Den klassiske komplementsystemaktiveringsvej er en af de tre komplementsystemaktiveringsveje sammen med den alternative vej og lectinvejen . Den klassiske måde udløses af antigen - antistofkomplekser ( immunkomplekser ), og antistofferne skal tilhøre IgG- eller IgM -klassen . Ved aktivering sker samling af C3-convertase proteinkomplekset ( C4b2b ), som spalter C3 komplementproteinet . Et af C3-fragmenterne, C3b , binder til C3-convertase, hvilket resulterer i dannelsen af C5-convertase (C4b2b3b). C5 convertase skærer komplement komponent 5, hvorefter de resulterende proteinfragmenter tiltrækker fagocytter til infektionsstedet og bidrager til absorptionen af patogene celler . C5-convertase udløser også de sidste stadier af komplementkaskaden, som kulminerer i dannelsen af membranangrebskomplekset . Det danner porer i mikroorganismens cellemembran , hvilket forårsager dens lysis og død. Ud over mikrobielle celler kan apoptotiske kroppe og nekrotiske celler udløse den klassiske komplementvej [1] [2] [3] [4] .
Den klassiske vej for komplementaktivering blev opdaget i 1888 af Jules Bordet og blev den første beskrevne mekanisme til aktivering af komplementsystemet [5] .
Den klassiske pathway initieres, når komplementprotein C1 binder til CH 2 domænet af et immunoglobulin G (IgG) molekyle eller CH 3 domænet af et immunoglobulin M ( IgM) molekyle, der allerede er bundet til antigenet. Blandt IgG-antistoffer aktiveres den klassiske vej mest effektivt af IgG3 og IgG1 (i mennesker). C1-proteinet består af C1q , C1r og C1s underenheder , hvor C1q binder til et antistof, og C1r og C1s er proteaser . C1q er en hexamer , der specifikt binder til Fc -regionerne af μ-type tunge kæder og nogle γ-type tunge kæder. Den klassiske komplementvej kan ikke aktiveres af frie antistoffer, men kun af antistoffer bundet til det tilsvarende antigen, og aktivering kræver, at C1 binder til to eller flere Fc-regioner. Fordi hvert IgG-molekyle kun har én Fc-region, kræver binding til C1, at to eller flere IgG-molekyler er tilstødende. Selvom frie plasma-IgM'er er pentamerer , kan komplementvejen ikke aktiveres ved binding til et enkelt IgM-molekyle, fordi Fc-regionerne af hver monomer er arrangeret, så de ikke kan bindes af et enkelt C1-molekyle. Et IgM-molekyle, der er en pentamer, kan binde to C1-molekyler, så IgM aktiverer komplement mere effektivt end IgG. C1r og C1s er serinproteaser og danner en tetramer , hvori C1r og C1s er blandt de to molekyler [6] .
Når C1q binder til IgG eller IgM, bliver den bundne C1r aktiveret og skærer i C1'er, der aktiverer den. Aktiveret C1'er skærer det næste kaskadeprotein, C4 , for at danne C4b. Ligesom C3b indeholder C4b en intern thioetherbinding , som gør det muligt at binde C4b kovalent til antigen-antistofkomplekset på den mikrobielle celleoverflade eller direkte til celleoverfladen. Det næste medlem af kaskaden, C2 , binder til C4b kovalent bundet til celleoverfladen og nedbrydes af C1s til dannelse af et C2b-fragment, hvis funktion er ukendt. Samtidig forbliver C2a bundet til C4b på overfladen af patogencellen (i modsætning til de andre komplementkomponenter, i C2 kaldes det større fragment C2a, og det mindre C2b-fragment frigivet under C2-spaltning forbliver ubundet). C4b2a-komplekset er en C3-convertase og kan binde C3 og enzymatisk spalte det. C3-binding til C3-convertase medieres af C4b, mens C2a katalyserer C3 -proteolyse . Spaltning af C3 producerer to fragmenter, hvoraf det mindste, C3a, fjernes, og C3b kan kovalent binde til celleoverfladeproteiner eller antistoffer bundet til cellen, på hvis overflade komplementkaskaden er blevet aktiveret. C3b kan også interagere med faktor B og danne flere C3-konvertaser via en alternativ komplementaktiveringsvej. En C3-convertase kan i sidste ende give anledning til hundredvis eller tusindvis af C3b-molekyler på celleoverfladen, hvor komplement er blevet aktiveret. De tidlige stadier af de klassiske og alternative komplementveje deler mange ligheder: C3 i den alternative vej er homolog med C4 i den klassiske vej, og faktor B er homolog med C2. Nogle C3b-molekyler binder til C3-convertase for at danne C4b2a3b-komplekset, som er en C5-convertase. C5 convertase spalter C5 og starter de senere stadier af komplementkaskaden [6] .
Ved pneumokokinfektioner udløses en antistof-uafhængig, men C1-afhængig variant af den klassiske pathway, som aktiveres, når kulhydrater binder til lectiner på celleoverfladen. Nogle makrofager udtrykker et C-type lektin kendt som SIGN-R1, som genkender pneumokokpolysaccharider og binder til C1q. På grund af dette aktiveres den klassiske komplementvej, som følge heraf, at pneumokokcellen dækkes med C3b [7] .
C5-konvertaser dannet under de klassiske, alternative eller lectin-veje udløser efterfølgende trin i komplementkaskaden, der kulminerer med dannelsen af membranangrebskomplekset. C5 convertase spalter C5 til et frigivet mindre C5a fragment og et større C5b fragment, som forbliver bundet til komplementproteiner på overfladen af den mikrobielle celle. De efterfølgende deltagere i komplementkaskaden - C6 , C7 , C8 og C9 - er strukturelt lignende proteiner, der mangler enzymatisk aktivitet. C5b bevarer midlertidigt en konformation , hvori den kan binde C6 og C7 for at danne C5b-komplekset,6,7. C7 er hydrofobt og indsættes i cellemembranens lipiddobbeltlag , hvor det bliver en højaffinitets C8-receptor. C8-proteinet har en trimer -struktur, og en af dets underenheder binder til C5b,6,7-komplekset, mens det danner en kovalent binding med den anden underenhed; den tredje underenhed integreres i cellemembranen. Det resulterende kompleks C5b,6,7,8 (C5b-8) har en lav evne til at lysere cellen, og dannelsen af et fuldt funktionelt membranangrebskompleks fuldføres ved binding til C5b,6,7,8 af C9-komponenten . C9 polymeriserer på stederne for interaktion med C5b-komplekset, 6,7,8 og danner porer i membranen. Gennem porer med en diameter på omkring 100 ångstrøm bevæger vand og ioner sig frit . Indtrængen af vand i cellen på grund af osmose fører til dens hævelse og ødelæggelse. Porerne dannet af C9 ligner dem, der dannes af proteinet perforin , som er en del af granulatet af cytotoksiske T-lymfocytter og naturlige dræbere , derudover er C9 strukturelt homolog med perforin [8] .
Mangel på C1q-proteinet kan føre til udvikling af systemisk lupus erythematosus [4] [9] . Blandt andre funktioner udløser C1q fjernelse af apoptotiske legemer og immunkomplekser fra væv og kar [1] [10] . Med sin utilstrækkelige aktivitet ophobes immunkomplekser og apoptotiske legemer, hvilket forårsager betændelse og autoimmune processer, hvori der dannes autoantistoffer [3] . Muligheden for at bruge autoantistoffer mod C1q som en molekylær markør systemisk lupus erythematosus [11] [12] er ved at blive undersøgt .
Overdreven aktivitet af den klassiske komplementvej med utilstrækkelig indsats af C1-hæmmeren kan føre til episodisk angioødem [1] . C1-hæmmermangel kan være arvelig eller erhvervet [13] . Normalt inaktiverer C1-hæmmeren C1r og C1s, hvilket interfererer med den klassiske komplementaktiveringsvej. Derudover kontrollerer C1-hæmmeren vaskulær permeabilitet. Koncentrationen af C1-hæmmer, som er 50 % eller mindre af det normale, fører til en stigning i vaskulær permeabilitet, hvorved der udvikles angioødem [13] . I 2008 blev Cinryze , en C1-hæmmer afledt af humant blodplasma, godkendt til at forhindre angreb af arvelig angioødem [14] [15] .
Muligheden for at ødelægge HIV -virioner ved hjælp af den klassiske vej for komplementaktivering er ved at blive undersøgt [16] . Effektiviteten af cancerimmunterapimetoder ved hjælp af aktivering af den klassiske vej er blevet vist [17] . Den klassiske komplementvej er især vigtig for at dræbe celler af methicillin-resistente stammer af Staphylococcus aureus , da nogle IgM-varianter binder til dem [18] .