| Lysosomale lagringssygdomme | |
|---|---|
| I mikrofotografiet , karakteristiske ændringer i strukturen af knoglemarven i Gauchers sygdom - cytoplasmaet af makrofager ligner krøllet silkepapir . Farvet med hæmatoxylin og eosin | |
| ICD-10 | E 75 - E 77 |
| MeSH | D016464 |
| Mediefiler på Wikimedia Commons | |
Lysosomale opbevaringssygdomme er det fælles navn for en gruppe meget sjældne arvelige sygdomme forårsaget af nedsat funktion af lysosomers intracellulære organeller . Disse enkeltmembranorganeller er en del af cellens endomembransystem og specialiserer sig i den intracellulære nedbrydning af stoffer: glykogen , glykosaminoglykaner , glykoproteiner og andre. Lysosomale lagringssygdomme er forårsaget af en genetisk bestemt mangel på lysosomenzymer , som fører til ophobning af makromolekyler , som er substratet for disse enzymer i forskellige organer og væv i kroppen [1] [2] [3] [4] [5 ] ] [6] .
Denne gruppe omfatter mucopolysaccharidoser , mucolipidoser , glycogenoser , sygdomme med akkumulering af lipider, glycoproteiner og andre makromolekyler.
Det kliniske billede af den første arvelige sygdom fra gruppen af lysosomale lagringssygdomme ( Tay-Sachs sygdom ) blev beskrevet i 1881 [7] .
Så, i 1882 [8] blev sygdommen beskrevet , opkaldt efter den franske læge Philippe Gaucher, som først beskrev den.
I 1932 beskrev den hollandske læge John Pompe type 2 glykogenose , senere opkaldt Pompes sygdom efter ham [9] .
I slutningen af 1950'erne og begyndelsen af 1960'erne opdagede den belgiske biokemiker Christian de Duve et al., ved hjælp af cellefraktionering, lysosomer som celleorganeller [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16 ] [17 ] [18] [19] [20] [21] [22] ansvarlig for spaltningen og udnyttelsen af makromolekyler. Denne videnskabelige opdagelse gjorde det muligt hurtigt at afsløre det patofysiologiske grundlag for lysosomale lagringssygdomme [23] .
Pompes sygdom var den første arvelige lidelse , der blev identificeret som en lysosomal oplagringssygdom. I 1963 udgav den belgiske fysiolog og biokemiker Henry Hers ( eng. Henri G. Hers ) et værk, hvori han forbandt årsagen til udviklingen af dette symptomkompleks med α-glucosidase- mangel og foreslog, at andre genetiske sygdomme, herunder mucopolysaccharidoser , var forbundet med mangel på et eller andet enzym [24] .
Fra 2014 kendes mere end 50 lysosomale lagringssygdomme; blandt 7000-8000 nyfødte er omkring en sygdom i denne gruppe diagnosticeret [25] [26] . Hver sygdom optræder individuelt ikke mere end én ud af 100.000 nyfødte, mens forekomsten af en bestemt sygdom i forskellige populationer kan variere betydeligt [25] . Spredningen af mutationer, der fører til enhver sygdom fra gruppen af lysosomale lagringssygdomme, bestemmes af populationsgenetiske faktorer og er først og fremmest forbundet med grundlæggereffekten . En typisk konsekvens af grundlæggereffekten er forskellen i de mest almindelige mutationer af det samme gen i forskellige genetisk isolerede populationer og etniske grupper [27] .
Langt de fleste lysosomale lagringssygdomme nedarves på en autosomal recessiv måde , med undtagelse af tre sygdomme, der er kønsbundne . Disse tre sygdomme omfatter Hunters mucopolysaccharidosis (MPS II) og Fabrys sygdom , som er recessive X-bundne sygdomme , og Danons syndrom [28] , som er en dominerende X-bundet sygdom [2] [3] [5 ] ] [25] .
De fleste af sygdommene i gruppen er forbundet med en genetisk betinget dysfunktion af nogen af de lysosomale hydrolaser . Dette fører til en progressiv ophobning af et mellemliggende substrat inde i cellen , som normalt nedbrydes [28] . Nogle sygdomme i denne gruppe er forårsaget af forstyrrelser af proteiner involveret i vesikulær transport eller i lysosombiogenese. For eksempel er type II mucolipidose (I-cellesygdom) forårsaget af en defekt i phosphoesterase, som er lokaliseret i Golgi-apparatet , en fejlfunktion af dette enzym fører til fejlagtig omdirigering af lysosomale hydrolaser til det ekstracellulære rum i stedet for deres transport fra Golgi-apparat til lysosomet [29] . Selvom lysosomenzymer er proteiner, der udtrykkes i langt de fleste celletyper, forekommer unormal akkumulering af substratmakromolekyler i de celler, væv og organer, der er karakteriseret ved en øget fornyelseshastighed af disse makromolekyler. Den primære ophobning af makromolekyler kan føre til sekundære forstyrrelser i andre biokemiske og cellulære funktioner, hvilket normalt fører til et alvorligt sygdomsforløb i denne gruppe [30] .
Fordi mange lysosomale lagringssygdomme deler et lignende klinisk billede, klassificeres de efter typen af stof, der akkumuleres (f.eks. mucopolysaccharidoser , glycoproteinoser, sphingolipidoser) [28] .
| Lysosomale lagringssygdomme | |
|---|---|
| Mucopolysaccharidoser (MPS) |
|
| Mucolipidoser (ML) | |
| Sphingolipidoser | |
| Oligosaccharidoser |
|
| Voksagtige lipofuscinose neuroner | |
| Andet | |
Nedenfor er klassifikationen i henhold til den aktuelle ICD ( ICD-10- kode er angivet ):
| Lysosomale lagringssygdomme omfatter en gruppe sjældne arvelige stofskiftesygdomme [2] [5] : | |||
|---|---|---|---|
| Sygdom | Kromosom ( gen ) | mangelfuldt enzym | Akkumulerende underlag |
| GM 1 gangliosidose | 3p 21,3 (GLB1) | β-galactosidase | Gangliosid GM 1 , glycoproteiner , keratansulfat . |
| Tay-Sachs sygdom med varianter, GM 2 gangliosidosis |
15q 23-24 (HEXA) | β-Hexosaminidase A | Ganglioside GM 2 |
| Sandhoff syndrom , GM 2 gangliosidosis |
5q13 (HEXB) | β-Hexosaminidase A og B | Ganglioside GM 2 , en globoside |
| Krabbe sygdom , galactosylceramid lipidose | 14q31 (GALC) | Galactosylceramid-β-galactosidase | Forøget forhold mellem galactosecerebrosid og sulfatid |
| Metakromatisk leukodystrofi , sulfatidlipidose | 22q 13.3 (ARSA) | Arylsulfatase A ( cerebrosidsulfatase ) | Galactosylsulfatider |
| Mangel på proteinaktivatoren til sphingolipid-nedbrydning 1 , Niemann-Pick sygdom , sphingomyelin lipidosis |
11p 15,4-p15,1 (SMPD1) 18q 11-q12 (NPC1) 14 24,3 (NPC2) |
Sphingomyelinase (?) Hos nogle patienter, specifikke isoenzymer | Sphingomyelin |
| Gauchers sygdom , glucosylceramidlipidose | 1q22 (GBA) | β-glucocerebrosidase | Glucosylceramid |
| Fabrys sygdom , trihexosylceradose | Xq 22 (GLA) | α-galactosidase A | Trihexosylceramid |
| Syrelipase-mangel ( Wolmans sygdom ) | 10q 23,2-23,3 (LIPA) | sur lipase | Kolesterolestere , triglycerider _ |
| Farbers sygdom , ceramidase-mangel | 8p 22-p21.3 (ASAH) (ASAH1) | Ceramidase | Ceramid |
| Pompes sygdom , type 2 glykogenose |
17q 25,2-3 (GAA) | sur maltase | Glykogen |
| syre fosfatase mangel | 11p 11.2 [31] (ACP2 [32] ) | Sur fosfatase | (?) |
| Fucosidosis | 1p 34 (FUCA1) | α-fucosidase | Glycopeptider , glycolipider , oligosaccharider |
| α-mannosidose | 19cen -q12 (MAN2B1) | α-mannosidase | Oligosaccharider |
| β-mannosidose | 4q22 -q25 (MANBA) | β-mannosidase | Oligosaccharider |
| Aspartylglucosaminuri | 4q 34,3 [33] (AGA) [34] | Aspartylglucosaminamidase | Aspartylglucosamin , glycopeptider |
| Mucopolysaccharidosis IH og IS | 4q 16,3 | α-L- iduronidase | Dermatansulfat , heparansulfat |
| Hunter disease , mucopolysaccharidosis II | Xq 27,3-28 | Iduronosulfatase | Dermatansulfat , heparansulfat |
| Sanfilippo A syndrom , mucopolysaccharidosis IIIA | 17q 25,3 | Heparan-N-sulfatase ( sulfamidase ) | Heparansulfat |
| Sanfilippo B syndrom , mucopolysaccharidosis IIIB | 17q21 _ | N-acetyl-a-glucosaminidase | |
| Sanfilippo C syndrom , mucopolysaccharidosis IIIC | 8p 11.1 | Acetyl-CoA : a-glucosaminid-N-acetyltransferase | |
| Sanfilippo D syndrom , mucopolysaccharidosis IIID | 12q14 _ | N-acetylglucosamin-6-sulfatsulfatase | |
| Morquio syndrom , mucopolysaccharidosis IV | 16q 24,3 | N-acetylgalactosamin-6-sulfatsulfatase | Keratansulfat |
| Maroto-Lami mucopolysaccharidosis VI syndrom | 5q 11-13 (ARSB) | N-acetylhexosamin-4-sulfatsulfatase (arylsulfatase B) | Dermatansulfat |
| β-glucuronidase mangel , mucopolysaccharidosis VII | 7q 21,1-11 | β-glucuronidase | Dermatansulfat heparansulfat (?) |
| Multipel sulfatase mangel | 3p 26 (SUMF1) | Arylsulfataser A, B og C, andre sulfataser | Sulfatider, mucopolysaccharider |
| Sialidose ( mucolipidose I ) |
6p 21.3 | Glycoprotein neuraminidase ( sialidase ) | Sialyloligosaccharider |
| I-cellesygdom ( mucolipidose II ) |
12q 23,3 (GNPTAB) | UDP-N-acetylglucosamin-(GlcNAc): glycoprotein-GlcNaCI-phosphotransferase | Glykoproteiner , glykolipider |
| Gurler pseudopolydystrofi ( mucolipidosis III ) | 12q 23,3 (GNPTAB) | UDP-N-acetylglucosamin-(GlcNAc): glycoprotein-GlcNaCI-phosphotransferase | Glykoproteiner , glykolipider |
| Sialolipidose ( mucolipidose IV ) |
19q 13.3-p13.2 (MCOLN1) | Mucolipin-1 (mucolipin-1) | Glykoproteiner , glykolipider |
| cystinose | 17p13 (CTNS) | cystin transporter Cystin-Transporter |
cystin |
| Voksagtig lipofuscinose af neuroner | |||
| type 1 | 1p 32 (CLN1) | Palmitoyl- thioesterase | " Voks ", " lipofuscin " |
| type 2 | 11p 15,5 (TPP1) | Tripeptidylpeptidase 1 | |
| type 3 | 16p 12,1 (CLN3) | (?) | |
| type 4 | (CLN6 [35] , DNAJC5) | (?) | |
| type 5 | 13q21.1 -q32 (CLN5) | (?) | |
| type 6 | 15q21 -q23 (CLN6) | (?) | |
| type 7 | 4q28.1 -q28.2 (MFSD8) | (?) | |
| type 8 | 8p 23 (CLN8) | (?) | |
| type 9 | (?) | Dihydroceramidsyntase [36] | |
| type 10 | 11p 15,5 (CTSD) | (?) | |
Der er udviklet særlige diagnostiske metoder baseret på en række permanente tegn, der karakteriserer lipidakkumuleringssygdomme :
Fra nu af er det blevet muligt at identificere i populationen af heterozygote bærere af defekte gener, der er ansvarlige for udviklingen af disse sygdomme, samt at påvise sphingolipodystrofi hos fosteret [4] .
Forudsætningerne for manifestationen af lysosomale lagringssygdomme er forskellige genetiske defekter, der fører til udvikling af fermentopati - en mangel på visse enzymer, der nedbryder visse makromolekyler på niveau med intracellulære organeller ( lysosomer ). Lysosomale lagringssygdomme er karakteriseret [28] ved :
De mest karakteristiske generelle træk ved det kliniske billede for de fleste lysosomale lagringssygdomme er:
Indtil for nylig var behandlingen af arvelige opbevaringssygdomme udelukkende palliativ . Udviklingen af videnskab har gjort det muligt siden 90'erne af det XX århundrede at begynde den kliniske korrektion af lysosomale lagringssygdomme ved metoden til effektiv og sikker enzymerstatningsterapi ( Enzyme Replacement Therapy ). Princippet for denne terapimetode er reduceret til introduktionen i patientens krop af en modificeret form af et enzym kompromitteret af genetisk patologi, som har normal aktivitet. Ændring af formen af det defekte enzym bidrager til dets øgede permeabilitet ind i cellerne i målvæv, hvor processen med katalyse af hydrolysereaktionen af akkumuleringssubstrater udføres direkte . Men på grund af den korte (adskillige tiere af timer) halveringstid af enzymet i cellen, skal enzymerstatningsterapi udføres gennem hele patientens liv [1] .