Benzodiazepiner

Benzodiazepiner er en klasse af psykoaktive stoffer med hypnotiske , beroligende , anxiolytiske (angstreduktion), muskelafslappende og antikonvulsive virkninger. Virkningen af ​​benzodiazepiner er forbundet med en effekt på GABA (gamma-aminosmørsyre) receptorer. [1] Mange af dem er beroligende midler , nogle bruges som sovemedicin . Benzodiazepiner har i større eller mindre grad en krampestillende effekt, nogle af dem bruges udelukkende til at bekæmpe epilepsi . Benzodiazepiner er en del af en bred gruppe af centralnervesystemdepressiva [ 2] .

De bruges til at behandle og lindre symptomer på mental angst , søvnløshed , agitation, epileptiske anfald, muskelspasmer og fysisk abstinenssyndrom ( alkohol , stoffer ). Benzodiazepiner er kendt for at være effektive i behandlingen af ​​panikanfald forårsaget af brugen af ​​hallucinogene stoffer [3] .

Langvarig brug kan forårsage afhængighed og fysisk afhængighed .

Historie

Det første benzodiazepin, chlordiazepoxid , blev syntetiseret i 1955 af Leo Sternbach , mens han arbejdede hos Hoffmann-La Roche for at udvikle beroligende midler. De farmakologiske egenskaber af de oprindeligt opnåede forbindelser var skuffende, og Sternbach opgav projektet. To år senere, i april 1957, bemærkede medarbejder Earl Reader en "smuk krystallinsk" forbindelse tilovers fra et lukket projekt under en generel rengøring i laboratoriet. Denne forbindelse, senere navngivet chlordiazepoxid, blev ikke testet i 1955, fordi Sternbach koncentrerede sig andre steder. Men så, da det blev testet på dyr, viste dette stof meget stærke beroligende, antikonvulsive og muskelafslappende virkninger. Disse data førte til dens hurtige introduktion i klinisk praksis rundt om i verden i 1960 under mærkenavnet "Librium" [4] [5] .

Diazepam blev syntetiseret i 1959 og markedsført af Hoffmann-La Roche under mærket "Valium" i 1963. Oxazepam , en metabolit af diazepam, blev syntetiseret i 1961 af Bell. I 1971 blev lorazepam , et derivat af oxazepam, syntetiseret med det formål at skabe et stærkere benzodiazepin [6] . I 1976 blev midazolam skabt , det første vandopløselige benzodiazepin brugt i praksis [7] . Introduktionen af ​​benzodiazepiner førte til et fald i barbiturat- recepter , og i 1970'erne erstattede de stort set ældre lægemidler til beroligende og hypnotisk brug [8] .

Den nye gruppe af stoffer blev i første omgang mødt med optimisme af læger, men efterhånden begyndte der at opstå problemer - især i 1980'erne blev risikoen for afhængighed opdaget . Historien om benzodiazepiner er unik, idet de førte til historiens største gruppesøgsmål mod lægemiddelproducenter i Storbritannien , der involverede 14.000 patienter og 1.800 advokatfirmaer, der hævdede, at lægemiddelproducenterne vidste, at de var vanedannende, men bevidst skjulte denne information fra læger. . Samtidig modtog 117 praktiserende læger og 50 sundhedsmyndigheder krav fra patienter om erstatning for skadevirkningerne af afhængighed og stofabstinenser . Dette har fået klinikere til at kræve lovligt samtykke fra deres patienter og advare dem tilstrækkeligt om risikoen for afhængighed og abstinenser, før de påbegynder benzodiazepinbehandling [9] . Lægemiddelproducenternes skyld er ikke blevet bevist [10] .

I 2010 tidligere klassificerede dokumenter fra Medicinsk Forskningsråds ekspertmøde(MRC, UK) viste, at MRC havde kendskab til en undersøgelse foretaget for 30 år siden, hvori[ stil ] foreslog, at benzodiazepiner kan forårsage hjerneskade hos nogle[ stil ] af mennesker, der ligner dem, der forekommer i alkoholisme , men yderligere store kliniske undersøgelser af dette problem blev ikke udført på det tidspunkt. MRC afviste forskningsforslag fra professor Lader i 1980'erne, og i 1995 professor Ashtons forslag om at undersøge virkningerne af langsigtede benzodiazepiner på hjernen. Som svar på disse beskyldninger udtalte MRC, at det altid var åbent for forslag til forskning på dette område, så længe de opfyldte de krævede standarder [11] .

Selvom antidepressiva med angstdæmpende virkninger er dukket op, og bevidstheden om bivirkninger af benzodiazepiner er steget, er antallet af recepter på korttidsvirkende benzodiazepiner til behandling af angst ikke faldet signifikant [12] . I behandlingen af ​​søvnløshed er benzodiazepiner i øjeblikket mindre populære end nonbenzodiazepiner, som for eksempel omfatter zolpidem , zaleplon , zopiclon [13] . Ikke-benzodiazepiner adskiller sig i molekylær struktur, men ikke desto mindre virker de på de samme benzodiazepinreceptorer og forårsager en lignende beroligende virkning [14] .

Farmakologi

Benzodiazepiner har en lignende kemisk struktur, og deres virkninger på den menneskelige krop skyldes hovedsageligt den allosteriske modifikation af en speciel type neurotransmitterreceptor , GABAA - receptor , som øger ledningsevnen af ​​denne hæmmende kanal. Dette fører til både terapeutiske og bivirkninger af benzodiazepiner [15] . Andre mindre vigtige virkningsmekanismer er også kendte [16] [17] .

Kemiske egenskaber

Udtrykket "benzodiazepin" betyder det kemiske navn på en heterocyklisk forbindelse dannet ved at kombinere et benzen- og diazepinringsystem [ 18] :40-3 . Ifølge Hantzsch-Widman-nomenklaturen er diazepin en heterocyklus med to nitrogenatomer , fem kulstofatomer og det maksimalt mulige antal kumulative dobbeltbindinger . Præfikset "benzo-" betegner en benzenring forbundet med en diazepinring [18] .

Ikke-benzodiazepiner binder til det samme GABA-receptorsted som benzodiazepiner og har lignende farmakologiske egenskaber. Selvom ikke-benzodiazepiner ikke er strukturelt beslægtede med benzodiazepiner, deler begge lægemiddelklasser en fælles farmakofor , hvilket forklarer deres fælles receptorbindingssted [19] .

Virkningsmekanisme

Benzodiazepiner, der allosterisk interagerer med GABAA - receptorer , øger affiniteten af ​​gamma-aminosmørsyre ( GABA ) til disse receptorer, hvorved strømmen af ​​chloridioner til neuroner øges og det hæmmende postsynaptiske potentiale øges , hvilket reducerer nervecellernes excitabilitet.

Gamma-aminosmørsyre (GABA) reducerer excitabiliteten af ​​neuroner ved at binde sig til GABAA - receptorer [15] . GABAA - receptoren er et heteromert proteinkompleks placeret i neuronernes synapser og består af fem underenheder, hvoraf den mest almindelige kombination er to α, to β og en γ (α 2 β 2 γ). Hver underenhed har mange undertyper (α 1-6 , β 1-3 , γ 1-3 , etc.). GABAA - receptorer, der danner forskellige kombinationer af undertyper af underenheder, har forskellige egenskaber, fordeling i hjernen, farmakologiske og kliniske virkninger [20] . Derudover er GABAA - receptorundertyper forskelligt fordelt i forskellige områder af hjernen. Derfor kan aktivering af forskellige GABAA - receptorundertyper af benzodiazepiner føre til forskellige farmakologiske virkninger [21] .

Alle GABAA - receptorer indeholder ionkanaler , som tillader chloridioner at passere gennem cellemembraner til neuroner, og to bindingssteder for neurotransmitteren GABA, og nogle undertyper af GABAA - receptorkomplekser indeholder desuden et benzodiazepinbindingssted. Sidstnævnte kaldes også benzodiazepinreceptorer.

Benzodiazepiner binder ved grænsefladen mellem α- og y-underenhederne af GABAA - receptorer. Vedhæftning kræver også, at a - underenhederne indeholder en histidinaminosyrerest (dvs. a1 , α2 , α3 og α5 ) . Af denne grund udviser benzodiazepiner ikke affinitet for GABAA - receptorer, der indeholder α4- og α6- underenheder med en argininrest [22] .

Efter binding låser benzodiazepinliganden GABAA - receptoren i en konformation , hvor den har en større affinitet for GABA-neurotransmitteren. Samtidig bliver åbningen af ​​ionkanaler hyppigere, hvorigennem chloridioner kommer ind gennem cellemembraner til neuroner. Der er en hyperpolarisering af den postsynaptiske membran og neuronernes modstand mod excitation.

Den hæmmende effekt af GABA forstærkes, hvilket fører til beroligende og anxiolytiske virkninger. Derudover kan forskellige benzodiazepiner have forskellig affinitet til benzodiazepinreceptorer med forskellige kombinationer af underenheder. For eksempel har benzodiazepiner med høj affinitet til α 1 -underenheden en mere udtalt hypnotisk effekt, mens benzodiazepiner med en højere affinitet til α 2- og/eller α 3 - underenhederne har en god anxiolytisk effekt [23] . Desuden er virkningen af ​​benzodiazepiner dosisafhængig. Efterhånden som dosis øges, optræder de centrale virkninger i følgende rækkefølge: krampestillende, angstdæmpende, mild sedation, nedsat koncentration, intellektuel hæmning, amnesi , dyb sedation, afslapning , søvn [24] :84 .

Benzodiazepiner interagerer også med perifere benzodiazepinreceptorer, som hovedsageligt er til stede i det perifere nervesystem , neuroglia [25] . Disse perifere receptorer er ikke strukturelt beslægtede med GABAA - receptorer. De modulerer immunsystemet og deltager i kroppens reaktion på skader [16] [26] . Derudover fungerer benzodiazepiner som svage adenosin-genoptagelseshæmmere . Det foreslås, at deres antikonvulsive, anxiolytiske og muskelafslappende virkninger delvist kan medieres af denne mekanisme [17] .

Farmakokinetik

Der er 3 grupper af benzodiazepiner afhængigt af deres halveringstid . Nogle benzodiazepiner, såsom diazepam og chlordiazepoxid, har langtidsvirkende aktive metabolitter , der metaboliseres til desmethyldiazepam. Desmethyldiazepam har en halveringstid på 36-200 timer, og flurazepam med den vigtigste aktive metabolit desalkylflurazepam har en halveringstid på 40-250 timer. Disse langtidsvirkende metabolitter er partielle agonister [27] [28] .

Ansøgning

Benzodiazepiner har beroligende, hypnotiske, anxiolytiske, antikonvulsive, muskelafslappende og amnestiske virkninger [29] [30] og er indiceret til alkoholafhængighed, epileptiske anfald, angst , panikanfald , agitation og søvnløshed [31] :189 . De fleste indtages oralt , men de kan også gives intravenøst , intramuskulært eller rektalt .

Paniklidelser

På grund af deres effektivitet, gode tolerabilitet og hurtige indtræden af ​​anxiolytisk virkning, bruges benzodiazepiner ofte til at behandle angst forbundet med panikangst [32] . Der er dog uenighed blandt eksperter om langvarig brug af benzodiazepiner til behandling af panikangst. Nogle mener, at benzodiazepiner ikke er effektive til langtidsbrug [33] , andre at de bør være de foretrukne lægemidler til behandling af resistente tilfælde [34] , fordi de er lige så effektive til langtidsbrug som selektive serotoningenoptagelseshæmmere [ 34] 35] .

The American Psychiatric Association (APA) retningslinjer [35] bemærker, at benzodiazepiner generelt tolereres godt, og deres anvendelse i den indledende behandling af panikangst er blevet understøttet af adskillige kontrollerede forsøg. APA hævder, at der ikke er tilstrækkelig evidens for gavn af én behandling frem for en anden for panikangst. Valget mellem benzodiazepiner, selektive serotoningenoptagelseshæmmere , serotonin- og noradrenalin-genoptagelseshæmmere , tricykliske antidepressiva eller psykoterapi bør baseres på patientens sygehistorie , præferencer og andre individuelle overvejelser. Fordelen ved benzodiazepiner er den hurtigere løsning af angstsymptomer end antidepressiva. Ulempen er muligheden for at udvikle benzodiazepinafhængighed.

APA anbefaler ikke benzodiazepiner til personer med symptomer på depression eller nyligt stofmisbrug. APA-retningslinjerne siger, at farmakoterapi mod panikangst generelt bør fortsættes i mindst et år, og at klinisk erfaring viser, at benzodiazepiner kan fortsættes for at forhindre tilbagefald . Selvom der er blevet rejst store spørgsmål om udviklingen af ​​benzodiazepintolerance og abstinenser , er der ingen tegn på signifikant dosiseskalering hos patienter, der får langtidsbehandling med benzodiazepiner. For mange af disse patienter forbliver kontinuerlige doser af benzodiazepiner effektive i flere år [35] .

National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) i Det Forenede Kongerige kom efter at have udarbejdet en systematisk gennemgang til en anden konklusion. Review-forfatterne satte spørgsmålstegn ved nøjagtigheden af ​​ikke - placebo -kontrollerede undersøgelser, og på baggrund af resultaterne af placebo-kontrollerede undersøgelser anbefaler NICE ikke brugen af ​​benzodiazepiner i mere end 2-4 uger, da tolerance og fysisk afhængighed udvikler sig hurtigt, med abstinenssymptomer, herunder genopretning af angst, der opstår efter brug af disse lægemidler i 6 uger eller mere [33] [36] . Benzodiazepiner bliver dog fortsat ordineret til langvarig behandling af angstlidelser , selvom selektive serotoningenoptagelseshæmmere i kombination med kognitiv adfærdsterapi samt nyere lægemidler (serotonin- og noradrenalin-genoptagelseshæmmere, pregabalin ) anbefales som foretrukne lægemidler til disse lidelser [37] . NICE vurderer, at langvarig brug af benzodiazepiner til behandling af panikangst med eller uden agorafobi er uacceptabel, har ingen langsigtet effekt og anbefales derfor ikke i kliniske retningslinjer. Psykologiske terapier , såsom kognitiv adfærdsterapi, anbefales som førstelinjebehandling for panikangst; benzodiazepiner har vist sig at interferere med den terapeutiske effekt af disse behandlinger [33] .

Benzodiazepiner gives sædvanligvis oralt, men i meget sjældne tilfælde kan lorazepam eller diazepam gives intravenøst ​​til behandling af panikanfald [31] .

Generaliseret angstlidelse

Benzodiazepiner er effektive i korttidsbehandling af generaliseret angstlidelse (GAD), men har ikke vist sig at være effektive på lang sigt [38] . Ifølge National Institute of Health and Clinical Excellence kan benzodiazepiner bruges til hurtigt at lindre GAD, når det er nødvendigt. De bør dog ikke ordineres i mere end 2-4 uger. Kun antidepressiva anbefales af NICE til langtidsbehandling af GAD [39] .

Derudover anbefaler den canadiske psykiatriske forening (CPA) kun benzodiazepinerne alprazolam , bromazepam , lorazepam og diazepam som andenlinjepræparater, hvis behandling med to forskellige antidepressiva har slået fejl. Benzodiazepiner kan dog bruges i en kort periode for at lindre alvorlig angst og uro . CPA-retningslinjerne bemærker, at efter 4-6 ugers brug kan virkningen af ​​benzodiazepiner falde til placeboniveauer, og at benzodiazepiner er mindre effektive end antidepressiva til at kontrollere drøvtyggende angst, hovedsymptomet på GAD. Men i nogle tilfælde kan langtidsbehandling med benzodiazepiner som supplement til antidepressiva være berettiget [40] .

Søvnløshed

Benzodiazepiner kan bruges til kortvarig behandling af søvnløshed . Deres brug i mere end 2-4 uger anbefales ikke på grund af risikoen for afhængighed. Intermitterende brug af benzodiazepiner ved den laveste effektive dosis foretrækkes. De forbedrer søvnen ved at reducere tiden i sengen før sengetid, forlænge søvntiden og generelt reducere vågenheden [41] [42] . De forringer dog søvnkvaliteten ved at øge den lette søvn og mindske den dybe søvn. Andre ulemper ved hypnotika, herunder benzodiazepiner, omfatter mulig udvikling af tolerance over for deres virkninger, tilbagevenden af ​​søvnløshed, et fald i perioden med ikke-REM-søvn og udvikling af et abstinenssyndrom, som er karakteriseret ved tilbagevenden af ​​søvnløshed og en lang periode med rastløshed og spænding [43] [44] .

Hurtigt virkende benzodiazepiner med kort halveringstid , såsom triazolam , temazepam , anbefales til behandling af søvnløshed [42] . Langtidsvirkende benzodiazepiner som nitrazepam og diazepam har resteffekter, der kan vare ved til næste dag og anbefales generelt ikke til søvnløshed [41] .

Det er fortsat uklart, om de nye ikke-benzodiazepin-hypnotika ( Z-drugs ) vil være bedre end korttidsvirkende benzodiazepiner. Effektiviteten af ​​disse to grupper af lægemidler er den samme [41] [44] . Ifølge US Agency for Healthcare Research and Quality indikerer en indirekte sammenligning, at bivirkninger af benzodiazepiner kan forekomme omkring dobbelt så ofte som nonbenzodiazepiner [44] . Dette kan gøre ikke-benzodiazepiner at foretrække til langtidsbehandling af søvnløshed [42] . NICE UK fandt dog ikke afgørende beviser til fordel for Z-lægemidler. NICE-gennemgangen bemærker, at korttidsvirkende Z-lægemidler er blevet forkert sammenlignet i kliniske forsøg med langtidsvirkende benzodiazepiner. Der har ikke været undersøgelser, der sammenligner korttidsvirkende Z-lægemidler med den tilsvarende dosis af korttidsvirkende benzodiazepiner. På baggrund af dette anbefalede NICE, at sovemedicin blev valgt ud fra omkostninger og patientpræference [41] .

Der er en opfattelse af, at langvarig brug af hypnotika og deres hyppige ordinering er forbundet med unødvendige risici, især for ældre, og er sundhedsskadeligt for befolkningen generelt [45] .

Epileptiske anfald

Langvarige konvulsive epileptiske anfald  er en medicinsk nødsituation. Det kan behandles med hurtigvirkende benzodiazepiner, som er kraftige antikonvulsiva . I hospitalsmiljøet er intravenøs lorazepam (på grund af den hurtigere indtræden af ​​virkning) og diazepam (på grund af den længere virkning) de foretrukne lægemidler i denne situation. Uden for hospitalet praktiseres intravenøs administration ikke, og derfor er der metoder til rektal administration af diazepam eller (senere) bukkal (gennem kinden) administration af midazolam. Sidstnævnte måde er enklere og mere socialt acceptabel [46] [47] .

Da benzodiazepiner først dukkede op, blev de entusiastisk adopteret til behandling af alle former for epilepsi. Døsighed og tolerance har dog forårsaget problemer i forbindelse med deres videre brug, og på nuværende tidspunkt betragtes lægemidler i denne gruppe ikke som lægemidler til langtidsbehandling af epilepsi [48] . Clobazam og clonazepam anvendes i vid udstrækning til behandling af epilepsi [48] . Clobazam er også nyttig til meget kortsigtet forebyggelse af anfald og til menstruationsepilepsi [48] .

Seponering af benzodiazepiner efter langvarig brug ved epilepsi kræver yderligere forsigtighed på grund af risikoen for rebound-syndrom i form af tilbagefald af anfald. Derfor bør dosis reduceres gradvist over en periode på seks måneder eller længere [47] .

Abstinensalkoholsyndrom

Chlordiazepoxid  er det mest almindeligt anvendte benzodiazepin til alkoholafgiftning [49] , men diazepam , lorazepam , gidazepam , oxazepam , phenazepam kan bruges som alternativer. De bruges til at afgifte mennesker, der er motiverede til at holde op med at drikke, og ordineres i en kort periode for at reducere risikoen for at udvikle benzodiazepintolerance og afhængighed [31] :275 .

Benzodiazepiner er det foretrukne valg i behandlingen af ​​alkoholabstinenssyndrom , især til forebyggelse og behandling af farlige komplikationer, anfald og undertrykkelse af alvorlig delirium [50] . Lorazepam er det eneste benzodiazepin med forudsigelig intramuskulær absorption og er det mest effektive til forebyggelse og behandling af akutte anfald [51] .

Andre indikationer

I veterinærmedicin

Benzodiazepiner bruges i dyrlægepraksis som foretrukne lægemidler til behandling af anfald, status epilepticus og stivkrampe , samt vedligeholdelsesterapi for epilepsi (især hos katte) [59] [60] [61] . De er meget udbredt til små og store dyr (heste, grise, kvæg , eksotiske og vilde dyr) for deres angstdæmpende og beroligende virkninger, som præmedicinering, til induktion af anæstesi og som et supplement til anæstesi [59] [62] .

Kontraindikationer

På grund af den muskelafslappende effekt kan benzodiazepiner forårsage respirationsdepression. Af denne grund er de kontraindiceret hos mennesker med myasthenia gravis , søvnapnø , obstruktiv bronkitis og KOL [63] [64] . Benzodiazepiner bør anvendes med forsigtighed hos personer med personlighedsforstyrrelser eller mental retardering på grund af hyppige paradoksale reaktioner [63] [64] . Ved depression kan de forårsage selvmordstendenser [65] og bruges nogle gange til selvmordsoverdoser [ 64] . Personer, der misbruger alkohol, opioider og barbiturater , bør undgå brugen af ​​benzodiazepiner, da der er risiko for livstruende interaktioner med disse stoffer [66] .

Graviditet og amning

I US FDA er benzodiazepiner klassificeret som kategori D eller X, hvilket indikerer en alvorlig risiko for disse lægemidler under graviditeten [67] .

Brug af benzodiazepiner under graviditet har været forbundet med en lille stigning (fra 0,06 til 0,07 %) i risikoen for ganespalte hos nyfødte, men nogle undersøgelser har ikke fundet en sammenhæng mellem benzodiazepiner og udvikling af ganespalte. Deres brug kort før fødslen kan føre til medfødt amyotoni, hvor den nyfødte oplever hypotension , hypotermi , sløvhed , åndedrætsbesvær og besvær [68] [69] . Tilfælde af abstinenssyndrom er blevet beskrevet hos nyfødte, som var kronisk eksponeret for benzodiazepiner in utero. Dette syndrom er svært at genkende, da det ikke vises før et par dage efter fødslen, såsom 21 dage for chlordiazepoxid. Symptomerne inkluderer tremor , øget muskeltonus, hyperrefleksi , hyperaktivitet og opkastning, og det kan tage op til 3-6 måneder at vise sig [68] [70] . Hvis brugen af ​​benzodiazepiner under graviditeten stadig er nødvendig, bør sikrere lægemidler såsom diazepam eller chlordiazepoxid vælges, og mere skadelige lægemidler såsom alprazolam eller triazolam anbefales ikke . Brug af en lav effektiv dosis i en kort periode minimerer risikoen for det ufødte barn [71] .

Benzodiazepiner bør også undgås under amning [72] :54 : disse lægemidler passerer let over i mælken og kan forårsage hypotension, sløvhed og døsighed hos nyfødte [72] :172 .

Ældre patienter

Fordelene ved benzodiazepiner er minimale, og risikoen er højere hos ældre [73] [74] . Ældre mennesker har en øget risiko for afhængighed og er mere modtagelige for bivirkninger såsom hukommelsesproblemer, sedation i dagtimerne, nedsat motorisk koordination og en øget risiko for trafikulykker og traumatiske fald [75] . Virkningerne af langvarig benzodiazepinbrug og benzodiazepinafhængighed i høj alder kan ligne demens , depression eller angstsyndromer og udvikler sig over tid. Den negative effekt på kognitive funktioner (kognition) kan forveksles med virkningerne af alderdom. Benzodiazepiner bør anvendes med forsigtighed hos ældre og kun i en kort periode ved lave doser [76] [77] . Hos ældre foretrækkes kort- og mellemvirkende benzodiazepiner som oxazepam og temazepam. De stærke benzodiazepiner alprazolam og triazolam og langtidsvirkende benzodiazepiner anbefales ikke til ældre på grund af øgede bivirkninger. Ikke- benzodiazepiner såsom zaleplon og zolpidem og lavdosis beroligende antidepressiva bruges nogle gange som alternativer til benzodiazepiner [77] [78] .

Benzodiazepiner er nogle gange ordineret til at behandle adfærdsmæssige symptomer på demens. Men ligesom antidepressiva er der kun få beviser for deres effektivitet, selvom antipsykotika har vist en vis fordel [79] [80] . Benzodiazepinernes evne til at svække kognitionen, som ofte viser sig i høj alder, kan ifølge nogle data forværre demens [81] , selvom deres effekt på demens forbliver uklar ifølge andre data [82] .

Bivirkninger

De mest almindelige bivirkninger af benzodiazepiner er forbundet med deres beroligende og muskelafslappende virkning. Disse omfatter døsighed, svimmelhed, nedsat opmærksomhed og koncentration. Tab af koordination kan føre til fald og skader, især hos ældre [63] [83] [84] [85] . Det kan også føre til dårlige kørefærdigheder og øget sandsynlighed for trafikulykker [86] [87] . Nedsat libido og erektil dysfunktion  er almindelige bivirkninger. Depression og disinhibition (disinhibition) kan forekomme. Hypotension og respirationsdepression kan forekomme ved intravenøs administration af benzodiazepiner [63] [83] . Mulig dysartri , nedsat myokardiekontraktilitet og som følge heraf hjertevolumen, vasodilaterende effekt ( diazepam ), sænkning af bevægelsen af ​​mad gennem tarmene ( clonazepam , lorazepam ) [88] . Mindre almindelige bivirkninger omfatter kvalme og ændringer i appetit, sløret syn, forvirring, eufori , depersonalisering og mareridt. Tilfælde af giftig leverskade er blevet beskrevet, men er meget sjældne [31] :183-189 . Mulig svækkelse af arbejdsevnen, hukommelse, søvnløshed , rysten , hududslæt, overdreven vægtøgning, lavt blodtryk , hos ældre - en kortvarig tilstand af forvirring [89] . Psykofarmakologisk delirium kan forekomme med højdosis benzodiazepiner [90] . Der er evidens for, at brugen af ​​benzodiazepiner formentlig fører til en øget risiko for dødelighed [91] . I et veludført kohortestudie af patienter med en gennemsnitsalder på 55 år viste benzodiazepiner og lignende lægemidler at fordoble dødeligheden [92] .

Benzodiazepiner kan forværre depressive symptomer og øge risikoen for selvmordsadfærd. Ifølge kliniske observationer og forsøg kan patienter med angst- og panikangst, når de behandles med benzodiazepiner, efterfølgende udvikle tegn på depression [93] .

Paradoksale effekter

Nogle gange opstår paradoksale reaktioner med benzodiazepiner, såsom øgede anfald hos epileptikere, [94] aggressivitet , impulsivitet, irritabilitet og selvmordsadfærd. Disse reaktioner forklares som en konsekvens af disinhibition, det vil sige tabet af kontrol over socialt uacceptabel adfærd. Paradoksale reaktioner er sjældne i den generelle befolkning med en forekomst på 1%, hvilket svarer til placebo [95] [96] . De forekommer dog med større hyppighed hos stofmisbrugere, personer med borderline personlighedsforstyrrelse , børn og patienter, der tager høje doser benzodiazepiner [97] [98] . I disse grupper er impulsiv problemløsning måske den vigtigste risikofaktor for disinhibition; indlæringsvanskeligheder og neurologiske lidelser udgør også en betydelig risiko. De fleste rapporter om disinhibering involverer brugen af ​​høje doser og potente benzodiazepiner [96] . Paradoksale effekter kan også forekomme efter kronisk brug af benzodiazepiner [99] .

Kognitive effekter

Kortvarig brug af benzodiazepiner påvirker flere kognitionsområder negativt - den mest bemærkelsesværdige effekt er obstruktionen af ​​dannelsen og konsolideringen af ​​minder om nyt materiale, og fuldstændig anterograd amnesi kan forekomme [63] . Forskere har dog modsatrettede meninger om virkningerne af langvarig brug. Nogle af forfatterne mener, at mange af de negative korttidseffekter fortsætter ved længere tids brug, kan endda øges, og at de ikke forsvinder efter seponering af benzodiazepiner. Andre mener, at kognitiv svækkelse ved kronisk brug af benzodiazepiner kun forekommer i en kort periode, eller at årsagen til disse underskud ikke er stofferne i sig selv, men de angstlidelser, der førte til behovet for at tage dem. Selvom der ikke er tilstrækkeligt videnskabeligt bevis på dette emne, blev der udført en metaanalyse af 13 små undersøgelser [100] [101] , som viste, at langvarig brug af benzodiazepiner er forbundet med moderate til alvorlige bivirkninger, der påvirker alle kognitionsområder, med synshandicap oftest forekommende -rumlig hukommelse. Der var også et fald i IQ , nedsat hånd-øje-koordination, informationsbehandling, verbal indlæring og koncentration. Forfatterne af metaanalysen bemærker dog selv begrænsningerne ved dens anvendelse.

Effekter af langvarig brug

FDA har ikke godkendt benzodiazepiner til langtidsbrug. Bivirkninger af langvarig brug af benzodiazepiner omfatter en generel forringelse af fysisk og mental sundhed , som har tendens til at forværres over tid. Bivirkninger kan omfatte kognitiv svækkelse , hukommelsesbesvær, koncentrationsevne og affektive og adfærdsmæssige problemer. Nedsættelsen kan fortsætte hos personer, der er holdt op med at tage benzodiazepiner [102] . Følelser af forvirring, vanskeligheder med konstruktiv tænkning, tab af interesse for sex, hobbyer, agorafobi og social fobi , øget angst og depression, manglende evne til at opleve eller udtrykke følelser [103] [104] og ændrede opfattelser af sig selv, miljø og relationer med andre kan forekomme mennesker [101] .

Abstinenssyndrom

Tolerance, afhængighed og tilbagetrækning

Udviklingen af ​​tolerance og afhængighed er et stort problem ved kronisk benzodiazepinbrug. Tolerance viser sig i form af en svækkelse af de farmakologiske virkninger og udvikler sig ret hurtigt til de beroligende, hypnotiske, antikonvulsive og muskelafslappende virkninger af benzodiazepiner. Tolerance over for den beroligende virkning udvikler sig langsommere [54] og over for den amnestiske effekt ser det ikke ud til at forekomme generelt [81] . Der er dog modstridende evidens vedrørende tolerance over for den angstdæmpende effekt, med evidens for, at benzodiazepiner forbliver effektive [105] , modsat evidens baseret på en systematisk gennemgang af litteraturen om, at tolerance forekommer hyppigt [33] [106] og nogle beviser for, at angst kan øges ved langvarig brug [54] . Spørgsmålet om tolerance over for den amnestiske virkning af benzodiazepiner forbliver også uklart [107] . Nogle beviser tyder på, at tolerance er delvist udviklet, og "hukommelsessvækkelse er begrænset til et snævert tidsrum på 90 minutter efter hver dosis" [108] .

Benzodiazepinernes evne til at forårsage lægemiddelafhængighed er blevet bredt beskrevet i litteraturen. Problemet med benzodiazepinafhængighed og misbrug skyldes primært unødvendigt lange behandlingsforløb. Siden 1990'erne har de fleste internationale og indenlandske anbefalinger foreslået skarpt at begrænse varigheden af ​​behandlingen med disse lægemidler til 1 måned eller endda 1-2 uger for at lindre akutte angstsymptomer [88] .

Seponering af benzodiazepiner eller en kraftig reduktion af dosis, selv efter et relativt kort behandlingsforløb (tre til fire uger), kan føre til to syndromer - "rebound" og abstinenser. Med "rebound"-syndromet opstår symptomer igen, som patienten behandles for, men i en mere alvorlig form. Abstinenssyndrom - nye symptomer, der opstår, når du holder op med at tage et benzodiazepin; dette er hovedtegnet på fysisk afhængighed [108] .

Manifestationer og behandling af abstinenssyndrom

De mest almindelige symptomer på benzodiazepin abstinenser er: søvnløshed, forstyrrelse af maven, rysten , agitation, frygt [108] , muskelsmerter, irritabel-angstelig ( dysforisk ) tilstand [109] . Takykardi , mild systolisk hypertension , hovedpine [110] , irritabilitet, overdreven svedtendens, depersonalisering , derealisering , overfølsomhed over for stimuli, depression , selvmordsadfærd , psykose , anfald og delirium kan også forekomme . Alvorlige symptomer skyldes sædvanligvis pludselig eller overdrevent hurtig seponering [111] . Andre risikofaktorer for abstinenser, udover brat seponering, er typen af ​​lægemiddel (risikoen for abstinenser er højere med kraftige lægemidler med kort halveringstid, såsom alprazolam, triazolam, lorazepam), varigheden af ​​brugen (risikoen for abstinenser øges over tid), dosis, diagnose (patienter med panikanfald er mere tilbøjelige til at udvikle syndromet), personlighedstræk (patienter med passivt afhængige, hysteriske , somatiserede og asteniske træk er mere modtagelige for abstinenssymptomer) [110] .

Da brat seponering af et benzodiazepin kan være farligt, anbefales gradvis dosisreduktion [112] . Abstinenssymptomer kan forekomme ved gradvis dosisreduktion, men de er normalt mindre udtalte og kan vedvare som en manifestation af et forlænget abstinenssyndrom i flere måneder efter seponering af benzodiazepiner [113] . Cirka 10 % af patienterne oplever et langvarigt abstinenssyndrom, som kan vare i mange måneder og i nogle tilfælde et år eller mere [114] .

Langsom og gradvis abstinens, under hensyntagen til de individuelle karakteristika og om nødvendigt med psykologisk støtte, er den mest effektive måde at behandle abstinenssyndrom på. Dette syndrom korrigeres bedre, når fysisk afhængige patienter overføres til ækvivalente doser af diazepam, da diazepam har den længste halveringstid af alle benzodiazepiner, metaboliseres til langtidsvirkende aktive metabolitter og fås som svagt aktive tabletter, der kan opdeles i mindre doser [28] . Det har også den fordel, at det er tilgængeligt i flydende form, hvilket giver mulighed for endnu langsommere dosisreduktioner [112] . Chlordiazepoxid , som også har en lang halveringstid og langtidsvirkende aktive metabolitter, kan bruges som et alternativ [28] [115] .

Ikke -benzodiazepiner er kontraindiceret, når benzodiazepiner seponeres, fordi de har krydstolerance med benzodiazepiner og kan være vanedannende [54] . Alkohol har også krydstolerance med benzodiazepiner, er mere giftigt, og derfor skal man passe på at undgå at skifte fra en afhængighed til en anden. Fluoroquinoloner bør undgås ved abstinenser , da de fortrænger benzodiazepiner fra deres bindingssted og reducerer GABA-funktionen og derved forværrer abstinenssymptomer [28] . Antipsykotika anbefales ikke til benzodiazepinabstinenser, især clozapin , olanzapin eller lav-potente phenothiaziner (f.eks. chlorpromazin ), fordi de sænker anfaldstærsklen og kan forværre abstinenseffekter; om nødvendigt skal de bruges med forsigtighed [116] .

Der er bevis for effektiviteten af ​​kognitiv adfærdsterapi ved benzodiazepinabstinenssyndrom: brugen af ​​kognitiv adfærdsterapi på stadiet af tilbagetrækning af disse lægemidler reducerede signifikant manifestationerne af dette syndrom [88] .

Interaktion

Afhængigt af stofskiftevejen kan benzodiazepiner groft opdeles i to grupper. Den største gruppe omfatter benzodiazepiner, som metaboliseres af cytochrom P450 (CYP450) enzymer og har et betydeligt potentiale for lægemiddelinteraktioner. En anden gruppe benzodiazepiner metaboliseres via glucuronidering (binding til glucuronsyre ) og er mindre tilbøjelige til at forårsage lægemiddelinteraktioner generelt. Sådanne lægemidler omfatter for eksempel lorazepam , oxazepam og temazepam [64] .

Mange lægemidler, herunder orale præventionsmidler , nogle antibiotika , antidepressiva og svampedræbende midler, hæmmer cytokrom P450-enzymer i leveren. De sænker eliminationshastigheden af ​​benzodiazepiner, som metaboliseres af CYP450, hvilket fører til lægemiddelakkumulering og øgede bivirkninger. På den anden side er der lægemidler, der inducerer cytokrom P450-enzymer, såsom perikonekstrakt , rifampicin og antikonvulsiva carbamazepin og phenytoin , hvilket accelererer elimineringen af ​​mange benzodiazepiner og mindsker deres virkninger [66] [117] . Når de bruges sammen med benzodiazepiner, forstærker alkohol, opioider og andre centralnervesystemdepressiva deres virkninger. Dette fører ofte til øget sedation, inkoordination, respirationsdepression og andre bivirkninger, der kan føre til døden [66] [117] . Patienter, der tager benzodiazepiner, bør afholde sig fra alkohol og andre stoffer og stoffer, såsom beroligende midler , hypnotika , barbiturater , antihistaminer og antikonvulsiva, medmindre det er specifikt instrueret af en læge [89] .

Når benzodiazepiner kombineres med antihypertensiva , observeres et stærkt fald i blodtrykket. Kombinationen af ​​benzodiazepiner med MAO-hæmmere kan føre til kramper, en udtalt beroligende effekt, aggressivitet. Når det kombineres med antiepileptiske lægemidler , ændres hyppigheden eller sværhedsgraden af ​​epileptiske anfald [118] :196 .

Der er en opfattelse af, at antacida kan bremse absorptionen af ​​nogle benzodiazepiner [66] .

Overdosis

I sig selv forårsager benzodiazepiner sjældent alvorlige komplikationer ved overdosering [119] ; statistikker i England viste, at benzodiazepiner resulterede i døden i 3,8 % af alle tilfælde af forgiftning med et enkelt lægemiddel [120] . Men kombinationen af ​​disse lægemidler med alkohol , opioider eller tricykliske antidepressiva øger toksiciteten signifikant [121] [122] [123] . Ældre er mere følsomme over for bivirkninger af benzodiazepiner, og forgiftning kan kun forekomme ved længere tids brug [124] . Benzodiazepiner varierer i graden af ​​toksicitet; Temazepam menes at være mest giftigt ved overdosis og når det kombineres med andre lægemidler [125] [126] . Symptomer på overdosering af benzodiazepin kan omfatte døsighed, sløret tale , nystagmus , hypotension , ataksi , koma , respirationsdepression og hjertestop [123] . Benzodiazepiner er meget sikrere ved overdosis end barbiturater [127] .

Der er en benzodiazepinantagonist - flumazenil . Dets rutinemæssige brug som modgift anbefales ikke på grund af den høje risiko for resedation og kramper [128] . I en dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse af 326 patienter oplevede 4 patienter alvorlige bivirkninger og 61 % oplevede resedation efter brug af flumazenil [129] . Der er mange kontraindikationer for dets brug. Det er kontraindiceret hos patienter med en anamnese med langvarig brug af benzodiazepiner, hos patienter, der tager stoffer, der sænker krampetærsklen eller kan føre til arytmier , og hos patienter med nedsat vitale funktioner [130] . En undersøgelse viste, at kun 10% af patienter med benzodiazepinoverdosis var egnede til behandling med flumazenil [131] .

Se også

Noter

  1. ↑ McKernan RM; Rosahl TW, Reynolds DS, Sur C., Wafford KA, Atack JR, Farrar S., Myers J., Cook G., Ferris P., Garrett L., Bristow L., Marshall G., Macaulay A., Brown N. ., Howell O., Moore KW, Carling RW, Street LJ, Castro JL, Ragan CI, Dawson GR, Whiting PJ. Sedative, men ikke angstdæmpende egenskaber af benzodiazepiner medieres af GABA(A)-receptoren alpha1-subtype  //  Nature Neuroscience . : journal. - 2000. - Juni ( bind 3 , nr. 6 ). - S. 587-592 . - doi : 10.1038/75761 . — PMID 10816315 .
  2. ↑ Depressiva og potensering af andre lægemidler . Hentet 14. november 2008. Arkiveret fra originalen 7. december 2008.
  3. ↑ Leikin JB, Krantz AJ, Zell-Kanter M., Barkin RL, Hryhorczuk DO Kliniske træk og håndtering af forgiftning på grund af hallucinogene stoffer  // Med  Toxicol Adverse Drug Exp : journal. - 1989. - Bd. 4 , nr. 5 . - S. 324-350 . — PMID 2682130 .
  4. ↑ Sternbach LH Benzodiazepinhistorien  // J  Med Chem : journal. - 1979. - Bd. 22 , nr. 1 . - S. 1-7 . - doi : 10.1021/jm00187a001 . — PMID 34039 .
  5. ↑ Miller NS, Gold MS Benzodiazepiner: genovervejet  //  Adv Alcohol Subst Abuse. - 1990. - Bd. 8 , nr. 3-4 . - S. 67-84 . — PMID 1971487 .
  6. ↑ Ronald D. Miller MD, Lars I. Eriksson, Lee A. Fleisher MD, Jeanine P. Wiener-Kronish MD, William L. Young. Millers anæstesi. - Churchill Livingstone, 2009. - 3312 s. — ISBN 978-1416066248 .
  7. ↑ Armin Walser, Rodney I. Fryer, Louis Benjamin. Imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepiner. US patent 4166185, udstedt til Hoffmann-LaRoche 28. august 1979.
  8. ↑ Shorter E. Benzodiazepines // A Historical Dictionary of Psychiatry  . - Oxford University Press , 2005. - S.  41 -2. — ISBN 0-19-517668-5 .
  9. ↑ King MB Er der stadig en rolle for benzodiazepiner i almen praksis? (engelsk)  // Br J Gen Pract : journal. - 1992. - Bd. 42 , nr. 358 . - S. 202-205 . — PMID 1389432 .
  10. ↑ Peart R. Memorandum af Dr. Reg Peart . Bevisprotokoller . Select Committee on Health, House of Commons, UK Parliament (1. juni 1999). Hentet 27. maj 2009. Arkiveret fra originalen 6. juni 2012.
  11. ↑ Nina Lakhani . Narkotika forbundet med hjerneskade for 30 år siden , Storbritannien: The Independent on Sunday (7. november 2010). Arkiveret fra originalen den 3. september 2017. Hentet 29. september 2017.
  12. ↑ Lader M. Benzodiazepinernes effektivitet: virker de eller ej?  (engelsk)  // Expert Rev Neurother : journal. - 2008. - Bd. 8 , nr. 8 . - S. 1189-1191 . - doi : 10.1586/14737175.8.8.1189 . — PMID 18671662 .
  13. ↑ Jufe, G.S. [Nye hypnotika: perspektiver fra søvnfysiologi]  (engelsk)  // Vertex : journal. - 2007. - Jul-Aug ( bind 18 , nr. 74 ). - S. 294-299 . — PMID 18265473 .
  14. ↑ Lemmer B. Søvn  - vågen cyklus og sovepiller  // Fysiologi & adfærd : journal. — Elsevier , 2007. — Vol. 90 , nr. 2-3 . - S. 285-293 . - doi : 10.1016/j.physbeh.2006.09.006 . — PMID 17049955 .
  15. ↑ 1 2 Olsen RW, Betz H. GABA og glycin // Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular and Medical Aspects  (engelsk) / Siegel GJ, Albers RW, Brady S., Price DD (red.). — 7. - Elsevier , 2006. - S. 291-302. — ISBN 0-12-088397-X .
  16. ↑ 1 2 Zavala F. Benzodiazepiner, angst og immunitet  // Pharmacol Ther  : journal  . - 1997. - Bd. 75 , nr. 3 . - S. 199-216 . - doi : 10.1016/S0163-7258(97)00055-7 . — PMID 9504140 .
  17. ↑ 1 2 Narimatsu E., Niiya T., Kawamata M., Namiki A. [Depressionsmekanismerne af benzodiazepiner, barbiturater og propofol af excitatoriske synaptiske transmissioner medieret af adenosin neuromodulation]  (japansk)  // Masui. - 2006. -第55巻,第6数. —第684—691頁. — PMID 16780077 .
  18. ↑ 1 2 Moss GP Nomenclature of fusioned and bridged fusioned ring systems (IUPAC Recommendations 1998  )  // Pure Appl Chem  : journal. - 1998. - Bd. 70 , nr. 1 . - S. 143-216 . doi : 10.1351 / pac199870010143 .
  19. ↑ Madsen U., Bräuner-Osborne H., Greenwood JR, Johansen TN, Krogsgaard-Larsen P., Liljefors T., Nielsen M., Frølund B. GABA and Glutamate receptor ligands and their therapeutic potential in CNS disorders // Drug Discovery Håndbog  (engelsk) / Gad SC. — Hoboken, NJ: Wiley-Interscience/J. Wiley, 2005. - S. 797-907. — ISBN 0-471-21384-5 .
  20. ↑ Johnston GA GABA A -receptorfarmakologi  (engelsk)  // Pharmacol Ther  : journal. - 1996. - Bd. 69 , nr. 3 . - S. 173-198 . - doi : 10.1016/0163-7258(95)02043-8 . — PMID 8783370 .
  21. ↑ Rudolph U., Möhler H. GABA-baserede terapeutiske tilgange: GABA A receptor subtype funktioner  //  Curr Opin Pharmacol : journal. - 2006. - Bd. 6 , nr. 1 . - S. 18-23 . - doi : 10.1016/j.coph.2005.10.003 . — PMID 16376150 .
  22. ↑ Wafford KA, Macaulay AJ, Fradley R., O'Meara GF, Reynolds DS, Rosahl TW Differentiering af rollen for gamma-aminosmørsyre type A (GABA A ) receptor subtyper  (engelsk)  // Biochem Soc Trans : journal. - 2004. - Bd. 32 , nr. Pt3 . - S. 553-556 . - doi : 10.1042/BST0320553 . — PMID 15157182 .
  23. ↑ Hevers W., Luddens H. Diversiteten af ​​GABAA - receptorer. Farmakologiske og elektrofysiologiske egenskaber af GABA A -kanalundertyper  (engelsk)  // Mol Neurobiol : journal. - 1998. - Bd. 18 , nr. 1 . - S. 35-86 . - doi : 10.1007/BF02741459 . — PMID 9824848 .
  24. ↑ A.A. Bunyatyan, V.M. Mizikov, G.V. Babalyan, E.O. Borisova m.fl. Rationel farmakoanæstesiologi. - Moskva: Littera, 2006. - 800 s. - 7000 eksemplarer.  — ISBN 5-98216-040-7 .
  25. ↑ Arvat E., Giordano R., Grottoli S., Ghigo E. Benzodiazepiner og hypofyseforreste funktion  // J Endocrinol  Invest : journal. - 2002. - Bd. 25 , nr. 8 . - s. 735-747 . — PMID 12240908 .
  26. ↑ Zisterer DM, Williams DC Perifer-type benzodiazepinreceptorer  //  Gen Pharmacol. - 1997. - Bd. 29 , nr. 3 . - S. 305-314 . - doi : 10.1016/S0306-3623(96)00473-9 . — PMID 9378234 .
  27. ↑ Dikeos DG, Theleritis CG, Soldatos CR Benzodiazepiner: effekter på søvn // Sleep Disorders: Diagnosis and Therapeutics  (engelsk) / Pandi-Perumal SR, Verster JC, Monti JM, Lader M., Langer SZ (red.). — Informa Healthcare, 2008. - S. 220-222. — ISBN 0-415-43818-7 .
  28. ↑ 1 2 3 4 Ashton CH Benzodiazepiner: hvordan de virker og hvordan man trækker sig tilbage (alias The Ashton Manual  ) . - 2002.
  29. ↑ Side C., Michael C. , Sutter M., Walker M., Hoffman B.B. Integrated Pharmacology  . — 2. — CV Mosby, 2002. - ISBN 978-0723432210 .
  30. ↑ Olkkola KT, Ahonen J. Midazolam og andre benzodiazepiner  (engelsk)  // Handb Exp Pharmacol. - 2008. - Bd. 182 , nr. 182 . - S. 335-360 . - doi : 10.1007/978-3-540-74806-9_16 . — PMID 18175099 .
  31. ↑ 1 2 3 4 5 6 Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. British National Formulary = British National Formulary (BNF 57) . - BMJ Group og RPS Publishing, 2009. - ISBN 9780853698456 .
  32. ↑ Stevens JC, Pollack MH Benzodiazepiner i klinisk praksis: overvejelse af deres langsigtede brug og alternative midler  //  Journal of Clinical Psychiatry : journal. - 2005. - Bd. 66 , nr. Smidig 2 . - S. 21-27 . — PMID 15762816 .
  33. ↑ 1 2 3 4 McIntosh A, Cohen A, Turnbull N et al. Kliniske retningslinjer og evidensgennemgang for panikangst og generaliseret angstlidelse . Nationalt Samarbejdscenter for Primærpleje (2004). Hentet 16. juni 2009. Arkiveret fra originalen 6. juni 2012.
  34. ↑ Bandelow B., Zohar J., Hollander E., Kasper S., Möller HJ World Federation of Societies of Biological Psychiatry (  WFSBP //) retningslinjer for farmakologisk behandling af angst, obsessiv-kompulsiv og posttraumatisk stresslidelse Psykiatri: tidsskrift. - 2002. - Oktober ( bind 3 , nr. 4 ). - S. 171-199 . - doi : 10.3109/15622970209150621 . — PMID 12516310 .
  35. ↑ 1 2 3 Arbejdsgruppe om panikangst. APA Practice Guideline for the Treatment of Patients With Panic Disorder, Anden udgave (PDF) (januar 2009). Hentet 12. juli 2009. Arkiveret fra originalen 6. juni 2012.
  36. ↑ Barbui C, Cipriani A. Forslag til optagelse i WHO's modelliste over essentielle lægemidler af en selektiv serotonin-genoptagelseshæmmer for generaliseret angstlidelse . WHO Collaborating Center for Research and Training in Mental Health (2009). Hentet 23. juni 2009. Arkiveret fra originalen 6. juni 2012.
  37. ↑ Cloos JM, Ferreira V. Current use of benzodiazepines in anxiety disorders  //  Current Opinion in Psychiatry : journal. Lippincott Williams & Wilkins, 2009. - Vol. 22 , nr. 1 . - S. 90-95 . - doi : 10.1097/YCO.0b013e32831a473d . — PMID 19122540 .
  38. ↑ Martin JL, Sainz-Pardo M., Furukawa TA, Martín-Sánchez E., Seoane T., Galán C. Benzodiazepiner i generaliseret angstlidelse: heterogenitet af resultater baseret på en systematisk gennemgang og meta-analyse af kliniske forsøg  . )  / / J. Psychopharmacol. (Oxford) : journal. - 2007. - September ( bind 21 , nr. 7 ). - s. 774-782 . - doi : 10.1177/0269881107077355 . — PMID 17881433 .
  39. ↑ Klinisk retningslinje 22 (ændret). Angst: håndtering af angst (panikangst, med eller uden agorafobi og generaliseret angst) hos voksne i primær, sekundær og lokal pleje 23-25. National Institute for Health and Clinical Excellence (2007). Hentet 8. august 2009. Arkiveret fra originalen 6. juni 2012.
  40. ↑ Canadian Psychiatric Association. retningslinjer for klinisk praksis. Håndtering af angstlidelser  (engelsk)  // Can J Psychiatry : journal. - 2006. - Juli ( bd. 51 , nr. 8 Suppl 2 ). - S. 51S-55S . — PMID 16933543 . Arkiveret fra originalen den 14. juli 2010. Arkiveret kopi (ikke tilgængeligt link) . Dato for adgang: 27. februar 2011. Arkiveret fra originalen den 14. juli 2010. 
  41. ↑ 1 2 3 4 Vejledning om teknologivurdering 77. Vejledning om brugen af ​​zaleplon, zolpidem og zopiclon til kortsigtet behandling af søvnløshed . National Institute for Clinical Excellence (april 2004). Hentet 26. juli 2009. Arkiveret fra originalen 6. juni 2012.
  42. ↑ 1 2 3 Ramakrishnan K., Scheid DC Behandlingsmuligheder for søvnløshed  (engelsk)  // American Family Physician : journal. - 2007. - August ( bind 76 , nr. 4 ). - s. 517-526 . — PMID 17853625 .
  43. ↑ D. Maiuro PhD, Roland. Håndbog i integrativ klinisk psykologi, psykiatri og adfærdsmedicin : perspektiver, praksis og forskning  . — Springer Publishing Company, 2009. - S. 128-130. - ISBN 0-8261-1094-0 .
  44. ↑ 1 2 3 Buscemi N, Vandermeer B, Friesen C, Bialy L, Tubman M, Ospina M, Klassen TP, Witmans M. Manifestations and Management of Chronic Insomnia in Adults. Resumé, evidensrapport/teknologivurdering: Nummer 125 . Styrelsen for Sundhedsforskning og Kvalitet (juni 2005). Arkiveret fra originalen den 6. juni 2012.
  45. ↑ Hvad er der galt med at ordinere hypnotika? (engelsk)  // Drug Ther Bull : journal. - 2004. - Bd. 42 , nr. 12 . - S. 89-93 . - doi : 10.1136/dtb.2004.421289 . — PMID 15587763 .
  46. ↑ Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Diagnose og behandling af epilepsi hos voksne 17-9 (2005). Hentet 5. juni 2009. Arkiveret fra originalen 27. juni 2012.
  47. ↑ 1 2 Stokes T., Shaw EJ, Juarez-Garcia A., Camosso-Stefinovic J., Baker R. Clinical Guidelines and Evidence Review for the Epilepsies: Diagnosis and management in adults and children in primary and secondary  care . - London: Royal College of General Practitioners, 2004. - S. 61, 64-65.
  48. ↑ 1 2 3 Shorvon SD Medicinsk behandling af epilepsi i ILAE's århundrede: de 2. 50 år, 1959-2009  (engelsk)  // Epilepsia : journal. - 2009. - Marts ( bind 50 , nr. Suppl 3 ). - S. 93-130 . - doi : 10.1111/j.1528-1167.2009.02042.x . — PMID 19298435 .
  49. ↑ Ashworth M., Gerada C. ABC for mental sundhed. Afhængighed og afhængighed--II: Alkohol  (engelsk)  // BMJ  : tidsskrift. - 1997. - Bd. 315 , nr. 7104 . - S. 358-360 . — PMID 9270461 .
  50. ↑ Ebell MH Benzodiazepiner til alkoholabstinenser  // American Family  Physician : journal. - 2006. - April ( bd. 73 , nr. 7 ). — S. 1191 . — PMID 16623205 .
  51. ↑ Peppers MP Benzodiazepiner til alkoholabstinenser hos ældre og hos patienter med leversygdom  //  Farmakoterapi : tidsskrift. - 1996. - Bd. 16 , nr. 1 . - S. 49-57 . — PMID 8700792 .
  52. ↑ Broscheit, J.; Kranke, P. [Den præoperative medicin: baggrund og specifikke indikationer for valg af lægemidler]  //  Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther : journal. - 2008. - Februar ( bind 43 , nr. 2 ). - S. 134-143 . - doi : 10.1055/s-2008-1060547 . — PMID 18293248 .
  53. ↑ Devlin, JW.; Roberts, RJ. Farmakologi af almindeligt anvendte analgetika og beroligende midler på intensivafdelingen: benzodiazepiner, propofol og opioider  //  Crit Care Clin : journal. - 2009. - Juli ( bind 25 , nr. 3 ). - S. 431-449 . - doi : 10.1016/j.ccc.2009.03.003 . — PMID 19576523 .
  54. ↑ 1 2 3 4 Ashton CH Diagnosticering og håndtering af benzodiazepinafhængighed  //  Curr Opin Psychiatry. - 2005. - Bd. 18 , nr. 3 . - S. 249-255 . - doi : 10.1097/01.yco.0000165594.60434.84 . — PMID 16639148 .
  55. ↑ Mañon-Espaillat R., Mandel S. Diagnostiske algoritmer for neuromuskulære sygdomme   // Clin Podiatr Med Surg . - 1999. - Bd. 16 , nr. 1 . - S. 67-79 . — PMID 9929772 .
  56. ↑ Kamen, L.; Henney, H.R.; Runyan, J.D. En praktisk oversigt over brug af tizanidin til spasticitet sekundært til multipel sklerose, slagtilfælde og rygmarvsskade  //  Curr Med Res Opin : journal. - 2008. - Februar ( bind 24 , nr. 2 ). - S. 425-439 . - doi : 10.1185/030079908X261113 . — PMID 18167175 .
  57. ↑ En britisk videnskabsmand har udviklet et lægemiddel, der bringer dig i en tilstand af beruselse uden sundhedsmæssige konsekvenser , RTD (12. november 2013). Arkiveret fra originalen den 5. marts 2016. Hentet 7. januar 2016.
  58. ↑ Af Rebecca Burn-Callander og Zoe Cormier . Bliv fuld uden tømmermænd af syntetisk sprut  (eng.)  (22. januar 2015). Arkiveret fra originalen den 28. januar 2016. Hentet 7. januar 2016.
  59. ↑ 1 2 Merck Veterinary Manual (engelsk) / Kahn CM, Line S., Aiello SE. — 9. - Wiley, 2005. - ISBN 978-0911910506 .
  60. ↑ Frey HH Antikonvulsive lægemidler brugt til behandling af epilepsi  //  Probl Vet Med : journal. - 1989. - Bd. 1 , nr. 4 . - s. 558-577 . — PMID 2520134 .
  61. ↑ Podell M. Anfald hos hunde  //  Dyrlæge Clin North Am Small Anim Pract. - 1996. - Bd. 26 , nr. 4 . - S. 779-809 . — PMID 8813750 .
  62. ↑ Gross ME beroligende midler, α 2 -adrenerge agonister og relaterede midler // Veterinær farmakologi og terapi  (engelsk) / Adams RH (red.). — 8. - Iowa State University Press, 2001. - S.  325-333 . - ISBN 0-8138-1743-9 .
  63. ↑ 1 2 3 4 5 Ballenger JC Benzodiazepinreceptoragonister og -antagonister // Kaplan & Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry  (engelsk) / Sadock VA, Sadock BJ, Kaplan HI (red.). — 7. Lippincott Williams & Wilkins, 2000. - S. 2317-2323. — ISBN 0-683-30128-4 .
  64. ↑ 1 2 3 4 Meyler's Side Effects of Drugs: The International Encyclopedia of Adverse Drug Reactions and Interactions  / Meyler L., Aronson JK. — 15. - Elsevier , 2006. - S.  429 -443. - ISBN 0-444-50998-4 .
  65. ↑ Udvalget for Lægemiddelsikkerhed. Benzodiazepiner, afhængighed og abstinenssymptomer (PDF). Lægemidler og sundhedsprodukter Regulatory Agency (1988). Hentet 28. maj 2009. Arkiveret fra originalen 6. juni 2012.
  66. ↑ 1 2 3 4 Moody D. Lægemiddelinteraktioner med benzodiazepiner // Handbook of Drug Interactions: a Clinical and Forensic Guide  (engelsk) / Raymon LP, Mozayani A (red.). - Humana, 2004. - S. 3-88. — ISBN 1-58829-211-8 .
  67. ↑ Roach SS, Ford SM Sedatives and hypnotics // Introductory Clinical Pharmacology  . — 8. Lippincott Williams & Wilkins, 2006. - S. 236. - ISBN 978-0-7817-7595-3 .
  68. ↑ 1 2 American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Practice Bulletins—Obstetrics. ACOG Practice Bulletin nr. 92: Brug af psykiatrisk medicin under graviditet og amning   // Obstet Gynecol : journal. - 2008. - April ( bd. 111 , nr. 4 ). - S. 1001-1020 . - doi : 10.1097/AOG.0b013e31816fd910 . — PMID 18378767 .
  69. ↑ Dolovich LR, Addis A., Vaillancourt JM, Power JD, Koren G., Einarson TR Benzodiazepinbrug ved graviditet og større misdannelser eller mundspalte: metaanalyse af kohorte- og case-kontrolstudier  (engelsk)  // BMJ  : journal . - 1998. - September ( vol. 317 , nr. 7162 ). - s. 839-843 . — PMID 9748174 .
  70. ↑ American Academy of Pediatrics Committee on Drugs. Neonatal medicinabstinens  (engelsk)  // Pædiatri. — American Academy of Pediatrics, 1998. - Vol. 101 , nr. 6 . - S. 1079-1088 . — PMID 9614425 .
  71. ↑ Iqbal MM, Sobhan T., Ryals T. Effekter af almindeligt anvendte benzodiazepiner på fosteret, det nyfødte barn og det ammende spædbarn  // Psychiatr  Serv : journal. - 2002. - Bd. 53 , nr. 1 . - S. 39-49 . - doi : 10.1176/appi.ps.53.1.39 . — PMID 11773648 . Arkiveret fra originalen den 27. juli 2011. Arkiveret kopi (ikke tilgængeligt link) . Dato for adgang: 27. februar 2011. Arkiveret fra originalen 27. juli 2011. 
  72. ↑ 1 2 Gelder M., Gat D., Mayo R. Oxford Manual of Psychiatry: Per. fra engelsk. - Kyiv: Sphere, 1999. - T. 2. - 436 s. - 1000 eksemplarer.  — ISBN 966-7267-76-8 .
  73. ↑ Tariq SH, Pulisetty S. Pharmacotherapy for insomnia   // Clin Geriatr Med . - 2008. - Bd. 24 , nr. 1 . — S. 93-105, vii . - doi : 10.1016/j.cger.2007.08.009 . — PMID 18035234 .
  74. ↑ Bain KT Håndtering af kronisk søvnløshed hos ældre   // Am J Geriatr Pharmacother . - 2006. - Bd. 4 , nr. 2 . - S. 168-192 . - doi : 10.1016/j.amjopharm.2006.06.006 . — PMID 16860264 .
  75. ↑ Allain H., Bentué-Ferrer D., Polard E., Akwa Y., Patat A. Postural ustabilitet og deraf følgende fald og hoftefrakturer forbundet med brug af hypnotika hos ældre: en sammenlignende gennemgang   // Drugs Aging : journal. - 2005. - Bd. 22 , nr. 9 . - S. 749-765 . - doi : 10.2165/00002512-200522090-00004 . — PMID 16156679 .
  76. ↑ Bogunovic OJ, Greenfield SF Praktisk geriatri: Brug af benzodiazepiner blandt ældre patienter  // Psychiatr  Serv : journal. - 2004. - Bd. 55 , nr. 3 . - S. 233-235 . - doi : 10.1176/appi.ps.55.3.233 . — PMID 15001721 .
  77. ↑ 1 2 Jackson, Stephen G.; Jansen, Paul; Mangoni, Arduino. Udskrivning til ældre  patienter . - Wiley, 2009. - S. 47-48. - ISBN 0-470-02428-3 .
  78. ↑ Rosenthal, Thomas C.; Williams, Mark; Naughton , Bruce J. Kontorpleje geriatri  . - Philadelphia: Lippincott Williams Wilkins, 2006. - S. 260-262. - ISBN 0-7817-6196-4 .
  79. ↑ Snowden M., Sato K., Roy-Byrne P. Vurdering og behandling af plejehjemsbeboere med depression eller adfærdssymptomer forbundet med demens: en gennemgang af litteraturen  (engelsk)  // J Am Geriatr Soc : journal. - 2003. - Bd. 51 , nr. 9 . - S. 1305-1317 . - doi : 10.1046/j.1532-5415.2003.51417.x . — PMID 12919245 .
  80. ↑ Wang PS, Brookhart MA, Setoguchi S., Patrick AR, Schneeweiss S. Psykotropisk medicinbrug til adfærdsmæssige symptomer på demens  //  Curr Neurol Neurosci Rep : journal. - 2006. - Bd. 6 , nr. 6 . - S. 490-495 . - doi : 10.1007/s11910-006-0051-6 . — PMID 17074284 .
  81. ↑ 1 2 Longo LP, Johnson B. Afhængighed: Del I. Benzodiazepiner - bivirkninger, misbrugsrisiko og alternativer   // American Family Physician : journal. - 2000. - April ( bd. 61 , nr. 7 ). - S. 2121-2128 . — PMID 10779253 .
  82. ↑ Hulse GK, Lautenschlager NT, Tait RJ, Almeida OP Demens forbundet med alkohol- og anden stofbrug  //  Int Psychogeriatr : journal. - 2005. - Bd. 17 , nr. Smidig 1 . - P.S109-27 . - doi : 10.1017/S1041610205001985 . — PMID 16240487 .
  83. ↑ 1 2 Tasman A., Lieberman JA Handbook of Psychiatric Drugs  . - Wiley, 2006. - S. 151. - ISBN 0-470-02821-1 .
  84. ↑ Stone KL, Ensrud KE, Ancoli-Israel S. Søvn, søvnløshed og fald hos ældre patienter  (engelsk)  // Sleep Med.. - 2008. - September ( vol. 9 Suppl 1 ). — P.S18-22 . - doi : 10.1016/S1389-9457(08)70012-1 . — PMID 18929314 .
  85. ↑ R.V. Buzunov. Søvnløshed i praksis af en terapeut (utilgængeligt link) . Hentet 18. april 2014. Arkiveret fra originalen 15. juli 2015. 
  86. ↑ Rapoport MJ, Lanctôt KL, Streiner DL  Benzodiazepinbrug og kørsel: en metaanalyse  // J Clin Psychiatry : journal. - 2009. - Bd. 70 , nr. 5 . - s. 663-673 . - doi : 10.4088/JCP.08m04325 . — PMID 19389334 .
  87. ↑ Orriols L., Salmi LR, Philip P. Medicinske lægemidlers indvirkning på trafiksikkerhed: en systematisk gennemgang af epidemiologiske undersøgelser  //  Pharmacoepidemiol Drug Saf : journal. - 2009. - Bd. 18 , nr. 8 . - s. 647-658 . - doi : 10.1002/pds.1763 . — PMID 19418468 .
  88. ↑ 1 2 3 Gorodnichev A.V. Sted for benzodiazepin-beroligende midler i moderne terapi af angstlidelser // Biologiske metoder til terapi af psykiske lidelser (evidensbaseret medicin - klinisk praksis) / Ed. S.N. Mosolov. - Moskva: Forlaget "Social og politisk tankegang", 2012. - S. 759-772. - 1080 s. - 1000 eksemplarer.  - ISBN 978-5-91579-075-8 .
  89. ↑ 1 2 Wittchen G.-U. Encyclopedia of Mental Health / Pr. med ham. OG JEG. Sapozhnikova, E.L. Gushansky. - Moskva: Aletheya, 2006. - 552 s. — (Humanistisk psykiatri). — ISBN 5-89321-124-3 .
  90. ↑ Projekt. Kliniske retningslinjer: Critical Care Therapy in Psychiatry . - Moskva: Russian Society of Psychiatrists, 2015. - 33 s.
  91. ↑ Weich S. , Pearce HL , Croft P. , Singh S. , Crome I. , Bashford J. , Frisher M. Effekt af anxiolytiske og hypnotiske lægemiddelordinationer på mortalitetsrisici: en retrospektiv kohorteundersøgelse.  (engelsk)  // BMJ (Klinisk forskning red.). - 2014. - Bd. 348. - S. 1996. - PMID 24647164 .
  92. ↑ Gøtzsche PC , Young AH , Crace J. Forårsager langvarig brug af psykiatriske stoffer mere skade end gavn?  (engelsk)  // BMJ (Clinical Research Ed.). - 2015. - 12. maj ( bind 350 ). - S. 2435-2435 . - doi : 10.1136/bmj.h2435 . — PMID 25985333 .
  93. ↑ Janiczak F. J., Davis J. M., Preskorn S. H., Ide F. J. Jr. Principper og praksis for psykofarmakoterapi. - 3. - M. , 1999. - 728 s. - ISBN 966-521-031-9 .
  94. ↑ Riss, J.; Cloyd, J.; Gates, J.; Collins, S. Benzodiazepiner i epilepsi: farmakologi og farmakokinetik  // Acta Neurol  Scand : journal. - 2008. - August ( bind 118 , nr. 2 ). - S. 69-86 . - doi : 10.1111/j.1600-0404.2008.01004.x . — PMID 18384456 .
  95. ↑ Saïas T., Gallarda T. [Paradoksale aggressive reaktioner på benzodiazepinbrug: en gennemgang]  (fransk)  // Encephale. - 2008. - Bd. 34 , nr . 4. _ - S. 330-336 . - doi : 10.1016/j.encep.2007.05.005 . — PMID 18922233 .
  96. ↑ 1 2 Paton C. Benzodiazepiner og disinhibition: en anmeldelse  //  Psychiatr Bull R Coll Psychiatr. - 2002. - Bd. 26 , nr. 12 . - S. 460-462 . - doi : 10.1192/pb.26.12.460 .
  97. ↑ Bond AJ Lægemiddelinduceret adfærdshæmning  : forekomst, mekanismer og terapeutiske implikationer  // Lægemidler : journal. - Adis International , 1998. - Vol. 9 , nr. 1 . - S. 41-57 . - doi : 10.2165/00023210-199809010-00005 .
  98. ↑ Trommeslager OH Benzodiazepiner - virkninger på menneskelig præstation og adfærd  //  Forensic Sci Rev : journal. - 2002. - Bd. 14 , nr. 1-2 . - S. 1-14 .
  99. ↑ Ashton H. Narkotikaafhængighed: benzodiazepiner // Cambridge Handbook of Psychology, Health and Medicine  (Eng.) / Ayers S., Baum A., McManus C., Newman S (red.). — 2. - Cambridge University Press , 2007. - S. 675-678. — ISBN 978-0521879972 .
  100. ↑ Barker MJ, Greenwood KM, Jackson M., Crowe SF Kognitive virkninger af langvarig benzodiazepinbrug  : en metaanalyse  // Lægemidler : journal. - Adis International , 2004. - Vol. 18 , nr. 1 . - S. 37-48 . - doi : 10.2165/00023210-200418010-00004 . — PMID 14731058 .
  101. ↑ 1 2 Stewart SA  Benzodiazepinernes virkninger på kognition  // J Clin Psychiatry : journal. - 2005. - Bd. 66 , nr. Smidig 2 . - S. 9-13 . — PMID 15762814 . Arkiveret fra originalen den 15. juli 2011. Arkiveret kopi (ikke tilgængeligt link) . Dato for adgang: 27. februar 2011. Arkiveret fra originalen 7. oktober 2011. 
  102. ↑ Simon F Crowe Elizabeth, K Stranks. De resterende kognitive effekter på mellemlang og lang sigt af benzodiazepinbrug: En opdateret metaanalyse // Archives of Clinical Neuropsychology. – 2017.
  103. ↑ Ashton H. Benzodiazepinafhængighed // Adverse Syndromes and Psychiatric Drugs: A Clinical Guide  (engelsk) / Haddad P., Dursun S., Deakin B (red.). - Oxford University Press , 2004. - S. 239-260. - ISBN 978-0198527480 .
  104. ↑ Hammersley D., Beeley L. Effekterne af medicin på rådgivning // Rådgivning: The BACP Counseling Reader  (engelsk) / Palmer S., Dainow S., Milner P (red.). - Sage, 1996. - Vol. 1. - S. 211-214. — ISBN 978-0803974777 .
  105. ↑ Nardi AE, Perna G. Clonazepam i behandlingen af ​​psykiatriske lidelser  : en opdatering  // Int Clin Psychopharmacol : journal. - 2006. - Maj ( bind 21 , nr. 3 ). - S. 131-142 . - doi : 10.1097/01.yic.0000194379.65460.a6 . — PMID 16528135 .
  106. ↑ Perugi G., Frare F., Toni C.  Diagnose og behandling af agorafobi med panikangst  // Narkotika : journal. - Adis International , 2007. - Vol. 21 , nr. 9 . - s. 741-764 . - doi : 10.2165/00023210-200721090-00004 . — PMID 17696574 .
  107. ↑ Otto MW, Bruce SE, Deckersbach T. Benzodiazepinbrug, kognitiv svækkelse og kognitiv adfærdsterapi for angstlidelser: problemer i behandlingen af ​​en patient i nød  // J  Clin Psychiatry : journal. - 2005. - Bd. 66 , nr. Smidig 2 . - S. 34-8 . — PMID 15762818 . Arkiveret fra originalen den 15. juli 2011. Arkiveret kopi (ikke tilgængeligt link) . Dato for adgang: 27. februar 2011. Arkiveret fra originalen 7. oktober 2011. 
  108. ↑ 1 2 3 Chouinard G. Problemer i klinisk brug af benzodiazepiner: styrke, abstinenser og rebound  // J  Clin Psychiatry : journal. - 2004. - Bd. 65 , nr. Smidig 5 . - S. 7-12 . — PMID 15078112 . Arkiveret fra originalen den 15. juli 2011. Arkiveret kopi (ikke tilgængeligt link) . Dato for adgang: 27. februar 2011. Arkiveret fra originalen 7. oktober 2011. 
  109. ↑ Indre sygdomme. I 10 bøger. Bog 10. Pr. fra engelsk / red. B. Braunwald, K. J. Isselbacher, R. G. Petersdorf m.fl. - Moskva: Medicin, 1997. - 496 s. - ISBN 5-225-00640-X , 0-07-100134-4.
  110. ↑ 1 2 Klinisk psykiatri: [Lærebog. godtgørelse]: Pr. fra engelsk, revideret og yderligere / Kh.I. Kaplan, B.J. Sadok; Ed. og udg. tilføje. Yu.A. Aleksandrovsky, A.S. Avedisova, L.M. Bardenstein og andre; Ch. Red.: T.B. Dmitriev. - Moskva: GEOTAR MEDICINE, 1998. - 505 s. - ISBN 5-88816-010-5 . Original: Pocket Handbook of Clinical Psychiatry / Harold I Kaplan, Benjamin J Sadock. - Baltimore: Williams & Wilkins, 1990. - ISBN 0-683-04583-0 .
  111. ↑ Harrison PC, Gelder MG, Cowen P. Misbruget af alkohol og stoffer // Shorter Oxford Textbook of  Psychiatry . — 5. - Oxford University Press , 2006. - S. 461-462. — ISBN 0-19-856667-0 .
  112. ↑ 1 2 Lader M., Tylee A., Donoghue J.  Abstinens af benzodiazepiner i primærpleje  // Lægemidler : journal. - Adis International , 2009. - Vol. 23 , nr. 1 . - S. 19-34 . - doi : 10.2165/0023210-200923010-00002 . — PMID 19062773 .
  113. ↑ Longmore M., Scally P., Collier J. Kapitel 4 // Oxford Handbook of Clinical Specialties  . — 6. - Oxford University Press , 2003. - S.  366 . — ISBN 0-19-852518-4 .
  114. ↑ Ashton CH Langvarige abstinenssyndromer fra benzodiazepiner  // J  Subst Abuse Treat : journal. - 1991. - Bd. 8 , nr. 1-2 . - S. 19-28 . - doi : 10.1016/0740-5472(91)90023-4 . — PMID 1675688 .
  115. ↑ Lal R., Gupta S., Rao R., Kattimani S. Nødbehandling af stofoverdosis og abstinenser // Stofbrugsforstyrrelse  . - Verdenssundhedsorganisationen (WHO), 2007. - S. 82. . "Generelt bruges et længerevirkende benzodiazepin, såsom chlordiazepoxid eller diazepam, og den indledende dosis titreres nedad." Arkiveret kopi (ikke tilgængeligt link) . Dato for adgang: 27. februar 2011. Arkiveret fra originalen 13. juni 2010. 
  116. ↑ Ebadi, Manuchair. Alfabetisk præsentation af lægemidler // Desk Reference for Clinical Pharmacology  (engelsk) . — 2. — USA: CRC Press , 2007. — S. 512. — ISBN 978-1420047431 .
  117. ↑ 1 2 Norman TR, Ellen SR, Burrows GD Benzodiazepiner i angstlidelser: håndtering af terapi og afhængighed   // Med J Aust : journal. - 1997. - Bd. 167 , nr. 9 . - S. 490-495 . — PMID 9397065 . Arkiveret fra originalen den 13. juni 2001.
  118. ↑ Interaktion mellem lægemidler og effektiviteten af ​​farmakoterapi / L. V. Derimedved, I. M. Pertsev, E. V. Shuvanova, I. A. Zupanets, V. N. Khomenko; udg. prof. I. M. Pertseva. - Kharkov: Megapolis Publishing House, 2001. - 784 s. - 5000 eksemplarer.  — ISBN 996-96421-0-X .
  119. ↑ Gaudreault P., Guay J., Thivierge RL, Verdy I. Benzodiazepinforgiftning. Kliniske og farmakologiske overvejelser og behandling  // Drug  Saf : journal. - 1991. - Bd. 6 , nr. 4 . - S. 247-265 . - doi : 10.2165/00002018-199106040-00003 . — PMID 1888441 .
  120. ↑ Charlson F., Degenhardt L., McLaren J., Hall W., Lynskey M. En systematisk gennemgang af forskning, der undersøger benzodiazepin-relateret dødelighed  //  Pharmacoepidemiol Drug Saf : journal. - 2009. - Bd. 18 , nr. 2 . - S. 93-103 . - doi : 10.1002/pds.1694 . — PMID 19125401 .
  121. ↑ White JM, Irvine RJ Mechanisms of fatal opioid overdose   // Addiction . - 1999. - Bd. 94 , nr. 7 . - s. 961-972 . - doi : 10.1046/j.1360-0443.1999.9479612.x . — PMID 10707430 .
  122. ↑ Robin Mantooth. Toksicitet, benzodiazepiner . eMedicine (28. januar 2010). Hentet 2. oktober 2010. Arkiveret fra originalen 6. juni 2012.
  123. ↑ 1 2 Ramrakha P., Moore K. Kapitel 14: Drug overdoses // Oxford Handbook of Acute Medicine  (engelsk) . — 2. - Oxford University Press , 2004. - P. 791-838 (798). — ISBN 0198520727 .
  124. ↑ Klein-Schwartz W., Oderda G.M. Forgiftning hos ældre. Epidemiologiske, kliniske og ledelsesmæssige overvejelser  //  Lægemidler aldring : journal. - 1991. - Bd. 1 , nr. 1 . - S. 67-89 . - doi : 10.2165/00002512-199101010-00008 . — PMID 1794007 .
  125. ↑ Buckley NA, Dawson AH, Whyte IM, O'Connell DL. Relativ toksicitet af benzodiazepiner ved overdosering  (engelsk)  // BMJ  : journal. - 1995. - Bd. 310 , nr. 28 . - S. 219-221 . — PMID 7866122 .
  126. ↑ Serfaty M., Masterton G. Fatale forgiftninger tilskrevet benzodiazepiner i Storbritannien i løbet af 1980'erne  // British  Journal of Psychiatry  : journal. – Royal College of Psychiatrists, 1994. - Vol. 164 , nr. 1 . - S. 128-129 . — PMID 8104653 .
  127. ↑ Fraser AD Brug og misbrug af benzodiazepinerne  //  Ther Drug Monit. - 1998. - Bd. 20 , nej. 5 . - S. 481-489 . - doi : 10.1097/00007691-199810000-00007 . — PMID 9780123 .
  128. ↑ Seger DL Flumazenil—behandling eller toksin  (eng.)  // J Toxicol Clin Toxicol : journal. - 2004. - Bd. 42 , nr. 2 . - S. 209-216 . - doi : 10.1081/CLT-120030946 . — PMID 15214628 .
  129. ↑ Behandling af benzodiazepinoverdosis med flumazenil. Flumazenil i benzodiazepinforgiftning multicenter studiegruppe  //  Clin Ther : journal. - 1992. - Bd. 14 , nr. 6 . - S. 978-995 . — PMID 1286503 .
  130. ↑ Spivey W. H. Flumazenil og anfald: analyse af 43 tilfælde  //  Clin Ther : journal. - 1992. - Bd. 14 , nr. 2 . - S. 292-305 . — PMID 1611650 .
  131. ↑ Goldfrank L.R. Goldfranks toksikologiske nødsituationer  . - McGraw-Hill Education , 2002. - ISBN 0-07-136001-8 .
  Gå til Wikidata-elementet  Ordbøger og encyklopædier