Lipofuscin

Den aktuelle version af siden er endnu ikke blevet gennemgået af erfarne bidragydere og kan afvige væsentligt fra den version , der blev gennemgået den 28. september 2019; checks kræver 7 redigeringer .

Lipofuscin (lipofuscinum [1] ; fra græsk lipo - "fedt" og latin fuscus - "mørk"), også kendt som "aldrende pigment" , er et gulbrunt autofluorescerende pigment af lipid- og/eller glykoproteinkarakter, der akkumuleres i ikke - at dele celler forskellige væv og organer af dyr. Cellerne indeholder hovedsageligt i form af granulat omgivet af en lysosomal membran, koncentreret omkring kernen [2] .

Kemisk sammensætning

Aggregater af lipofuscin i celler består af oxiderede kovalent tværbundne rester af proteiner (30-70%) og lipider (20-50%) [2] , hvilket bekræftes ved spektrofotometri af isolerede prøver [3] . Også for cellerne i den menneskelige hjernebark over 50 år er tilstedeværelsen af ​​kulhydratrester i akkumuleringerne af lipofuscin blevet vist [4] . Derudover indeholder lipofuscin metalioner såsom jern, aluminium , calcium, zink, kobber, mangan [3] . Det er blevet vist, at sammensætningen af ​​lipofuscin omfatter følgende typer lipider: triglycerider, frie fedtsyrer, kolesterol , fosfolipider [5] .

Lipofuscin indeholder også fluorescerende forbindelser, for eksempel N-retinyliden-N-retinylethanolamin (A2E) i nethindens pigmentepitel og leverceller [6] .

Karakteristika for pigmentet [7]

Lipofuscin har sådanne histokemiske egenskaber som sudanophilia (på grund af tilstedeværelsen af ​​lipider i sammensætningen, farvet med fedtopløselige farvestoffer fra Sudan -gruppen ), argyrophilia (på grund af tilstedeværelsen af ​​glycoproteiner i sammensætningen, farvet med sølvsalte), syreresistens (misfarves ikke med uorganiske syrer efter farvning på grund af farvestoffets interaktion med en stor mængde lipider i sammensætningen af ​​pigmentet) og osmiofili (på grund af tilstedeværelsen af ​​lipider i sammensætningen farves det med osmiumsalte og er synlig som en homogen mørk masse af uregelmæssig form med elektronmikroskopi).

Et karakteristisk træk ved lipofuscin er dets evne til autofluorescens. For eksempel, når den exciteres af bølger på op til 400 nm lange (ultraviolet stråling), observeres emission i området 530-650 nm.  

Akkumulering af lipofuscin i celler og dets rolle i ældningsprocessen

Af en række årsager betragtes tilstedeværelsen af ​​lipofuscin i celler som et tegn på aldring. I 1959 blev der vist en positiv lineær sammenhæng mellem en persons alder og mængden af ​​lipofuscin i hans kardiomyocytter [8] . Det samme blev senere vist for hunde [9] og flere arter af aber [10] . Derudover er en negativ sammenhæng mellem akkumuleringshastigheden af ​​lipofuscin og forventet levetid i forskellige organismer blevet bemærket mere end én gang [11] [12] . I studiet af krebsdyr anvendes teknikken til aldersbestemmelse ud fra mængden af ​​lipofuscin i celler [13] .

I postmitotiske celler akkumulerer lysosomer under autofagi oxiderede proteiner og lipider udsat for reaktive oxygenarter (ROS) for at behandle dem, men på grund af forekomsten af ​​adskillige tværbindinger (f.eks. aldehydbroer) som følge af oxidation, sådant materiale bliver uforgængeligt og kan ikke fjernes fra cellen ved eksocytose [14] [15] .

I 1992 blev der foreslået en mekanisme for indflydelsen af ​​oxidativ stress på dannelsen af ​​lipofuscin [16] . Ifølge denne mekanisme trænger ROS, primært H 2 O 2 , som dannes i mitokondrier under arbejdet med superoxiddismutase , ind i lysosomer, der indeholder absorberede makromolekyler og jern, som var en del af metalloproteinerne , der tidligere blev ødelagt af lysosomet . Som et resultat af interaktionen af ​​hydrogenperoxid med jern dannes et hydroxylradikal (under Fenton-reaktionen), som oxiderer makromolekylerne i lysosomet og fører til forekomsten af ​​tværbindinger, det vil sige til dannelsen af ​​lipofuscin.

Mitokondriel autofagocytose kan bidrage til dannelsen af ​​lipofuscin [17] . Ifølge mekanismen for ældning af frie radikaler , foreslået i 1956, er mitokondrier, som er hovedkilden til ROS i cellen, også i vid udstrækning udsat for deres skadelige virkninger [18] [19] . Beskadigede mitokondrier kan indeholde uforgængelige oxiderede makromolekyler og producere ROS i endnu større mængder end funktionelle organeller, der allerede er autofagocyteret, hvilket bidrager til dannelsen af ​​lipofuscin, hvilket bekræftes af det høje indhold af c -underenheden af ​​mitokondriel ATP-syntase i neuronalt lipofuscin [20] ] .

Inden for rammerne af den mitokondrie-lysosomale teori om aldring er effekten af ​​lipofuscin-aggregater på cellulære funktioner, aldring og død blevet beskrevet [21] . Ophobningen af ​​ikke-nedbrydeligt lipofuscin fører til en stigning i lysosomer. Syntesen af ​​lysosomale lytiske enzymer fortsætter, men de fleste af dem går til spilde af lipofuscin-holdige lysosomer, mens lipofuscin-fri funktionelle lysosomer mangler enzymer til at ødelægge absorberede makromolekyler og organeller, hvilket bidrager til dannelsen af ​​lipofuscin i dem [22] . Gradvist ophobes beskadigede ikke-funktionelle mitokondrier i cellerne, til hvis bearbejdning der ikke er nok autofagocytiske ressourcer, og derefter, som en kompenserende mekanisme, begynder cellerne at stige i størrelse, men denne proces har sine begrænsninger: f.eks. levering af næringsstoffer til den centrale region er vanskelig i store celler. Som et resultat dør gamle postmitotiske celler af mangel på ATP.

Ud over ovenstående fører ophobningen af ​​store mængder lipofuscin og stigningen i lysosomer sandsynligvis til øget følsomhed over for oxidativt stress [3] . Dannelsen af ​​ROS i lipofuscin-holdige lysosomer kan forårsage beskadigelse af den lysosomale membran med efterfølgende indtrængning af lytiske enzymer i cytoplasmaet og føre til apoptose eller nekrose [23] .

I 2012 blev det for humane fibroblaster med stress-induceret for tidlig aldring (SIPS) vist, at akkumuleringen af ​​lipofuscin i lysosomer sker som et resultat af makroautofagi (tidligere blev de specifikke mekanismer for autofagi, der er ansvarlige for denne proces, ikke taget i betragtning) [24 ] [25] . Når makroautofagi blev hæmmet, steg mængden af ​​cytoplasmatisk lipofuscin i de undersøgte celler, hvilket korrelerede med en stigning i niveauet af ROS og et fald i cellelevedygtighed.

Tidligere blev lipofuscins evne i kontakt med cytoplasmaet til at hæmme 20S - proteasomets arbejde på grund af dets binding til de ydre regioner af aggregater indeholdende hydrofobe aminosyrerester afsløret [25] [26] . Som et resultat af denne hæmning reduceres cellernes evne til at behandle fejlfoldede og beskadigede proteiner, hvilket skader vitale funktioner og fremskynder aldring.

Deltagelse i patologiske processer

Accelereret dannelse af lipofuscin i celler observeres for eksempel i neuronale ceroidlipofuscinoser relateret til lysosomale lagringssygdomme , såvel som i Alzheimers sygdom [2] .

Lipofuscins mulige bidrag til patogenesen af ​​Stargardts sygdom og aldersrelateret makuladegeneration er også ved at blive undersøgt [27] . I det retinale pigmentepitel er en af ​​komponenterne i lipofuscin A2E, et produkt af vitamin A -transformationer i den visuelle cyklus. Dette lavmolekylære stof har rensende egenskaber , hvilket betyder, at det sandsynligvis vil være i stand til at beskadige den lysosomale membran, hvilket fører til lækage af lytiske enzymer og celledød. Derudover er A2E i nethindens pigmentepitel udsat for fotooxidation , som et resultat af hvilke forbindelser, der er giftige for celler, dannes.

Inhibitorer af lipofuscinakkumuleringsprocesser

Det er kendt, at forskellige stoffer, der reducerer effekten af ​​oxidativt stress på cellevitalitet, bremser ophobningen af ​​lipofuscin. For eksempel reducerer centrophenoxin hastigheden af ​​pigmentdannelse ved at øge aktiviteten af ​​antioxidantenzymer i cellen, og ginkgo biloba -ekstrakt har en lignende effekt på akkumuleringen af ​​lipofuscin på grund af dets evne til at opsnappe hydroxylradikaler [28] [29] .

I 2012 blev det påvist, at remofuscin (soraprazan) inducerer fjernelse af lipofuscinaggregater fra retinale pigmentepitelceller, formentlig på grund af exocytose, men mekanismen for dette fænomen er ikke kendt [30] .

Se også

Kilder

  1. ↑ Hueck W. Pigmentstudien // Ziegler Beitr Path Anat.. - 1912.
  2. ↑ 1 2 3 K. L. Double, V. N. Dedov, H. Fedorow, E. Kettle, G. M. Halliday. Den komparative biologi af neuromelanin og lipofuscin i den menneskelige hjerne  (engelsk)  // Cellular and Molecular Life Sciences. - 2008-06-01. — Bd. 65 , udg. 11 . — S. 1669–1682 . — ISSN 1420-9071 . - doi : 10.1007/s00018-008-7581-9 .
  3. ↑ 1 2 3 R. D. Jolly, B. V. Douglas, P. M. Davey, J. E. Roiri. LIPOFUSCIN I BOVINE MUSKLER OG HJERNE: EN MODEL TIL AT STUDERE ALDERSPIGMENT (engelsk) // Gerontologi. - 1995. - T. 41 , no. Suppl. 2 . — S. 283–296 . — ISSN 1423-0003 0304-324X, 1423-0003 . - doi : 10.1159/000213750 .
  4. ↑ Sebastián H Benavides, Alberto J Monserrat, Silvia Fariña, Eduardo A Porta. Sekventielle histokemiske undersøgelser af neuronalt lipofuscin i human cerebral cortex fra det første til det niende årti af livet  //  Archives of Gerontology and Geriatrics. - 2002-05-01. — Bd. 34 , udg. 3 . — S. 219–231 . — ISSN 0167-4943 . - doi : 10.1016/S0167-4943(01)00223-0 .
  5. ↑ Ulf T Brunk, Alexei Terman. Lipofuscin: mekanismer for aldersrelaterede ophobninger og indflydelse på cellefunktion12 1Gæsteredaktør: Rajindar S. Sohal 2Denne artikel er en del af en serie anmeldelser om "Oxidativ stress og aldring." Den fulde liste over artikler kan findes på bladets hjemmeside.  (engelsk)  // Fri radikal biologi og medicin. - 2002-09-01. — Bd. 33 , udg. 5 . — S. 611–619 . — ISSN 0891-5849 . - doi : 10.1016/S0891-5849(02)00959-0 . Arkiveret fra originalen den 3. juli 2019.
  6. ↑ 1 2 Akiko Maeda, Tadao Maeda, Marcin Golczak, Krzysztof Palczewski. Retinopati hos mus induceret af forstyrret All-trans-retinal clearance *  (engelsk)  // Journal of Biological Chemistry. — 2008-09-26. - T. 283 , no. 39 . — S. 26684–26693 . — ISSN 1083-351X 0021-9258, 1083-351X . - doi : 10.1074/jbc.M804505200 .
  7. ↑ Eduardo A. Porta. Pigments in Aging: An Overview  //  Annals of the New York Academy of Sciences. - 2002. - Bd. 959 , udg. 1 . — S. 57–65 . — ISSN 1749-6632 . - doi : 10.1111/j.1749-6632.2002.tb02083.x .
  8. ↑ BL Strehler, DD Mark, AS Mildvan, MV Gee. Rate And Magnitude Of Age Pigment Accumulation In The Human Myocardium  // Journal of Gerontology. — 1959-10-01. - T. 14 , nej. 4 . — S. 430–439 . — ISSN 0022-1422 . doi : 10.1093 / geronj/14.4.430 .
  9. ↑ JF Munnell, R. Getty. Rate of Accumulation of Cardiac Lipofuscin in the Aging Canine  // Journal of Gerontology. - 1968-04-01. - T. 23 , nej. 2 . — S. 154–158 . — ISSN 0022-1422 . doi : 10.1093 / geronj/23.2.154 .
  10. ↑ Masatoshi Nakano, Toshiaki Mizuno, Shunji Gotoh. Akkumulering af hjertelipofuscin hos krabbespisende aber (Macaca fasicularis): Den samme hastighed af lipofuscinakkumulering hos flere arter af primater  // Mechanisms of Alding and Development. — 1993-01. - T. 66 , no. 3 . — S. 243–248 . — ISSN 0047-6374 . - doi : 10.1016/0047-6374(93)90011-f .
  11. ↑ MRJ Sheehy, JG Greenwood, DR Fielder. Lipofuscin som en registrering af "Rate of Living" i en Aquatic Poikilotherm  // The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences. - 1995-11-01. - T. 50A , no. 6 . — s. B327–B336 . - ISSN 1758-535X 1079-5006, 1758-535X . doi : 10.1093 / gerona/50a.6.b327 .
  12. ↑ Hideaki Hosokawa, Naoaki Ishii, Hideyuki Ishida, Kohji Ichimori, Hiroe Nakazawa. Hurtige ophobninger af fluorescerende materiale med aldring i en iltfølsom mutant mev-1 af Caenorhabditis elegans  // Mechanisms of Aging and Development. - 1994-06. - T. 74 , no. 3 . — S. 161–170 . — ISSN 0047-6374 . - doi : 10.1016/0047-6374(94)90087-6 .
  13. ↑ Kerry E. Maxwell, Thomas R. Matthews, Matt RJ Sheehy, Rodney D. Bertelsen, Charles D. Derby. Neurolipofuscin er et aldersmål hos Panulirus argus, den caribiske jomfruhummer, i Florida  // The Biological Bulletin. - 2007-08-01. - T. 213 , no. 1 . — S. 55–66 . — ISSN 0006-3185 . - doi : 10.2307/25066618 . Arkiveret fra originalen den 30. november 2021.
  14. ↑ Kiyomi Kikugawa, Tetsuta Kato, Masatoshi Beppu, Akira Hayasaka. Fluorescerende og tværbundne proteiner dannet af frie radikaler og aldehyd-arter genereret under  lipidoxidation // Lipofuscin og Ceroid-pigmenter. — Boston, MA: Springer US, 1990. — s. 345–357 .
  15. ↑ Alexei Terman, Ulf T Brunk. Om nedbrydeligheden og exocytose af ceroid/lipofuscin i dyrkede rotte-hjertemyocytter  // Mechanisms of Aging and Development. — 1998-01. - T. 100 , nej. 2 . — S. 145–156 . — ISSN 0047-6374 . - doi : 10.1016/s0047-6374(97)00129-2 .
  16. ↑ Ulf T. Brunk, Charles B. Jones, Rajindar S. Sohal. En ny hypotese om lipofuscinogenese og cellulær aldring baseret på interaktioner mellem oxidativt stress og autofagocytose  // Mutationsforskning/DNAging. — 1992-09. - T. 275 , nr. 3-6 . — S. 395–403 . — ISSN 0921-8734 . - doi : 10.1016/0921-8734(92)90042-n .
  17. ↑ V. P. Collins, B. Arborgh, U. Brunk, J. P. Schellens. Fagocytose og nedbrydning af rottelevermitokondrier af dyrkede humane gliaceller  // Laboratorieundersøgelse; et tidsskrift for tekniske metoder og patologi. - 1980-02. - T. 42 , no. 2 . — S. 209–216 . — ISSN 0023-6837 . Arkiveret fra originalen den 30. november 2021.
  18. ↑ Harman D. Aldring: en teori baseret på frie radikaler og strålingskemi  // Journal of gerontology. - 1956.
  19. ↑ Enrique Cadenas, Kelvin JA Davies. Generering af mitokondrielle frie radikaler, oxidativ stress og aldring11  // Fri radikal biologi og medicin. - 2000-08. - T. 29 , nej. 3-4 . — S. 222–230 . — ISSN 0891-5849 . - doi : 10.1016/s0891-5849(00)00317-8 .
  20. ↑ M. Elleder, J. Sokolová, M. Hřebíček. Opfølgningsundersøgelse af subunit c af mitokondriel ATP-syntase (SCMAS) i Battens sygdom og i ikke-relaterede lysosomale lidelser  // Acta Neuropathologica. — 1997-04-18. - T. 93 , nr. 4 . — S. 379–390 . — ISSN 1432-0533 0001-6322, 1432-0533 . - doi : 10.1007/s004010050629 .
  21. ↑ Ulf T. Brunk, Alexei Terman. Mitokondrie-lysosomal akse teori om aldring  (engelsk)  // European Journal of Biochemistry. - 2002. - Bd. 269 , udg. 8 . — S. 1996–2002 . — ISSN 1432-1033 . - doi : 10.1046/j.1432-1033.2002.02869.x .
  22. ↑ Alexei Terman, Helge Dalen, Ulf T Brunk. Ceroid/lipofuscin-ladede humane fibroblaster viser nedsat overlevelsestid og formindsket autofagocytose under aminosyresult ☆  //  Eksperimentel gerontologi. — 1999-12-01. — Bd. 34 , udg. 8 . — S. 943–957 . — ISSN 0531-5565 . - doi : 10.1016/S0531-5565(99)00070-4 .
  23. ↑ UT Brunk, J. Neuzil, JW Eaton. Lysosomal involvering i apoptose  // Redox-rapport. — 2001-04-01. - T. 6 , nej. 2 . — S. 91–97 . — ISSN 1351-0002 . - doi : 10.1179/135100001101536094 .
  24. ↑ Annika Höhn, Anna Sittig, Tobias Jung, Stefanie Grimm, Tilman Grune. Lipofuscin dannes uafhængigt af makroautofagi og lysosomal aktivitet i stress-inducerede for tidligt ældende humane fibroblaster  //  Free Radical Biology and Medicine. — 2012-11-01. — Bd. 53 , udg. 9 . - S. 1760-1769 . — ISSN 0891-5849 . - doi : 10.1016/j.freeeradbiomed.2012.08.591 .
  25. ↑ 1 2 Annika Höhn, Tilman Grune. Lipofuscin: dannelse, virkninger og rolle af makroautofagi  (engelsk)  // Redox Biology. — 2013-01-01. — Bd. 1 , iss. 1 . — S. 140–144 . — ISSN 2213-2317 . - doi : 10.1016/j.redox.2013.01.006 . Arkiveret fra originalen den 30. november 2021.
  26. ↑ Annika Höhn, Tobias Jung, Stefanie Grimm, Betül Catalgol, Daniela Weber. Lipofuscin hæmmer proteasomet ved at binde sig til overflademotiver  //  Free Radical Biology and Medicine. - 01-03-2011. — Bd. 50 , iss. 5 . — S. 585–591 . — ISSN 0891-5849 . - doi : 10.1016/j.freeeradbiomed.2010.12.011 .
  27. ↑ Janet R. Sparrow, Mike Boulton. RPE lipofuscin og dets rolle i retinal patobiologi  //  Eksperimentel øjenforskning. - 2005-05-01. — Bd. 80 , iss. 5 . — S. 595–606 . — ISSN 0014-4835 . - doi : 10.1016/j.exer.2005.01.007 .
  28. ↑ D. Roy, D.N. Pathak, R. Singh. Effekt af centrophenoxin på de antioxidative enzymer i forskellige områder af den aldrende rottehjerne  //  Eksperimentel gerontologi. - 1983-01-01. — Bd. 18 , iss. 3 . — S. 185–197 . — ISSN 0531-5565 . - doi : 10.1016/0531-5565(83)90031-1 .
  29. ↑ Shang-Zhen Huang, Yan-Jun Luo, Li Wang, Ke-Yin Cai. Effekt af ginkgo biloba-ekstrakt på lever hos gamle rotter  (engelsk)  // World Journal of Gastroenterology. - 2005-01-07. — Bd. 11 , iss. 1 . — S. 132–135 . - doi : 10.3748/wjg.v11.i1.132 . Arkiveret fra originalen den 30. november 2021.
  30. ↑ Sylvie Julien, Ulrich Schraermeyer. Lipofuscin kan elimineres fra det retinale pigmentepitel hos aber  //  Neurobiology of Aging. — 2012-10-01. — Bd. 33 , udg. 10 . — S. 2390–2397 . — ISSN 0197-4580 . - doi : 10.1016/j.neurobiolaging.2011.12.009 .