukast , zafirlukast og pranlukast (fra 2022 er kun montelukast registreret i Den Russiske Føderation). Lægemidlerne kan bruges som monoterapi hos patienter med mild vedvarende astma. Hos patienter med moderat til svær sygdom anvendes CysLT-R1-antagonister som supplerende terapi i kombination med inhalerede glukokortikoider (IGCS) for at reducere dosis af ICS og opnå fuldstændig astmakontrol. Deres positive effekt på forløbet af aspirin BA hos patienter med intolerance over for ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler blev også bemærket.
- Der er blevet skabt hæmmere af leukotrienbiosyntese, som hæmmer aktiviteten af 5-LOG enzymet: zileuton (ikke registreret i Den Russiske Føderation i 2022). Det er blevet fastslået, at dette lægemiddel har en bronkodilaterende virkning (dets begyndelse inden for 2 timer, varighed - 5 timer efter administration) og forhindrer udviklingen af bronkospasme forårsaget af aspirin og kold luft.
- I eksperimenter blev der skabt blokkere af 5-LOX-aktiverende protein og LTB4-receptorer.
Således kan 4 anvendelsespunkter for lægemidler skelnes:
- Direkte 5-LOG-hæmmere (zileuton, Z-D2138, ABT-761),
- 5-LOG-AP-hæmmere, der forhindrer bindingen af dette membranbundne protein til arachidonsyre (MK-0591, MK-886, BAYxl005, etc.),
- CysLT-R-antagonister (zafirlukast, montelukast, pranlukast osv.),
- Leukotrien B4-receptorantagonister (U-75, 302). [fire]
Noter
- ↑ LEUKOTRIENES - Chemical Encyclopedia.
- ↑ Golubev L. A., Babak S. L., Grigoryants G. A. Leicotriene-receptorantagonister i behandlingen af bronkial astma // South Russian Medical Journal. - 2001. - Nr. 1-2 .
- ↑ Princely N.P. Aspirin bronchial astma og leukotrienantagonister // BC. - 2000. - T. 8 , nr. 12 . Arkiveret fra originalen den 10. oktober 2008.
- ↑ Antileukotriene lægemidler. Zileuton .
Links