Fabrys sygdom

Den aktuelle version af siden er endnu ikke blevet gennemgået af erfarne bidragydere og kan afvige væsentligt fra den version , der blev gennemgået den 10. juni 2022; verifikation kræver 1 redigering .
Fabrys sygdom

TEM-mikroskopi viser tilstedeværelsen af ​​indeslutninger af glycosphingolipider af forskellige former og størrelser i cellerne i nyrernes distale tubuli .
ICD-11 5C56.01
ICD-10 E 75,2 ( ILDS E75,25)
MKB-10-KM E75.21 og E75.2
ICD-9 272,7
OMIM 301500
SygdommeDB 4638
eMedicin neuro/579  derm/707 ped/2888
MeSH D000795
 Mediefiler på Wikimedia Commons

Fabrys sygdom ( Anderson-Fabry disease , eng.  Anderson-Fabry disease ) er en sjælden genetisk betinget sygdom med X-bundet arv, fra gruppen af ​​lysosomale lagringssygdomme . Tidligere blev det antaget, at nedarvningsmåden af ​​Fabrys sygdom er X-bundet recessiv , men på nuværende tidspunkt er der indsamlet nok data til at betragte nedarvningsmåden for Fabrys sygdom som X-bundet dominant med ufuldstændig penetrering hos kvinder [1] . Denne sygdom er forårsaget af nedsat sphingolipidmetabolisme og har en lang række kliniske symptomer [2] [3] .

Historisk baggrund

Eponym

Sygdommen er opkaldt efter en af ​​dens opdagere, John Fabry (1. juni 1860 - 29. juni 1930) [4] .

Sygdommen blev først beskrevet uafhængigt af to hudlæger John Fabry (1860-1930) fra Tyskland og William Anderson (1842-1900) fra Storbritannien [3] :

Epidemiologi

Forekomsten af ​​denne sygdom er mellem 1 ud af 40.000 og 1 ud af 120.000 levende fødte [5] . Det er således en af ​​de mest almindelige (efter Gauchers sygdom ) lysosomale oplagringssygdomme , forekommer i alle racegrupper og forekommer med en hyppighed på 1 ud af 117.000 i Australien , 1 ud af 476.000 i Holland , 1 ud af 40.000-60.000 mænd i USA . Mere almindeligt er et mildt, atypisk sygdomsforløb med tegn på beskadigelse af et organ [3] . Normalt (i omkring 95 % af tilfældene) arver patienter det defekte gen fra en af ​​forældrene (mand fra mor, kvinde fra mor eller far), men omkring 5 % af tilfældene er forbundet med såkaldte de novo mutationer . [6] Således udelukker fraværet af en familiehistorie af sygdommen ikke tilstedeværelsen af ​​Fabrys sygdom.

Arv

Det kliniske billede af Fabrys sygdom er forårsaget af mutationer i GLA -genet , placeret på den lange arm af Xq22 og koder for enzymet α-galactosidase A. Nedarvningsmekanismen er kønsbundet :

Klinisk billede

Den konstant voksende International Fabry Database indeholder oplysninger om cirka 1200 patienter. Symptomer på sygdommen opstår ofte i den tidlige barndom, men på grund af dens uspecificitet er forsinkelsen i diagnosen ofte år eller årtier. Med alderen stiger antallet af symptomer og deres sværhedsgrad normalt.

Skelne mellem klassisk og ikke-klassisk form for Fabrys sygdom.

Patienternes udseende

Mænd har ofte en karakteristisk fænotype , der ligner udseendet af patienter med akromegali : udstående supraorbitale buer og frontale tuberkler, fremspringende underkæbe, forstørrede læber, nedsunket næsebro (fra 12-14 års alderen) [3] .

Smerte

Smerter af usædvanlig karakter er et af de hyppigste og tidligste symptomer på Fabrys sygdom.

Der er to hovedtyper af smerte:

  • Neuropatisk smerte (akroparestesi). Konstant brændende og snurren, følelse af ubehag. Disse smerter påvirker normalt fødder og hænder.
  • Fabrys kriser . Alvorlige, brændende smerter, der opstår fra tid til anden, opstår i fødder eller hænder og nogle gange breder sig til andre dele af kroppen. Disse smerter kan være ret invaliderende og vare fra et par minutter til flere dage.

Ændringer i vejret, overophedning af kroppen, stress , motion og træthed kan alle øge smerterne.

Svedforstyrrelser

En betydelig del af patienterne sveder mindre end normalt (hypohidrose) eller sveder slet ikke ( anhidrose ). Dette kan føre til overophedning af kroppen og varmeintolerance. Det antages, at årsagen til denne lidelse ligger i skaden på svedkirtlernes nerver og celler.

Træthed og træningsintolerance

Nogle patienter tolererer ikke fysisk anstrengelse, bliver hurtigt trætte, oplever overophedning selv ved moderat træning. Derudover kan fysisk aktivitet fremkalde smerteanfald.

Angiokeratomer

Et af de tidligste og mest bemærkelsesværdige tegn på Fabrys sygdom er små, rødlilla, smertefrie papler på huden kaldet " angiokeratomer ". Med alderen stiger antallet af angiokeratomer hos patienter, og størrelsen af ​​individuelle elementer af udslæt øges nogle gange også (op til 10 mm). Oftest er angiokeratomer placeret i læber, fingre og tæer, anogenital region (ved at nå puberteten). Det er vigtigt at huske, at tilstedeværelsen af ​​angiokeratom ikke er et patognomonisk tegn på Fabrys sygdom og også observeres ved medfødt hæmoragisk telangiektasi ( Rendu-Weber-Oslers sygdom), Fordyces sygdom, Schindlers sygdom (arvelig mangel på det lysosomale enzym N- acetyl-alfa-D-galactosaminidase), fucosidosis og sialosidose.

Tragt (hvirvel) keratopati

Oftalmologisk undersøgelse ved hjælp af en spaltelampe hos patienter med Fabry afslører ofte kedelige gyldne hvirvellignende aflejringer af substratet i øjets hornhinde. Disse aflejringer påvirker som regel ikke synsstyrken. I differentialdiagnosen skal det tages i betragtning, at langvarig brug af amiodaron forårsager de samme ændringer i hornhinden, som forsvinder ved seponering af lægemidlet.

Hjertedysfunktion

Akkumuleringen af ​​substratet i cellerne i det kardiovaskulære system fører til forskellige lidelser, som er en af ​​hovedårsagerne til dødsfald ved Fabrys sygdom. Patienter klager over åndedrætsbesvær og brystsmerter, angina -lignende smerter , hjertebanken. Den mest almindelige er venstre ventrikulær hypertrofi, arytmier .

Nyre dysfunktion

Nedsat nyrefunktion forekommer hos en betydelig del af børn, mange kvinder og de fleste mænd med Fabrys sygdom og fører i sidste ende til kronisk nyresygdom i slutstadiet hos de fleste ramte mænd og nogle kvinder. Sammen med kardiovaskulære lidelser er nyresvigt en af ​​hovedårsagerne til dødsfald ved Fabrys sygdom. De indledende stadier af nyresvigt forbliver praktisk talt ubemærket (patienten klager ikke). I modsætning til "klassiske" nefrologiske patienter har Fabry-patienter sædvanligvis normalt blodtryk , normale eller næsten normale serumkreatininniveauer , "minimal" proteinuri , hvilket gør det vanskeligt at vurdere graden af ​​nyresvigt hos en nefrolog, der ikke har tilstrækkelig erfaring med diagnosen. og behandling af Fabrys sygdom [7] . For at overvåge og evaluere nyrefunktionen bør alle Fabry-patienter gennemgå mindst en årlig serie af tests, herunder måling af protein i urin, serum og urinkreatinin, glomerulær filtrationshastighed og analyse af daglig urin [8] .

Hjerne og nervesystem

Fabrys sygdom har mange neurologiske manifestationer. Patienter klager over svimmelhed, hovedpine. Krænkelse af cerebral cirkulation på grund af akkumulering af sphingolipider resulterer i forbigående iskæmiske anfald , slagtilfælde . Nogle gange er et tidligt slagtilfælde det første og eneste symptom på Fabrys sygdom, hvilket skal overvejes, når man undersøger årsagerne til alle tidlige slagtilfælde hos kvinder og mænd [9] . Cerebral iskæmi er hovedmekanismen for beskadigelse af centralnervesystemet ved Fabrys sygdom; karakteristiske iskæmiske slagtilfælde , hovedsageligt i det vertebrobasilære bassin [10] .

Rygte

Sygdommen kan påvirke hørelsen. Patienter kan klage over ringen for ørerne, og i nogle tilfælde er der høretab, som langsomt kan udvikle sig eller opstå pludseligt.

Problemer i den psyko-emotionelle sfære

At leve med alvorligt smertesyndrom påvirker ofte patienternes mentale tilstand negativt. Hyppig depression, angstlidelser. Ifølge resultaterne af en undersøgelse fra 2014 viser mandlige patienter et fald i hastigheden af ​​informationsbehandling og evnen til at arbejde målrettet [11] .

Diagnostik

Diagnose af Fabrys sygdom omfatter en omfattende vurdering af det kliniske billede, laboratorieundersøgelser og andre undersøgelser (for eksempel undersøgelse af en nyrebiopsi for tilstedeværelsen af ​​podocytter, hvis lysosomer er fyldt med et specifikt substrat, der er karakteristisk for Fabrys sygdom).

Ved MR af hjernen kan der være tegn, der er karakteristiske for Fabrys sygdom: På T2-billedet kan der være et hyperintenst signal i det hvide stof i frontal- og parietallapperne. På det T1-vægtede billede er der et højt signal fra den grå substans i de dybe strukturer, især den posteriore colliculus af thalamus . En isoleret læsion af den bagerste tuberkel af thalamus betragtes som patognomonisk for Fabrys sygdom [12] . Også vaskulære misdannelser er hyppige på MRI, hovedsageligt repræsenteret af dolichoectasis af vertebrobasilar arterie.

EKG viser venstre ventrikulær hypertrofi, forkortelse af PR-intervallet (i de tidlige stadier af sygdommen) og atrioventrikulær blokering (i de senere stadier). Ekkokardiografi : overvejende koncentrisk venstre ventrikel hypertrofi, og i nogle tilfælde - hypertrofi af højre ventrikel og papillær muskel. Ved MR af hjertet observeres sen indtrængen af ​​kontrast (gadolinium) i venstre ventrikels indre væg [13] .

Der udvikles særlige spørgeskemaer, der med høj sensitivitet og specificitet gør det muligt for læger at identificere patienter med høj sandsynlighed for at have Fabrys sygdom [14] .

Til laboratoriediagnose af Fabrys sygdom anvendes følgende undersøgelser:

Bestemmelse af alfa-galactosidaseaktivitet (enzymodiagnostik)

Ved Fabrys sygdom er aktiviteten af ​​alfa-galactosidase i blodet hos mænd altid reduceret, og hos kvinder kan GLA-aktiviteten være nær den nedre grænse af normen, lidt under den eller normal, hvorfor enzymanalysen for kvinder er ikke tegn på tilstedeværelse/fravær af Fabrys sygdom. Som materiale til forskning anvendes både flydende blod (i reagensglas med heparin eller EDTA ) og tørre blodpletter. Sidstnævnte er meget praktiske til screeningsundersøgelser (f.eks. neonatal screening ), da tørrede blodpletter er nemme at opnå, opbevare og transportere. Enzymaktivitet bestemmes ved fluorimetri eller ved MS-MS .

Sekventering af exoner og exonregioner af introner af GLA-genet (DNA-diagnostik)

Over fire hundrede mutationer er blevet identificeret , der fører til udviklingen af ​​Fabrys sygdom, hvoraf de fleste er unikke for hver familie . Hos en syg mand opdages mutationen i hemizygot tilstand, hos en kvinde - i heterozygot tilstand. DNA-sekventering af GLA-genet er den mest nøjagtige metode til diagnosticering af Fabrys sygdom, men den er ikke anvendelig til storskala screening og kan ikke bruges som en primær test på grund af dens høje omkostninger (ca. 5 gange dyrere end enzymdiagnostik). For kvinder er det at foretrække at foretage DNA-diagnostik, pga. Enzymodiagnostik afslører ikke altid sygdommen. Ved bekræftelse af diagnosen og identifikation af en mutation i en proband, er det tilrådeligt at undersøge for tilstedeværelsen af ​​denne mutation alle slægtninge til probanden, som kan bære det samme X-kromosom med sig.

Kvantificering af sphingolipider

En relativt ny test, der anbefales til brug i den komplekse laboratoriediagnose af Fabrys sygdom. Den kvantitative bestemmelse af globotriasylsphingosin (Lyso-GB3, Lyso-GL3) er mere afslørende end den for globotriasylceramid (GB3, GL3). Testen gør det ikke kun muligt at afklare vanskelige diagnostiske tilfælde af sygdommen, men også at bestemme den mest sandsynlige form for sygdommen (klassisk eller ikke-klassisk) [15] . Nyttig til patientovervågning som det har vist sig, at forbedring på baggrund af patogenetisk terapi er ledsaget af et fald i indholdet af Lyso-GL3 i plasma hos patienter [16] [17] . Som materiale til undersøgelsen kan du ikke kun bruge blodplasma, men også mere bekvemme tørre blodpletter. Bestemmelsen af ​​Lyso-GL3 i en tør blodplet udføres af ARCHIMEDlife-laboratoriet (Wien, Østrig) [18] .

Diagnose af Fabrys sygdom i Rusland

I Rusland udføres enzym- og genetisk diagnostik af Fabrys sygdom i laboratoriet for arvelige stofskiftesygdomme i Moskva State Scientific Center for det russiske akademi for medicinske videnskaber [19] og i laboratoriet for molekylær genetisk diagnostik i det videnskabelige center for børns sundhed [20] .

Behandling

Ved Fabrys sygdom anvendes symptomatisk terapi (for eksempel smertestillende midler , antikonvulsiva , NSAID'er kan bruges til at lindre smerter ) og etiotropisk enzymerstatningsterapi (ERT), som har til formål at reducere sværhedsgraden og forebygge symptomerne på Fabrys sygdom. To lægemidler mod ERT af Fabrys sygdom er registreret i Rusland: agalsidase-beta [21] (Fabrazim ® , Genzyme) og agalsidase alfa [22] (Replagal ® , Shayer).

Andre lægemidler: migalastat .

Forecast

Med rettidig adgang til ERT, korrekt overvågning af sygdommen og overholdelse af medicinske anbefalinger er prognosen gunstig.

Kvinder med Fabrys sygdom kan få børn. En nylig undersøgelse viste, at nogle symptomer på Fabrys sygdom kan komplicere graviditet og postpartum-perioden (smertefulde gastrointestinale symptomer, akroparæstesi, proteinuri, hovedpine og postpartum depression). Selvom livstruende komplikationer ved graviditet og fødsel ikke er blevet identificeret, er der vist en statistisk signifikant stigning i forekomsten af ​​hypertension blandt gravide kvinder med Fabrys sygdom [23] .

Se også

Noter

  1. ↑ Fabry Disease: Perspectives from 5 Years of FOS . Hentet 3. oktober 2017. Arkiveret fra originalen 10. november 2021.
  2. ↑ James, William D.; Berger, Timothy G.; et al. Andrews 'sygdomme i huden: klinisk  dermatologi . - Saunders Elsevier, 2006. - S.  538 . - ISBN 0-7216-2921-0 .  (Engelsk)
  3. ↑ 1 2 3 4 5 Volgina S. Ya. Fabrys sygdom // Praktisk medicin (videnskabeligt og praktisk medicinsk tidsskrift), 2012, 62, 7, 75-79 . pmarchive.ru. Hentet 29. november 2014. Arkiveret fra originalen 5. december 2014.
  4. ↑ synd/1761 om Hvem navngav den?  (Engelsk)
  5. ↑ Mehta A., Ricci R., Widmer U., et al. Fabrys sygdom defineret: kliniske udfald fra 366 patienter i Fabry Outcome Survey  // European  Journal of Clinical Investigation : journal. - 2004. - Marts ( bind 34 , nr. 3 ). - S. 236-242 . - doi : 10.1111/j.1365-2362.2004.01309.x . — PMID 15025684 .  (Engelsk)
  6. ↑ Masahisa Kobayashi et al. Hyppighed af de novo mutationer hos japanske patienter med Fabrys sygdom . ELSEVIR (2014). Hentet 23. juli 2015. Arkiveret fra originalen 24. september 2015.
  7. ↑ David G. Warnock, MD. Fabrys sygdom: Nefrologens rolle (3. oktober 2012). Hentet 9. januar 2015. Arkiveret fra originalen 9. januar 2015.
  8. ↑ Fabrys sygdom og nyren (link utilgængeligt) . Emory Lysosomal Storage Disease Center. Hentet 9. januar 2015. Arkiveret fra originalen 14. marts 2016. 
  9. ↑ Slagtilfælde i Fabrys sygdom opstår ofte før diagnose og i fravær af andre kliniske hændelser .
  10. ↑ Dr. Bruno Di Muzio og Dr. Frank Gaillard et al. Fabrys sygdom . radiopædi . Hentet 31. august 2015. Arkiveret fra originalen 26. august 2015.
  11. ↑ Sigmundsdottir L. Cognitive and psychological functioning in Fabry disease (ENG) // Arch Clin Neuropsychol.. - 2014. - November ( vol. 29 , nr. 7 ). - S. 642-650 .
  12. ↑ David F. Moore et al. Øget signalintensitet i pulvinaren på T1-vægtede billeder: A Pathognomonic MR Imaging Sign of Fabry Disease (ENG) // AJNR. - 2003. - T. 24 . - S. 1096-1101 . Arkiveret fra originalen den 31. december 2016.
  13. ↑ Zaheer Yousef, Perry M. Elliott, Franco Cecchi, Brigitte Escoubet, Ales Linhart, Lorenzo Monserrat, Mehdi Namdar, Frank Weidemann. Venstre ventrikelhypertrofi ved Fabrys sygdom: en praktisk tilgang til diagnose (ENG) // European Heart Journal. - 2012. - 2. juni. Arkiveret fra originalen den 19. september 2016.
  14. ↑ Arning K et al. FabryScan: et screeningsværktøj til tidlig påvisning af Fabrys sygdom (ENG) // J Neurol.. - 2012. - November ( vol. 259(11) ). - S. 2393-2400 . Arkiveret fra originalen den 28. maj 2016.
  15. ↑ Bouwien E Smid et al. Plasma globotriaosylsphingosine i relation til fænotyper af Fabrys sygdom (ENG) // J Med Genet. - 2015. - Januar.
  16. ↑ Brandy Young-Gqamana et al. Migalastat HCl reducerer globotriaosylsphingosin (Lyso-Gb3) i Fabry-transgene mus og i plasma hos Fabry-patienter (ENG) // PLOS One . - Public Library of Science , 2013. - Marts ( vol. 8 , nr. 3 ).
  17. ↑ Mariëlle J. van Breemen et al. Reduktion af forhøjet plasma globotriaosylsphingosin hos patienter med klassisk Fabry sygdom efter enzymerstatningsterapi (ENG) // Biochimica et Biophysica Acta. - 2010. - S. 70-76 .
  18. ↑ Første CE-IVD-assay for lyso-GL-3 (link utilgængeligt) (28. juli 2015). Hentet 26. august 2015. Arkiveret fra originalen 19. maj 2016. 
  19. ↑ LABORATORIUM FOR ARVLIGE SYGDOMME AF METABOLISME . Hentet 9. januar 2015. Arkiveret fra originalen 10. januar 2015.
  20. ↑ Federal State Budgetary Scientific Institution "Scientific Center for Children's Health" . Hentet 9. januar 2015. Arkiveret fra originalen 10. januar 2015.
  21. ↑ Agalsidase beta (Agalsidase beta): instruktion, anvendelse og formel . Hentet 9. januar 2015. Arkiveret fra originalen 9. januar 2015.
  22. ↑ Agalsidase alfa: instruktion, anvendelse og formel . Hentet 9. januar 2015. Arkiveret fra originalen 10. januar 2015.
  23. ↑ Alexandrea Holmes og Dawn Laney. En retrospektiv undersøgelse, der studerer virkningen af ​​Fabrys sygdom på graviditet (ENG) // JIMD. - 2015. - Februar ( bind 21 ). - S. 57-63 .

Links

  Gå til Wikidata-elementet  Ordbøger og encyklopædier
I bibliografiske kataloger