Onkogenese (fra andet græsk όγκος - tyngde, belastning og andet græsk γένεσις - oprindelse, udvikling) eller carcinogenese er en kompleks patofysiologisk proces med opståen og udvikling af en tumor [1] .
Studiet af onkogeneseprocessen er et nøglemoment både for at forstå tumorernes natur og for at søge efter nye og effektive metoder til behandling af onkologiske sygdomme . Onkogenese er en kompleks flertrinsproces, en dyb reorganisering af normale kropsceller . Af alle teorier om onkogenese, der er foreslået indtil videre, fortjener mutationsteorien mest opmærksomhed. Ifølge denne teori er tumorer genetiske sygdomme, hvis patogenetiske substrat er beskadigelse af cellens genetiske materiale ( punktmutationer , kromosomafvigelser osv.). Beskadigelse af specifikke DNA- regioner fører til en forstyrrelse af mekanismerne for kontrol over celleproliferation og -differentiering og i sidste ende til fremkomsten af en tumor [2] .
Cellernes genetiske apparat har et komplekst system til at kontrollere celledeling, vækst og differentiering . To reguleringssystemer, der har en kardinal effekt på celleproliferationsprocessen , er blevet undersøgt .
Proto- onkogener er en gruppe af normale cellegener, som har en stimulerende effekt på celledelingsprocesser gennem specifikke produkter af deres ekspression. Transformationen af et proto-onkogen til et onkogen (et gen, der bestemmer cellers tumoregenskaber) er en af mekanismerne for fremkomsten af tumorceller . Dette kan forekomme som et resultat af en mutation af et proto-onkogen med en ændring i strukturen af et specifikt genekspressionsprodukt eller en stigning i ekspressionsniveauet af et proto-onkogen, når dets regulatoriske sekvens er muteret (punktmutation) eller når et gen overføres til et aktivt transskriberet område af kromosomet (kromosomafvigelser). I øjeblikket er den kræftfremkaldende aktivitet af proto-onkogener fra ras -gruppen (HRAS, KRAS2) blevet undersøgt. Ved forskellige onkologiske sygdomme registreres en signifikant stigning i aktiviteten af disse gener (cancer i bugspytkirtlen, blærekræft osv.).
Funktionerne af suppressorgener er modsatte af proto-onkogeners. Suppressorgener har en hæmmende effekt på processerne for celledeling og udtræden af differentiering . Det er blevet bevist, at inaktivering af suppressorgener med forsvinden af deres antagonistiske virkning på proto-onkogener fører til udviklingen af visse onkologiske sygdomme i en række tilfælde. Tabet af en kromosomregion, der indeholder suppressorgener, fører således til udviklingen af sådanne sygdomme som retinoblastom , Wilms' tumor osv.
Systemet af proto-onkogener og suppressorgener danner således en kompleks mekanisme til at kontrollere hastigheden af celledeling, vækst og differentiering. Krænkelser af denne mekanisme er mulige både under indflydelse af miljøfaktorer og i forbindelse med genomisk ustabilitet - en teori foreslået af Christoph Lingaur og Bert Vogelstein. Peter Duesberg fra University of California i Berkeley hævder, at aneuploidi (en ændring i antallet af kromosomer eller tab af deres regioner), som er en faktor i øget genom-ustabilitet , kan være årsagen til tumortransformation af en celle .
Ifølge nogle videnskabsmænd kan en anden årsag til tumorer være en medfødt eller erhvervet defekt i cellulære DNA-reparationssystemer . I raske celler forløber processen med DNA- replikation (fordobling) med stor nøjagtighed på grund af funktionen af et specielt system til at korrigere postreplikationsfejl. I det menneskelige genom er mindst 6 gener involveret i DNA-reparation blevet undersøgt. Beskadigelse af disse gener medfører en dysfunktion af hele reparationssystemet og følgelig en signifikant stigning i niveauet af postreplikationsfejl, det vil sige mutationer ( Lawrence A. Loeb ).
I øjeblikket kendes et stort antal faktorer, der bidrager til udviklingen af onkogenese:
Stoffer af aromatisk natur (polycykliske og heterocykliske aromatiske carbonhydrider, aromatiske aminer, benzen), dioxiner , nogle metaller og deres organiske og uorganiske forbindelser ( cadmium , beryllium , nikkel , hexavalent chromforbindelser såsom kaliumdichromat ), arsenforbindelser har en, nogle plastikforbindelser udtalt kræftfremkaldende egenskab på grund af deres evne til at reagere med celle-DNA, forstyrre dets struktur (mutagen aktivitet). Kræftfremkaldende stoffer findes i store mængder i forbrændingsprodukterne fra bil- og flybrændstof, i tobakstjære. Ved længerevarende kontakt af menneskekroppen med disse stoffer kan der opstå sygdomme som lungekræft , tyktarmskræft osv. Endogene kemiske kræftfremkaldende stoffer er også kendte (aromatiske derivater af aminosyren tryptofan ), der forårsager hormonafhængige tumorer i kønsorganerne .
Solstråling (primært ultraviolet stråling ) og ioniserende stråling har også høj mutagen aktivitet. Efter ulykken på atomkraftværket i Tjernobyl var der således en kraftig stigning i forekomsten af kræft i skjoldbruskkirtlen blandt mennesker, der bor i det forurenede område. Langvarig mekanisk eller termisk irritation af væv er også en øget risikofaktor for tumorer i slimhinder og hud (kræft i mundslimhinden, hudkræft, kræft i spiserøret).
Karcinogen aktivitet af humant papillomavirus er forbundet med udviklingen af livmoderhalskræft [3] , hepatitis B-virus i udviklingen af leverkræft, HIV i udviklingen af Kaposis sarkom . Når de først er i menneskekroppen, interagerer vira aktivt med dets DNA, hvilket i nogle tilfælde forårsager omdannelsen af en persons egne proto-onkogener til onkogener. Genomet af nogle vira ( retrovira ) indeholder højaktive onkogener, der aktiveres efter inkorporeringen af det virale DNA i DNA'et fra menneskelige celler.
Mere end 200 arvelige sygdomme karakteriseret ved en øget risiko for tumorer af forskellige lokaliseringer er blevet undersøgt. Udviklingen af nogle typer tumorer er forbundet med en medfødt defekt i DNA-reparationssystemet ( pigmenteret xerodermi ) [4] .
Det materielle substrat for tumortransformation af celler er forskellige typer skader på cellens genetiske apparat (somatiske mutationer, kromosomafvigelser, rekombinationer), som forårsager transformation af proto-onkogener til onkogener eller kraftigt øger niveauet af deres ekspression. Hyperekspression af cellulære onkogener, som forårsager tumortransformation, kan også finde sted i tilfælde af vedvarende demethylering af deres DNA i fravær af skade på selve onkogenerne. Konsekvensen af disse ændringer er fremkomsten på et eller andet niveau af intracellulære signalkaskader af et uautoriseret proliferativt signal, der forårsager ukontrolleret celledeling. Beskadigelse af cellens genetiske materiale sker under påvirkning af eksterne og interne kræftfremkaldende faktorer diskuteret ovenfor. Den primære effekt af en kræftfremkaldende faktor på en celle kaldes " initiering " og består i forekomsten af en potentielt transformativ ændring i cellulære onkogener, samt uautoriseret nedlukning af suppressorgener eller gener, der forårsager apoptose og aktivering af gener, der forhindrer apoptose. Intracellulære signalkaskader er arrangeret på en sådan måde, at en krænkelse af kun et af deres led vil forårsage celleapoptose, og ikke dens ukontrollerede deling, derfor kræver vellykket karcinogenese ændringer i mange led, der maksimalt efterligner virkningen af cytokiner og eliminerer muligheden for celledød. Dette er den første fase af carcinogenese.
Men for implementeringen af tumortransformationen af cellen - " fremme " - er det nødvendigt at genudsætte cellen eller en kræftfremkaldende faktor (den samme, der forårsagede initieringen eller en anden), eller en faktor, der ikke er en carcinogen, men i stand til at forårsage aktivering af ændrede onkogener - promotoren. Som regel forårsager promotorer celleproliferation ved at aktivere proliferative signalkaskader, primært proteinkinase C. Promotion er anden fase af carcinogenese. Dannelsen af tumorer på grund af virkningen af onkogene retrovira , der introducerer et aktivt onkogen i cellen, svarer til implementeringen af de to første stadier af carcinogenese - i dette tilfælde fandt initieringen sted i andre celler fra en anden organisme, hvor den ændrede onkogen blev fanget ind i retrovirusgenomet.
Forekomsten af uautoriserede signaler er, selv om det er nødvendigt, men ikke en tilstrækkelig betingelse for dannelsen af en tumor. Tumorvækst bliver først mulig efter implementeringen af et andet tredje stadium af carcinogenese - unddragelse af transformerede celler fra yderligere differentiering, som normalt er forårsaget af uautoriseret aktivitet af generne fra nogle cellulære mikroRNA'er. Sidstnævnte forstyrrer funktionen af proteiner, der er ansvarlige for forløbet af cellespecialisering; det er kendt, at mindst 50 % af tumorerne er forbundet med visse læsioner i genomregionerne, der indeholder miRNA-gener. Afbrydelse af differentiering er også mulig på grund af manglen på cytokiner, der er nødvendige for overgangen af modne celler til næste fase af specialisering (i dette tilfælde kan tilstedeværelsen af et cytokin forårsage normalisering og fortsat differentiering af cancerceller - en proces, der er omvendt til carcinogenese ). Modningen af transformerede celler suspenderes, og som et resultat af kontinuerlig proliferation og undertrykkelse af apoptose akkumuleres de og danner en tumor - en klon af celler med en række funktioner, der ikke er karakteristiske for normale celler i kroppen. Således er især tumorceller karakteriseret ved et højt niveau af aneuploidi og polyploidi , som er resultatet af genomets ustabilitet. Forskellige lidelser i mitose er også observeret . Tumorceller med det mest almindelige sæt kromosomer danner en stamlinje .
Under udviklingen af en tumor sker der på grund af dens genetiske ustabilitet en hyppig ændring i dens cellulære sammensætning og en ændring i stamlinjen.En sådan vækststrategi er adaptiv af natur, da kun de mest tilpassede celler overlever. Membranerne af tumorceller er ikke i stand til at reagere på stimuli af mikromiljøet ( intercellulært miljø , blod , lymfe ), hvilket fører til en krænkelse af vævets morfologiske karakteristika (cellulær og vævsatypisme ). Den dannede tumorklon (stamlinje) syntetiserer sine egne cytokiner og følger vejen for at øge delingshastigheden, forhindre telomerudtømning, unddrage sig kroppens immunovervågning og give intensiv blodforsyning. Dette er den fjerde, sidste fase af carcinogenese - tumorprogression . Dens biologiske betydning ligger i den endelige overvindelse af forhindringer på vejen til tumorudvidelse. Tumorprogression er krampagtig og afhænger af fremkomsten af en ny stamlinje af tumorceller. Vokser ind i blodet og lymfekarrene, tumorceller spredes i hele kroppen og sætter sig i kapillærerne i forskellige organer og danner sekundære (metastatiske) foci af tumorvækst. [5] .
Der er en opfattelse af, at potentielle tumorceller konstant dannes i menneskekroppen. På grund af deres antigene heterogenitet bliver de dog hurtigt genkendt og ødelagt af celler i immunsystemet . Således er immunsystemets normale funktion hovedfaktoren i naturlig beskyttelse mod tumorer. Denne kendsgerning er blevet bevist af kliniske observationer af patienter med et svækket immunsystem, hos hvem tumorer forekommer ti gange oftere end hos mennesker med et normalt fungerende immunsystem. Immunmekanismen for resistens over for tumorer medieres af et stort antal specifikke celler (B- og T -lymfocytter , NK-celler, monocytter , polymorfonukleære leukocytter ) og humorale mekanismer. I processen med tumorprogression har tumorceller en udtalt anti-immun effekt, hvilket fører til en acceleration af tumorvækst og forekomsten af metastaser . Jeg må sige, at hos mennesker med immunsuppression, hvis hyppigheden af tumorer stiger, så specifikke, sjældne i den generelle befolkning - sarkomer af sjældne typer, lymfomer. Hyppigheden af klassiske former for kræft ændres ikke.
De følgende stadier af tumordannelse skelnes [6]
Den anden fase (dannelsen af en godartet tumor) kan være fraværende.
Kræft in situ invaderer basalmembranen. Tumorceller ødelægger og erstatter det allerede eksisterende epitel. I fremtiden vokser kræftceller ind i lymfe- og blodkarrene, efterfulgt af overførsel af tumorceller og dannelse af metastaser.
Godartede tumorer (de er karakteriseret ved langsom ikke-invasiv vækst og fravær af metastaser) påvirker praktisk talt ikke patientens generelle tilstand og manifesteres kun ved symptomer på kompression af tilstødende organer (af denne grund er selv godartede hjernetumorer dødelige ). Ondartede tumorer fører derimod til en progressiv forværring af patientens tilstand, en tilstand af generel udmattelse og nederlag af forskellige organer med metastaser [7] .